Definición del problema
Los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) son uno de los grupos de medicamentos más utilizados en atención primaria.
Entre sus efectos adversos destacan los gastrointestinales, sin olvidar otros menos frecuentes, como alteraciones hepáticas, renales, cardiovasculares, cutáneas y discrasias hemáticas.
Los efectos secundarios gastrointestinales asociados al uso crónico de AINE se manifiestan aproximadamente en un 30-60% de los pacientes en forma de disconfort abdominal o dispepsia1 y la prevalencia de úlceras pépticas en pacientes tratados crónicamente con AINE es aproximadamente del 25%.
Se considera que todos los AINE, a dosis equipotentes, poseen eficacia antiinflamatoria similar, pero distinto perfil de seguridad, por lo que generalmente, en su selección, se recomiendan los fármacos más seguros (ibuprofeno, diclofenaco y naproxeno)2, con más experiencia de uso y a la dosis mínima eficaz.
En pacientes con aumento de riesgo de presentar gastropatía por AINE (historia previa de enfermedad ulcerosa, edad > 65 años, terapia conjunta con corticoides o anticoagulantes orales, terapia combinada con otro AINE o AAS, artritis reumatoide o enfermedad grave concomitante) se recomienda asociar un gastroprotector como misoprostol u omeprazol3,4.
En los años noventa, con la aparición de los primeros fármacos inhibidores de la COX-2, se inicia una nueva línea de investigación.
Los AINE inhiben la síntesis de prostaglandinas por inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX). Actualmente se conocen 2 isoformas: COX-1 y COX-2. La mayoría de AINE disponibles inhiben las 2 isoenzimas.
La COX-1 se expresa fisiológicamente en muchos tejidos produciendo prostaglandinas que regulan procesos normales de las células: interviene en la protección de la mucosa gastrointestinal, la agregación plaquetar y otros. La COX-2, en cambio, se induce en el momento de la inflamación y genera prostaglandinas mediadoras de la inflamación y el dolor.
Los efectos antiinflamatorios de los AINE parecen ser resultado de la inhibición de la COX-2, mientras que los efectos gastrointestinales se producirían por la inhibición de la COX-1, por lo que se deduce de forma teórica que el AINE ideal sería el que realizara una inhibición selectiva de la COX-2 sin inhibir la COX-1.
Los primeros COX-2 que aparecieron (meloxicam, nabumetona, nimesulida) eran fármacos con un grado de selectividad por la COX-2 algo superior a los AINE tradicionales. Pero esta escasa selectividad no ha llegado a traducirse en diferencias clínicas.
Con la aparición de rofecoxib entra en juego el primer inhibidor selectivo de la COX-2 (coxib). Con este fármaco, y posteriormente con celecoxib, empiezan a surgir datos en la bibliografía acerca de posibles ventajas, sobre todo, gastrointestinales.
Este mejor perfil de seguridad gastrointestinal en pacientes sin factores de riesgo se ha utilizado en algunos casos como base para recomendar el uso de coxibs en pacientes de riesgo sin necesidad de gastroprotección.
Al mismo tiempo, otros autores destacan la falta de estudios comparativos con tratamiento antiinflamatorio asociado a gastroprotección y la falta de traducción clínica de los resultados de los ensayos.
Actualmente se están publicando estudios sobre otros aspectos de la seguridad de estos fármacos: renal, cardiovascular, etc. y han aparecido datos que sugieren un aumento en la incidencia de problemas cardiovasculares asociados a celecoxib y robecoxib.
Síntesis de las evidencias
Eficacia
Los coxibs han demostrado eficacia antiinflamatoria y analgésica similar a los AINE convencionales con los que se han comparado y superior a placebo.
Rofecoxib ha mostrado eficacia similar a ibuprofeno, diclofenaco y nabumetona en el tratamiento de la artrosis5,6 y similar a naproxeno en la artritis reumatoide7.
Celecoxib tampoco ha demostrado eficacia superior a naproxeno en la artrosis8 ni a naproxeno o diclofenaco en la artritis reumatoide9,10.
Seguridad gastrointestinal
Con rofecoxib se ha observado una incidencia acumulada de complicaciones gastrointestinales graves algo menor que para los AINE con que se ha comparado7,11, y a partir de los 6 meses de tratamiento no se observan diferencias en la incidencia de dispepsia11.
Celecoxib se ha asociado a una incidencia más baja de úlceras diagnosticadas por endoscopia que naproxeno e ibuprofeno8. Sin embargo, a pesar de que en los primeros ensayos12 las diferencias fueron significativas, en el estudio CLASS13 la menor incidencia de complicaciones con celecoxib no llega a ser estadísticamente significativa.
No se han publicado estudios específicos para los subgrupos con riesgo aumentado de presentar complicaciones del tracto gastrointestinal.
Seguridad renal
Celecoxib. En el estudio CLASS13, la incidencia de efectos adversos renales en general y el aumento del nivel de creatinina y de tensión arterial fue significativamente menor en los pacientes que tomaban celecoxib frente a AINE, pero en un metaanálisis que incluyó más de 50 estudios con más de 13.000 sujetos14 la presentación de efectos adversos renales fue algo superior en el grupo tratado con celecoxib que en los que recibieron AINE, sin llegar a ser una diferencia significativa.
Rofecoxib. En diversos estudios la incidencia de efectos adversos renales fue similar en los pacientes tratados con rofecoxib que con naproxeno7 y con ibuprofeno5.
Celecoxib frente a rofecoxib. En un ensayo clínico comparativo entre rofecoxib y celecoxib15 en pacientes hipertensos mayores de 65 años, con artrosis, se observó que los tratados con celecoxib experimentaron menos edema y menos aumento de la presión arterial que los que recibieron rofecoxib.
Seguridad cardiovascular
En el estudio CLASS (celecoxib frente a AINE), la incidencia de efectos adversos cardiovasculares en general y, en particular, la de episodios cerebrovasculares y de infarto de miocardio fueron similares en los 2 grupos de pacientes.
En el estudio VIGOR7, la incidencia de infarto de miocardio fue más baja en el grupo de pacientes que tomaba naproxeno que en el tratado con rofecoxib. En una revisión16 publicada recientemente sobre riesgo de episodios cardiovasculares asociados al uso de inhibidores de la COX-2 en pacientes sin enfermedad coronaria, se comentan algunas posibles causas de los resultados tan dispares entre el VIGOR y el CLASS y ciertas dudas acerca de la seguridad cardiovascular de los COX-2.
Traducción en la práctica clínica
Después de revisar todas las evidencias publicadas hasta el momento sobre los inhibidores de la COX-2, e intentar aplicarlas a nuestra práctica habitual, podemos concluir:
Para poder recomendar estos fármacos en pacientes con riesgo de complicaciones gastrointestinales sería necesario que los ensayos clínicos se realizaran en este tipo de pacientes y se compararan frente a AINE convencionales asociados a un gastroprotector.
Hasta no disponer de nuevas evidencias, en pacientes de riesgo se debe recomendar AINE + gastroprotector.
El AINE en cuestión se debe seleccionar siguiendo las recomendaciones que se recogen en la tabla 1.
Antes de administrar un coxib o un AINE en general a un paciente con enfermedades crónicas, como insuficiencia renal, cardíaca, hepática o con riesgo cardiovascular elevado, se debe valorar el beneficio-riesgo.
Correspondencia: Míriam Oms Arias.SAP Vallés Oriental C/ Pza. Onze de setembre, 13. 08450 Granollers (Barcelona). España. Correo electrónico: moms@granollers.scs.es
