Introducción
La enfermedad renal crónica (ERC) representa un importante problema de salud pública, tanto por su elevada prevalencia y morbimortalidad cardiovascular en sus estadios más avanzados como por los costes económicos y sociales que conlleva su padecimiento.
La prevalencia de ERC en población general oscila entre el 8 y el 13%1,2 y alcanza cifras del 31-49% en la población de edades comprendidas entre 65 y 93 años3. Diferentes estudios4,5 han señalado que la ERC constituye un factor de riesgo cardiovascular independiente, y que la mortalidad cardiovascular se encuentra elevada en pacientes con enfermedad renal leve y moderada5-10.
También se ha observado una relación gradual e independiente entre la reducción del filtrado glomerular (FG) y el riesgo de muerte, de episodios cardiovasculares y de hospitalización en pacientes con síndromes coronarios agudos, y se ha observado que llega a duplicarse la tasa de mortalidad intrahospitalaria en pacientes con ERC moderada (aclaramiento de creatinina entre 60 y 30 ml/min) y casi a cuadruplicarse en pacientes con enfermedad renal avanzada11,12. Estos datos justifican que el último informe del Joint National Committee13 incluya a la ERC como un factor mayor de riesgo cardiovascular y recomiende valorar la función renal para una correcta estimación del riesgo cardiovascular y definición de los objetivos terapéuticos en los pacientes hipertensos.
Sin embargo, en el NHANES-I14 no se encontró una asociación significativa entre un FG estimado de 60-30 ml/min y el riesgo de muerte de cualquier causa ni con la muerte de origen cardiovascular. Tampoco en un seguimiento de la cohorte de Framingham se encontró asociación alguna entre un valor elevado de creatinina plasmática y el riesgo de acontecimientos cardiovasculares15.
La determinación de la creatinina plasmática constituye el método sistemático de valoración de la función renal, pero es un pobre predictor de la tasa de FG, sobre todo en personas de edad avanzada y especialmente en mujeres. A efectos prácticos, el aclaramiento de creatinina se utiliza como un equivalente de la tasa de FG y habitualmente es estimado, sin necesidad de recoger la orina de 24 horas, con fórmulas como la de Cockcroft-Gault16 o la MDRD17 abreviada, derivada del estudio Modification of Diet in Renal Disease.
En la actualidad se aceptan 5 estadios en la ERC18,19,y se aplica el término de insuficiencia renal (IR) cuando el FG estimado es menor de 60 ml/min (pacientes con ERC en estadios 3-5)20.
El término ERC oculta se emplea para referirse a aquellos pacientes con ERC y cifras normales de creatinina plasmática. Estos pacientes constituyen un grupo prioritario en la prevención de la morbimortalidad asociada con la IR, y se acepta que cuanto más temprana sea la intervención terapéutica menor será el riesgo de progresión de la enfermedad renal y la morbilidad cardiovascular asociada a la IR avanzada21. Aunque existe un amplio consenso en la aceptación de la IR avanzada como un importante factor de riesgo cardiovascular, no lo hay respecto a si la presencia de ERC oculta moderada, definida mediante fórmulas de estimación del FG, se comporta también como otro factor de riesgo y se asocia con una mayor morbimortalidad cardiovascular. Este trabajo se ha diseñado con el objetivo de valorar la relación entre morbimortalidad cardiovascular y presencia de IR oculta en pacientes de 35-74 años de edad seguidos durante 10 años.
Métodos
Se incluyeron en el estudio los pacientes de edades comprendidas entre 35 y 74 años, sin antecedentes conocidos de cardiopatía isquémica ni de otras enfermedades cardiovasculares y con registro en su historia clínica, entre el 1-1-1990 y el 31-12-1994, de las variables necesarias para la estimación del FG en la fórmula de Cockcroft-Gault16 y MDRD17. En total se incluyeron 875 de una cohorte de 1.011 pacientes (8,6% de la población de 35 a 74 años asignada al centro de salud). Se excluyeron 136 pacientes que no tenían en su historia clínica los datos necesarios para la estimación del FG según las ecuaciones anteriormente mencionadas. Para cada paciente se recogieron los valores más cercanos al inicio del estudio de las siguientes variables: cifras de presión arterial sistólica/diastólica (PAS/PAD), colesterol total, colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), triglicéridos, colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), glucemia e índice de masa corporal (IMC). También se recogieron las variables tabaquismo actual, consumo de fármacos hipolipemiantes y consumo de fármacos antihipertensivos al inicio del estudio.
