La depresión mayor afecta a más del 15% de la población adulta en algún momento de su vida y hasta al 25% de las mujeres1,2. Es un síndrome complejo en el que pueden incluirse desde estados de ánimo claramente reactivos a problemas biográficos o a dificultades de interacción con el entorno, hasta trastornos debidos a factores biológicos congénitos con mayor o menor carga génetica familiar, o adquiridos a causa de enfermedades intercurrentes o de tratamientos farmacológicos depresógenos. Por tanto, son situaciones clínicas debidas a una amplia variedad de factores etiológicos que responden de forma diferente a los tratamientos. En principio, la respuesta a los tratamientos farmacológicos sería mejor en las depresiones con importantes componentes biológicos y menos clara en las más reactivas2.
El tratamiento de la depresión abarca farmacoterapia, psicoterapia y la combinación de ambas. Hasta el momento no hay datos acerca de la superioridad de una de ellas sobre las otras, si bien el tratamiento combinado parece ser el que proporciona la percepción global de mejor respuesta terapéutica2. En la mayoría de los casos, la farmacoterapia es el tratamiento más accesible y utilizado por los clínicos. Su objetivo no debe estar enfocado únicamente hacia el tratamiento agudo del episodio inicial, ya que también debe prevenir las recidivas y recurrencias que con frecuencia aparecen en estos trastornos3.
La aparición en la década de los noventa de los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), junto con un cambio en el modelo de la atención psiquiátrica, con un mayor contacto con atención primaria, han llevado al incremento constante de la utilización de antidepresivos4 comentado recientemente en esta revista. Los mismos autores reflexionaban en otro artículo sobre los factores que incidían directamente en el incremento de la utilización de antidepresivos, como la ampliación del número de indicaciones y del rango de edad de los pacientes, la aparición constante de nuevas moléculas que se acompañan de gran presión comercial, la ampliación de indicaciones que no constituyen una entidad clínica, y la mayor demanda de la población por procesos relacionados con ansiedad y depresión o por disminución del nivel de tolerancia a la frustración, en donde los fármacos se utilizan como solución a los problemas personales y sociales5. En este entorno es lógico preguntarse si su aportación en eficacia y tolerabilidad es relevante, y cuál es su lugar en la terapéutica.
Los ISRS y los nuevos antidepresivos se utilizan en la depresión y en algunas variantes del trastorno de ansiedad. Su mecanismo de acción consiste en incrementar la neurotransmisión en el espacio sináptico, principalmente disminuyendo la recaptación de los neurotransmisores, aunque en el caso de mirtazapina el principal mecanismo de acción es la estimulación de la liberación de neurotransmisores al espacio sináptico. Dependiendo de los neurotransmisores afectados, los antidepresivos han sido asignados a diferentes grupos (tabla 1).
Recientemente se ha publicado una revisión sistemática6 sobre la eficacia y la seguridad de los nuevos antidepresivos frente a los ISRS en el trastorno de depresión mayor en la que se han evaluado los resultados primarios, y no sólo los intermedios. De los 894 estudios no duplicados, sólo en 46 la asignación había sido aleatoria, con 52 comparaciones entre fármacos. Cabe destacar que, de la gran cantidad de estudios que se llevan a cabo, muy pocos tienen validez para la toma de decisiones. En este caso, sólo la tienen el 5% de los estudios iniciales.
Duración de los estudios
El tiempo de observación del estudio es fundamental para valorar la aportación de los nuevos antidepresivos pues, aunque bastan períodos de 8-12 semanas para evaluar la remisión del episodio inicial, se necesita más tiempo para comprobar la prevención de recaídas y los resultados en tratamientos de mantenimiento (6 a 12 meses), y todavía más si se tiene en cuenta que el fin último debe ser la remisión completa y la prevención de nuevos eventos en pacientes con episodios recurrentes (más de 12 meses)3. Sin embargo, en la revisión mencionada, un 60% de los estudios tuvo una duración inferior a 12 semanas, y como mucho, fueron de 8 semanas en el caso de los nuevos antidepresivos6.
Estudios comparativos entre ISRS
En los diferentes ensayos clínicos realizados en pacientes con depresión mayor en los que se comparan entre sí la fluoxetina, la fluvoxamina, la paroxetina y la sertralina, no se han encontrado diferencias significativas que apoyen la superioridad clínica de alguno de ellos sobre los demás6. A pesar de ello, en uno de los estudios se apuntó una modesta significación estadística a favor de sertralina respecto a la fluoxetina en actividad, y en otro estudio se identificó una mayor rapidez de acción del citalopram respecto a la fluoxetina, pero en ambos casos sin relevancia clínica suficiente.
