Introducción
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad metabólica crónica producida por un defecto en la producción de la insulina, en su utilización o ambos. Tanto el tipo 1 como el tipo 2 suponen un importante problema sanitario debido a su magnitud y a la morbimortalidad que ocasionan. Las estimaciones nacionales apuntan a una incidencia de DM tipo 1 (DM1) de 11-15 casos por 100.000 personas y año en la población menor de 15 años. En cuanto a la de tipo 2 (DM2), su incidencia anual se sitúa entre 60 y 150 casos nuevos por 100.000 habitantes según los datos del Plan Integral de Diabetes de Andalucía 2003-2007.
Los beneficios del control de la glucemia con la terapia intensiva con insulina subcutánea han sido ampliamente demostrados. Sin embargo, cuenta con inconvenientes que repercuten en la adhesión al tratamiento.
La insulina inhalada utiliza la vía pulmonar para transportar la insulina directamente al sistema circulatorio aprovechando el gran lecho vascular y la permeabilidad de los alvéolos1. Esto permite la aplicación de forma no invasiva de insulina de acción rápida1-9, a la vez que proporciona menor tiempo de hiperinsulinemia posprandial, adaptándose bien a las necesidades fisiológicas1-3.
Cada inhalación (a través de aerosoles de insulinas en polvo seco o insulina líquida) equivale al paso al sistema circulatorio de 3 a 9 unidades de insulina inyectada, por lo que se suelen necesitar una o dos inhalaciones para cada dosis preprandial7.
Con anterioridad a la reciente aprobación de esta nueva tecnología por parte de la Food and Drug Adminstration y la Agencia Europea del Medicamento, se planteó la realización de una revisión de la literatura científica con el fin de valorar la eficacia y la seguridad de la insulina en su administración inhalada.
Métodos
Se ha realizado una revisión bibliográfica en la que se incluyeron ensayos clínicos que compararon la insulina subcutánea y la inhalada, así como revisiones sistemáticas. Se excluyeron los estudios sin grupo control o los que compararon la insulina inhalada con los antidiabéticos orales y los que no mostraron parámetros de control metabólico o satisfacción y calidad de vida como medidas de resultado. La metodología se basó en una búsqueda en las bases de datos referenciales MEDLINE (1999 a noviembre 2005) y EMBASE (2000 a noviembre 2005). Para ello se utilizaron los descriptores MeSH «Diabetes-Mellitus-Type-1», «Diabetes-Mellitus-Type-2», «Nebulizers-and-Vaporizers», «Insulin», «Powder-inhaler» y descriptores en texto libre «Diabetes», «AERx», «Exubera», «Inhaled insulin». También se consultó el registro de ensayos clínicos de la Cochrane Library, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), la Food and Drug Administration (FDA), la Red Internacional de Agencias de Evaluación de Tecnologías (INAHTA), la Red Europea Detección Precoz de Tecnologías (EuroScan), el registro de ensayos clínicos norteamericano y el Registro Nacional de Investigación del Reino Unido. Se realizó un análisis crítico utilizando la metodología propuesta por el programa de lectura crítica CASPe10.
Resultados
Uno de los estudios recuperados fue una revisión sistemática de la literatura científica realizada por la Colaboración Cochrane9. En ella se recuperaron 6 ensayos, aunque gran parte de las publicaciones no estuvo disponible a texto completo. La calidad de los estudios no fue buena. Los resultados indicaron que los pacientes prefirieron la insulina inhalada a la inyectada, aunque se obtuvieron similares concentraciones de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y un número de eventos hipoglucémicos análogo. Al considerarse esta revisión como de buena calidad, se tomó como punto de partida para ser actualizada.
Se seleccionaron 10 ensayos clínicos de fase II/III diferentes de los incluidos en la revisión Cochrane, de los que se recuperaron 8 a texto completo. Dos de los estudios utilizan la misma población para exponer diferentes medidas de resultado5,7, otro realiza un análisis preintervención y postintervención3, y un cuarto utilizó a la población participante en dos estudios previos para evaluar las preferencias acerca de seguir o no usando la vía inhalada4. Las características de los estudios se resumen en la tabla 1.