La ERC se clasificó en 5 estadios18,19, aplicándose el término IR oculta cuando el FG estimado fue menor de 60 ml/min (ERC en estadios 3-5)20 en varones con cifras de creatinina plasmática inferiores a 1,4 mg/dl e inferiores a 1,3 mg/dl en mujeres22.
El período de seguimiento fue de 10 años. Los acontecimientos cardiovasculares investigados fueron los episodios coronarios (infarto agudo de miocardio y angina objetivada), los accidentes cerebrovasculares y la muerte de causa cardiovascular (coronaria, cerebrovascular o por otras causas cardiovasculares). La estrategia de aceptación y búsqueda de los episodios cardiovasculares, así como otros aspectos del estudio, se han publicado previamente23.
Análisis estadístico
El análisis y tratamiento de datos se realizó mediante el paquete estadístico SPSS 12.0 para Windows, el entorno R (versión 2.5.0) y el programa Epi Dat 3.1. Para el análisis descriptivo univariante los parámetros que se utilizaron como representativos de la muestra fueron: media, desviación típica, frecuencias observadas y proporciones en distribuciones normales, así como la mediana y los cuartiles 1 y 3 en distribuciones no normales. La normalidad de las variables se comprobó mediante el test de Kolmogorov-Smirnov y diagramas de normalidad, estudiándose la homocedasticidad mediante la prueba de Levene. En el análisis bivariante de distribuciones normales se empleó la prueba de la t para muestras independientes en el caso de variables cuantitativas y la prueba de la c2 o el test exacto de Fisher en el caso de variables categóricas. En el estudio bivariante de las variables sin distribución normal se utilizó el test no paramétrico de la U de Mann-Whitney. El análisis multivariante se realizó mediante un modelo de regresión logística binaria, introduciéndose todas las variables que fueron clínica o estadísticamente significativas en el análisis bivariante. Se consideró como nivel de significación una p < 0,05 y como medida de riesgo la odds ratio (OR), con su correspondiente intervalo de confianza (IC) del 95%.
Para el estudio de la supervivencia se utilizó el método de Kaplan-Meier y el estadístico de rangos logarítmicos (log-rank) para comparación de curvas, analizando previamente la proporcionalidad de los riesgos mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox.
Resultados
Un 12,0% de la población (105 pacientes) reunía criterios de IR oculta en la fórmula MDRD (el 3,5% de los varones y el 18,3% de las mujeres) y un 11,2% en la ecuación de Cockcroft-Gault (el 5,1% de los varones y el 15,7% de las mujeres). Todos los pacientes clasificados como afectados de IR con la fórmula MDRD (tabla 1) y con la de Cock-croft-Gault se encontraban en la categoría de ERC estadio 3 (FG entre 59 y 30 ml/min) y tenían más edad, había un predominio de mujeres y presentaban mayores cifras de creatinina, PAS, mayor porcentaje de tratamiento antihipertensivo e hipolipemiante y una menor prevalencia de tabaquismo. También se encontró un mayor porcentaje de episodios coronarios y cardiovasculares en los pacientes con IR oculta. Un 16,2% de los pacientes con IR oculta en la fórmula MDRD presentaron acontecimientos coronarios frente al 9,0% de los que tenían un FG ≥ 60 ml/min en dicha ecuación (RR = 1,9; IC del 95%, 1,2-3,1; p < 0,05; tabla 1).
Cuando la estimación de la función renal se llevó a cabo mediante la fórmula de Cockcroft-Gault, el porcentaje de episodios coronarios fue del 16,3% en los pacientes con IR oculta frente al 9,0% de episodios en pacientes sin IR (RR = 1,8; IC del 95%, 1,1-2,9; p < 0,05). En cuanto a los acontecimientos cardiovasculares, las cifras fueron del 18,4 frente al 11,8% (RR = 1,6; IC del 95%, 0,98-2,51; p = 0,66) en pacientes con estimación de la función renal mediante fórmula de Cockcroft-Gault y del 21,0 frente al 11,4% (RR = 1,8; IC del 95%, 1,2-2,8; p < 0,01) cuando se utilizó MDRD (tabla 1). Los pacientes con episodios coronarios tenían más edad, había un predominio de varones y tenían mayores cifras de PAS, PAD, glucemia, creatinina, diabetes, tabaquismo y toma de antihipertensivos, así como una mayor prevalencia de IR oculta, tanto estimada con la fórmula de Cockcroft-Gault como con la MDRD (tabla 2).