El escitalopram (isómero S de citalopram) se ha comparado con el citalopram, sin que se haya demostrado de forma consistente su superioridad. Pese a ello, desde su comercialización su uso se ha incremento de forma considerable, lo que podría corresponder más a una estrategia comercial ante la pérdida de la patente de citalopram y la aparición de su genérico que a una superior eficacia7.
Hasta este momento, ninguno de los ISRS ha demostrado una superioridad respecto a los otros para el tratamiento de la depresión más prevalente en atención primaria, por lo que cualquiera de ellos puede ser una elección adecuada en estos pacientes. Sin embargo, para pacientes depresivos hospitalizados se mantendrían como primera elección los antidepresivos clásicos o tricíclicos8, y especialmente la amitriptilina9.
Estudios comparativos entre los nuevos antidepresivos
La venlafaxina se ha comparado con la paroxetina, la fluoxetina, la sertralina y el escitalopram. En comparación con la fluoxetina, mostró un mejor resultado en la escala de HAM-D en 2 ensayos clínicos, pero no en otros 5. Fue superior a la sertralina en el único ensayo que los comparaba. En un estudio de 24 semanas de observación, no presentó diferencias significativas frente a la paroxetina.
La duloxetina, de reciente comercialización en nuestro país, se ha comparado frente a la fluoxetina y la paroxetina en estudios de corta duración (8 semanas), sin que se hayan demostrado ventajas. No hay ensayos clínicos que investiguen las diferencias en la eficacia y la tolerabilidad frente a la venlafaxina, probablemente su comparador lógico, pues su mecanismo de acción es similar.
El bupropión y la mirtazapina no han mostrado diferencias significativas al compararlos con paroxetina, fluoxetina y sertalina6.
Por lo tanto, se puede concluir que tampoco en el caso de estos nuevos antidepresivos se ha demostrado una clara superioridad respecto a los demás.
Calidad de vida y rapidez de acción
Ante esta situación, se ha buscado que las nuevas moléculas se diferencien en aspectos como la calidad de vida o el inicio de la acción. En 9 ensayos se examinaron las diferencias en calidad de vida, sin que se observaran diferencias significativas para ningún ISRS. La calidad del sueño fue mejor con fluvoxamina que con fluoxetina6. La mirtazapina comenzó su acción antes que la fluoxetina, la sertralina o la paroxetina, aunque sin diferencias en su eficacia a los 12 meses.
Seguridad y tolerabilidad
Finalmente, es frecuente que los aspectos relacionados con la seguridad y la tolerabilidad sean los principales motivos de elección del fármaco. A pesar de ello, únicamente en el 13% de los estudios se utilizó un método estándar para evaluar los efectos adversos6. La venlafaxina se ha relacionado con incrementos de la presión arterial, por lo que se debe ser muy prudente al utilizarla en ancianos. La mayor incidencia de diarrea se observó con sertralina, los vértigos con venlafaxina, la cefalea y el insomnio con bupropión, y las náuseas con fluvoxamina y sertralina. En cuanto a la disfunción sexual, la mayor incidencia se produjo con paroxetina, sertralina y mirtazapina, y la menor, con bupropión. Los pacientes que registraron mayor incremento de peso tomaban paroxetina o mirtazapina, y los que menos, fluoxetina.
El riesgo de suicidio y autolesiones está incrementado per se en la depresión. La MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) no ha hallado datos suficientes para asociar el uso de antidepresivos en adultos con un incremento en la tasa de suicidios, aunque sí con una mayor incidencia de autolesiones10.
Limitaciones de los estudios
Las limitaciones de los estudios con los nuevos antidepresivos son básicamente tres: a) publicaciones incompletas que hace imposible realizar un análisis cuantitativo para muchas comparaciones entre medicamentos; b) calidad inadecuada de las publicaciones, y c) sesgos de publicación, debido a que la mayoría de los estudios están esponsorizados por compañías farmacéuticas6.
Guías, revisiones y posición de agencias de evaluación
La Agencia Sueca de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (SBU) ha realizado una revisión sistemática del tratamiento de los trastornos de ansiedad con antidepresivos, y no han encontrado datos suficientes que permitan comparar la eficacia de los nuevos antidepresivos frente a los ISRS11.
La Guía de Práctica Clínica de la universidad de Michigan12, NICE13 o recientes revisiones14 concluyen que ningún antidepresivo es superior a otro en términos de eficacia o tiempo de respuesta, y que la selección del antidepresivo debe basarse en el perfil de tolerabilidad, la comorbilidad psiquiátrica y el coste.
Las futuras investigaciones en farmacoterapia en pacientes con depresión deberían incluir estudios de mayor duración y calidad en los que las medidas de efectividad estuvieran basadas en resultados clínicamente relevantes. Los investigadores deberían definir a priori los estudios de seguridad y utilizar de forma consistente el método para su evaluación.