Control metabólico
Hemoglobina glucosilada
En los pacientes con DM2, la HbA1c descendió desde los valores basales y mostró un cambio del 0,71% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1 a 0,42%)3.
Cuando se comparó el descenso de la HbA1c con un grupo control, ambas pautas de tratamiento fueron estadísticamente comparables1,2,6-8, tanto en pacientes con DM2 (diferencia entre los valores medios de descenso alcanzados por ambos grupos y los valores ajustados del 0,07%; IC del 95%, 0,32 a 0,17)1 como en pacientes con DM1 (0,16% [IC del 95%, 0,01 a 0,322]; 0,2% [IC del 95%, 0,2 a 0,5]7 y 0,16% [IC del 95%, 0,34 a 0,018]). El porcentaje de pacientes que consiguieron alcanzar una HbA1c < 7% en la semana 24 fue comparable en los grupos de intervención y control2,8 para los pacientes con DM1. En los pacientes con DM2, la odds ratio ajustada (grupo intervención-grupo control) de alcanzar dicho objetivo fue de 2,27 (IC del 95%, 1,24-4,14)1.
Eventos hipoglucémicos
El número medio de eventos hipoglucémicos por sujeto y mes fue similar en ambos grupos, con cifras que oscilaron entre 0,83 y 1,57 para pacientes con DM21,3,6 y entre 8,6 y 9,9 en los sujetos con DM tipo 12,8. El riesgo de hipoglucemia total fue menor en los pacientes con insulina inhalada (cociente de riesgo < 0,89; IC del 95%, 0,82-0,97 para diabéticos tipo 21,6 y < 0,96; IC del 95%, 0,93-0,99 para diabéticos tipo 1)2,8. Skyler et al7 no hallaron diferencias significativas entre la ocurrencia y la gravedad de las hipoglucemias entre los grupos.
Los episodios de hipoglucemias graves fueron poco o nada frecuentes entre los sujetos con DM21,3,6. En los diabéticos tipo 1 se produjeron entre 5,5 y 6,5 episodios por cada 100 sujetos-mes en el grupo intervención frente a 3,3 y 4,7 en el grupo control2,8, con un riesgo relativo calculado por Skyler et al8 de 2 (IC del 95%, 1,28-3,12).
Glucosa plasmática
Mayor reducción de las concentraciones de glucosa sérica en ayunas en el grupo de intervención comparado con el grupo control1,2,6-8 (diferencia entre los cambios medios ajustada que oscila entre 15,9 y 39,53 mg/dl). Sin embargo, no se encontraron diferencias cuando la medición se realizó con las determinaciones de glucosa capilar6. Se observaron cambios equivalentes entre ambos grupos en las determinaciones de glucosa posprandial1,3,5,8.
Satisfacción y calidad de vida
Todas las subescalas de satisfacción (apoyo, carga, conveniencia, eficacia, flexibilidad, satisfacción, molestias, interferencia, dolor, preferencia, efectos secundarios, social) mostraron similares efectos favorables asociados con la insulina inhalada (p < 0,0001)1,2. Uno de los estudios no halló diferencias en el bienestar social5. La escala de calidad de vida y las subescalas de percepción de salud e interferencia de los síntomas también muestran mejoras favorables al grupo intervención frente al grupo control (p < 0,05)1,2.
Los pacientes mostraron una mayor preferencia por seguir tomando la insulina por vía inhalada5. Los que cambiaron de la insulina subcutánea a la inhalada mostraron mejoras estadísticamente significativas en la satisfacción total, la conveniencia-facilidad y el bienestar social, mientras que los que continuaron con la vía subcutánea y los que cambiaron de la inhalada a la subcutánea experimentaron un descenso en estos 3 parámetros4.