Los pacientes con episodios cardiovasculares también tenían más edad y había una mayor proporción de varones, así como mayores cifras de PAS, PAD, glucemia, creatinina, índice de masa corporal y mayor prevalencia de diabetes, tabaquismo e IR oculta detectada mediante MDRD.
Las curvas de supervivencia, en el modelo de Kaplan-Meier, revelaron una mayor probabilidad de episodios cardiovasculares durante el seguimiento en los pacientes con FG inferior a 60 ml/min en la fórmula de Cockcroft-Gault y una mayor probabilidad de acontecimientos, tanto coronarios como cardiovasculares, en pacientes con FG estimado inferior a 60 ml/min en MDRD (fig. 1).
FIGURA 1 Curvas de Kaplan-Meier para acontecimientos cardiovasculares y coronarios en pacientes con y sin insuficiencia renal con determinación del filtrado glomerular en la fórmula MDRD.
En el análisis multivariante mediante regresión logística se consideró como variable dependiente la presencia de episodios cardiovasculares. El diagnóstico de IR oculta se llevó a cabo mediante la fórmula MDRD (tabla 3) o de Cockcroft-Gault (tabla 4). En ambos modelos se observó que la edad, el sexo varón, el tabaquismo, la diabetes y la PAD fueron las variables predictoras de episodios cardiovasculares en el modelo final, correspondiendo al tabaquismo las mayores odds ratio. La presencia de IR oculta no alcanzó significación estadística cuando la definición se realizó con la fórmula de Cockcroft-Gault (OR = 1,21; IC del 95%, 0,64-2,28; p = 0,566) o con la de MDRD (OR = 1,64; IC del 95%, 0,77-3,48; p = 0,200).
Discusión
La prevalencia de IR oculta detectada en nuestra población (el 11,2% con la fórmula de Cockcroft-Gault y el 12,0% con la MDRD) es similar a la referida en otros estudios de nuestro ámbito2,24,25 y de otros países26. También la mayor prevalencia de ERC oculta en las mujeres se ha confirmado en diferentes estudios24,25. Todos los pacientes con ERC oculta de nuestra cohorte pertenecían al estadio 3, esto es, tenían un FG estimado por cualquiera de las fórmulas comprendido entre 59 y 30 ml/min y, por tanto, serían pacientes a quienes clásicamente se les aplica el término de IR20.
Estos resultados son lógicos si se tiene en cuenta que nuestro objetivo era valorar la repercusión cardiovascular de la ERC oculta, es decir, de la ERC que no es detectable clínicamente ni tampoco por elevaciones de creatinina plasmática. Las fases más avanzadas de la ERC (estadios 4 y 5, con FG < 30 y < 15 ml/min, respectivamente) se acompañan de un incremento de la creatinina plasmática por encima de los valores considerados normales y, por tanto, no son pacientes representados en nuestra cohorte. La prevalencia encontrada de IR oculta justifica la necesidad de su detección, ya que cuanto más temprana sea la intervención terapéutica, menor será el riesgo de progresión de la ERC y la morbilidad cardiovascular asociada21.
La identificación temprana de estos pacientes con IR oculta permite realizar tratamientos que limitan la progresión de las lesiones renales, evitar fármacos que alteren la función renal y actuar sobre los factores de riesgo que contribuyen al aumento de la morbimortalidad cardiovascular en estos pacientes20.
Los pacientes con ERC presentan múltiples factores de riesgo cardiovascular asociados que originan o contribuyen al deterioro de la función renal. Las complicaciones cardiovasculares constituyen la principal causa de muerte en estos pacientes, la mayoría de los cuales fallece por episodios de tipo cardiovascular y no en un contexto urémico. De hecho, en los últimos años han aumentado las evidencias que confirman la relación continua entre el deterioro de la función renal y el riesgo cardiovascular, sobre todo a medida que la IR progresa27-30. Esta relación entre deterioro de la función renal y morbimortalidad cardiovascular también es más constante en pacientes con enfermedad cardiovascular previa4,11,12,31 o en pacientes con alto riesgo cardiovascular4,5,32-36. Por ejemplo, una creatinina plasmática mayor de 1,3 mg/dl y un FG inferior a 60 ml/min son fuertes predictores de episodios cardiovasculares y muerte en pacientes hipertensos32,33,37. En pacientes mayores de 55 años, con diabetes o enfermedad cardiovascular previa y con otros factores de riesgo cardiovascular, una creatinina plasmática ≥ 1,4 mg/dl incrementa en un 40% el riesgo relativo de acontecimientos vasculares4. También en muestras representativas de la población adulta de Estados Unidos se ha encontrado que la IR se asocia de manera independiente con la mortalidad total y cardiovascular6, y que esta asociación es más intensa cuando los valores de FG son menores de 45 ml/min10, aunque en este último estudio no se disponía de información sobre posibles factores de confusión (tabaquismo, presión arterial, índice de masa corporal, etc.). Nuestro estudio, realizado en población de 35 a 74 años de edad, sin antecedentes de enfermedades cardiovasculares, confirma que los factores de riesgo en los pacientes con IR oculta son comunes10 y actúan sinérgicamente, lo que justificaría el mayor riesgo cardiovascular de estos pacientes durante los 10 años de seguimiento, con un 21,0% de episodios cardiovasculares frente al 11,4% (tabla 2) cuando la estimación del FG se hizo con MDRD. Los pacientes con IR oculta también presentaron una mayor incidencia de episodios coronarios con ambas fórmulas de estimación del FG. Las curvas de Kaplan-Meier confirman estos hallazgos, con una menor supervivencia de estos pacientes durante el seguimiento de 10 años. Sin embargo, en el análisis de regresión logística, que valoró la asociación independiente de las variables significativas en el análisis bivariante con la presencia de episodios coronarios y cardiovasculares, la IR oculta (estadio 3) no se comporta como variable predictora de estos procesos. En cuanto a los episodios cardiovasculares, la OR de la IR oculta en la fórmula de Cockcroft-Gault fue de 1,21 (IC del 95%, 0,64-2,28) y de 1,64 (IC del 95%, 0,77-3,48) en la de MDRD, siendo la edad, el sexo varón, el tabaquismo, la diabetes y la PAD las variables asociadas de manera independiente con la aparición de episodios coronarios y cardiovasculares en ambos modelos. Estos resultados concuerdan con la importancia reconocida de estos 5 factores de riesgo cardiovascular y son más plausibles que los obtenidos en otros trabajos en los que desaparecen el tabaquismo y la presión arterial del modelo final35.
Nuestros resultados no permiten confirmar que la IR oculta se comporte como un factor de riesgo cardiovascular independiente, a diferencia de lo que ocurre en la población general de la cohorte cuando se incluye cualquier forma de presentación de IR38. Estos datos coinciden con los de otros estudios epidemiológicos que no han encontrado una relación significativa independiente entre la ERC moderada y el riesgo de muerte o episodios cardiovasculares14,15,ni cuando la definición de la IR se realizó con valores de FG estimado entre 60 y 30 ml/min14, ni tampoco cuando se eligieron valores de creatinina plasmática superiores a 1,5 mg/dl en varones y a 1,4 mg en mujeres15.
En nuestro estudio tampoco se encontraron diferencias significativas en cuanto a la tasa de mortalidad total entre los pacientes con ERC oculta y los que no presentaban deterioro de la función renal. Estos datos contrastan con los referidos por Santopinto et al11, quienes refieren que el riesgo de muerte se duplica en pacientes con FG de 30-60 ml/min (ERC estadio 3). Sin embargo, es preciso tener en cuenta que su estudio se refiere a pacientes ingresados en un hospital y, por tanto, la influencia de la comorbilidad asociada a estos pacientes es muy diferente. También otros autores han informado de una mayor mortalidad cardiovascular en pacientes con ERC leve-moderada5,6.No obstante, la mayoría de los estudios que refieren un incremento de morbimortalidad cardiovascular en pacientes con ERC leve-moderada han incluido a pacientes de alto riesgo cardiovascular4,5,7,30,31,33,34. Otra consideración que debe tenerse en cuenta es que en nuestro estudio la mayor parte de los pacientes tenían un FG superior a 45 ml/min, que es el valor a partir del cual se inicia el proceso inflamatorio y se aceleran las lesiones vasculares39, con un importante aumento del riesgo asociado con la IR10. También es preciso considerar que la asociación no independiente de la ERC oculta con la morbimortalidad cardiovascular obtenida en nuestro estudio pudiera deberse al escaso número de acontecimientos detectados durante el seguimiento de 10 años, aunque no puede descartarse que nuestros hallazgos reflejen una realidad diferente de pacientes de un país con menor incidencia de morbimortalidad cardiovascular y en los que la IR en sus primeros estadios podría no constituir un claro factor de riesgo cardiovascular.