Riesgos y seguridad
Los efectos secundarios fueron comparables en ambos grupos de pacientes, excepto en la aparición de tos leve o moderada (el 21-27% de los individuos del grupo intervención frente al 2-7% de los individuos del régimen convencional), cuya incidencia descendió durante el transcurso de la investigación1,2,8.
La mayoría de las alteraciones registradas fueron efectos leves o moderados compatibles con hipoglucemia1 y consistieron en temblor (el 29% en el grupo intervención frente al 27% en el grupo control), astenia (el 18 frente al 14%), sudación (el 17 frente al 20%) y mareos (el 15 frente al 13%). Otros estudios recogieron cefalea, infección de tracto respiratorio superior y diarrea6. En uno de los estudios, las reacciones adversas estuvieron ausentes7.
Los cambios en las pruebas de función pulmonar fueron nulos3 o leves, aunque sin diferencias entre el grupo control y el grupo intervención1,2,4,6-8, excepto en el capacidad de difusión del CO, que descendió más en pacientes con DM1 tratados con insulina inhalada, aunque sin repercusiones en la clínica2,8.
Discusión
Según se deriva de los resultados expuestos, el control metabólico y glucémico obtenido con la insulina inhalada fue estadísticamente comparable con el de la vía subcutánea, mostrando, además, una mejoría en parámetros de calidad de vida y satisfacción, lo que ocasionó que los participantes mostraran preferencia por continuar con el tratamiento inhalado, a pesar de que en todos los pacientes se mantuvo la vía subcutánea para la administración de, al menos, una dosis de insulina. No obstante, la lectura no sería completa sin el análisis de las limitaciones que presentan tanto la presente revisión como los estudios incluidos en ella. En el primer caso, somos conscientes de la inclusión, en nuestro estudio, de un potencial sesgo de publicación. No obstante, lo consideramos improbable, dado el carácter emergente de la tecnología y la realización de la búsqueda en fuentes clave. Con respecto a la calidad de los estudios incluidos, los principales problemas metodológicos afectarían tanto a la validez interna como a la externa. En el primer caso, se debe destacar la falta de enmascaramiento en todos los estudios, la incompleta descripción del método de asignación en todos excepto en un ensayo7 y la información inadecuada sobre los abandonos3 que presenta una de las publicaciones. Con respecto a la aplicabilidad de los resultados, resaltamos el hecho de que los participantes no representan la totalidad de la población diana, debido a la formulación de criterios de inclusión muy estrictos. Quedan excluidos los pacientes con factores que puedan alterar la absorción y la administración de la insulina, dada la necesidad de que se realice con una técnica respiratoria adecuada para alcanzar los parámetros predefinidos exactos que aseguran la absorción de la dosis correcta. Actualmente se están llevando a cabo 3 ensayos clínicos que aportan la novedad de realizarse en pacientes con enfermedades respiratorias concomitantes. Otro de los aspectos que limitan la validez externa es la falta de información acerca del proceso de cálculo del tamaño de la muestra en todos los ensayos excepto en dos7,8. Por último, en la mayoría de los ensayos no se realiza un análisis ajustado por variables de interés (HbA1c basal, centros a estudio y grupo de tratamiento).
Para la valoración completa de esta nueva tecnología sería conveniente plantear estudios con un mayor período de seguimiento para evaluar los cambios pulmonares a largo plazo9. Precisamente, en 2 de los 9 ensayos en fase III que se están realizando actualmente, éste es el resultado principal. Además, sería necesario realizar análisis de costes, ya que se precisa administrar más insulina por inhalación que por inyección para lograr el mismo efecto, y la relación coste-efectividad no se ha evaluado aún.
Correspondencia:
A. Llanos.
Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía. Consejería de Salud.
Avda. de la Innovación, s/n (edificio Arena 1). 41020 Sevilla. España.
Correo electrónico: aurora.llanos.ext@juntadeandalucia.es
Manuscrito recibido el 14-6-2006.
Manuscrito aceptado para su publicación el 18-10-2006.
Este trabajo es parte de un informe disponible en la página web de la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía:
http://www.csalud.junta-andalucia.es/orgdep/aetsa/default.asp