Nuestro estudio posee varias limitaciones. La población incluida no se eligió aleatoriamente, sino en función de que tuviese realizada una historia clínica y registradas las variables necesarias para la estimación del FG en las fórmulas de Cockcroft-Gault y MDRD. Por tanto, nuestros resultados pertenecen a población atendida y con una historia realizada en un centro de salud urbano y pudieran no ser generalizables a la población general. Otra limitación del estudio pudiera estar en una inadecuada identificación y cuantificación de los episodios cardiovasculares acaecidos durante el seguimiento de la cohorte. Sin embargo, la estrategia diseñada para la búsqueda y confirmación de los episodios cardiovasculares (historias clínicas, archivos hospitalarios, registro civil, contactos con los familiares) hace improbable que acontecimientos de esta naturaleza pasaran inadvertidos a lo largo de un seguimiento de 10 años. Además, la definición de IR se hizo con una única determinación de creatinina y estimación del FG, y se desconocía la estabilidad temporal de dicha determinación; pero ésta es la metodología habitualmente utilizada en estudios que investigan diferentes aspectos de la ERC25,32,35-37,40,41 y permiten que nuestros resultados sean comparables. La estimación del FG en la fórmula de Cockroft-Gault no se ajustó por 1,73 m2 de superficie corporal, al no disponer de la talla de todos los pacientes, pero la similitud de resultados con la IR definida con la fórmula MDRD fortalece la validez interna del estudio, aunque no puede obviarse que la utilización de estas fórmulas resulta imprecisa al introducir importantes sesgos en situaciones de normofunción renal e hiperfiltración42. El tamaño de la cohorte y el pequeño número de acontecimientos cardiovasculares pueden limitar la potencia estadística de las asociaciones y anima a continuar profundizando en estas áreas de investigación, con cohortes más amplias y/o con un seguimiento a más largo plazo. Finalmente, nuestro estudio es observacional y no puede excluirse por completo la existencia de otros factores de confusión no identificados. También, como ocurre en este tipo de estudios, sus resultados solamente pueden ser utilizados para generar nuevas hipótesis.
Lo conocido sobre el tema
•Los pacientes con enfermedad renal crónica presentan múltiples factores de riesgo cardiovascular asociados que originan o contribuyen al deterioro de la función renal.
•Diferentes estudios han señalado que la enfermedad renal crónica constituye un factor de riesgo cardiovascular independiente.
Qué aporta este estudio
•En pacientes de 35-74 años de edad, sin antecedentes de enfermedades cardiovasculares, existe una alta prevalencia de insuficiencia renal oculta (filtrado glomerular inferior a 60 ml/min en presencia de cifras de creatinina plasmática normales).
•Los pacientes con insuficiencia renal oculta (enfermedad renal crónica en estadio 3) presentan una alta prevalencia de enfermedades cardiovasculares en un seguimiento de 10 años, pero la insuficiencia renal oculta no se comporta como un predictor independiente de episodios cardiovasculares en estos pacientes.
Agradecimientos
Este estudio ha sido financiado por la redIAPP (Innovación e Integración de la Prevención y Promoción de la Salud en atención primaria), red temática de investigación cooperativa G03/170 y con ayuda del Programa de Incentivación de la Investigación en Atención Primaria del Instituto de Salud Carlos III. El primer y tercer firmantes del artículo también han recibido becas predoctorales de la Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria.
Correspondencia:
F. Buitrago Ramírez.
Pantano del Zújar, 9. 06010 Badajoz. España.
Correo electrónico: fbuitragor@meditex.es
Manuscrito recibido el 28-12-2007.
Manuscrito aceptado para su publicación el 21-4-2008.
