Introducción
La homocisteína es un aminoácido no esencial formado por la desmetilación de la metionina procedente de la dieta. Los valores plasmáticos elevados de homocisteína (hiperhomocisteinemia) se atribuyen tanto a causas genéticas como a factores adquiridos (carencia nutricional de vitaminas B6, B12 y folato). McCully1 fue el primero en señalar la posible asociación entre la homocisteína y la aterosclerosis cuando observó que los pacientes con una deficiencia genética infrecuente de la enzima, que conducía a valores elevados de homocisteína en sangre, desarrollaron aterosclerosis prematuramente en su segunda y tercera décadas de la vida. Desde entonces se han realizado múltiples estudios clínicos y epidemiológicos2-14 que relacionan la hiperhomocisteinemia con la enfermedad arteriosclerótica.
En un análisis de 27 estudios, Boushey et al13 calcularon una odds ratio (OR) = 1,7 para la enfermedad cardiovascular, una OR = 1,5 para la enfermedad cerebrovascular y una OR = 6,8 para la enfermedad vascular periférica. Welch et al14 razonaron que esta asociación puede ser explicada por el efecto tóxico de los radicales libres derivados de la oxidación de la homocisteína sobre el endotelio vascular.
Se han publicado metaanálisis15,16 que muestran una importante evidencia sobre una asociación entre la homocisteína y la enfermedad cardiovascular, aunque aún es necesario realizar nuevos ensayos17.
La identificación y la comprensión de los llamados nuevos factores de riesgo cardiovasculares puede mejorar las habilidades en la evaluación del riesgo global del paciente18.
La cardiopatía isquémica es una enfermedad crónica que exige un estricto seguimiento del paciente y de sus factores etiopatogénicos; sin embargo, la investigación en atención primaria de los factores de riesgo emergentes es escasa. El objetivo de este estudio es evaluar la magnitud de la asociación entre la cardiopatía isquémica crónica y la homocisteinemia en el ámbito de la atención primaria.
Objetivo principal
Determinar la magnitud de la asociación de la hiperhomocisteinemia en pacientes con cardiopatía isquémica crónica.
Objetivos secundarios
Comparar los factores de riesgo para cardiopatía isquémica (FRCI) entre la población general y los sujetos con síndrome coronario crónico.
Material y método
Diseño
Estudio observacional analítico de casos y controles (1:3) no emparejados.
Población de estudio
Se estima19,20 que la prevalencia de hiperhomocisteinemia en la población general es del 5% y en pacientes con cardiopatía isquémica, del 15-47%21,22. En nuestro país se ha detectado una prevalencia de hiperhomocisteinemia del 7% en muestras de controles sanos23 y hasta del 20% en pacientes con infarto cerebral24. Se asumió una prevalencia del 5% de hiperhomocisteinemia en la población general y del 15% en pacientes con cardiopatía isquémica crónica, lo que significa una razón de probabilidad u odds ratio (OR) de 3,35. Asumiendo un nivel de significación estadística del 5% en hipótesis bilateral y una potencia estadística > 80%, el mínimo tamaño muestral sería de 97 casos y 291 controles. Con la corrección por pérdidas y abandonos esperados del 10%, se precisaba una muestra inicial de 431 sujetos de estudio (108 casos y 323 controles, aproximadamente). Se realizó muestreo consecutivo no probabilístico entre los pacientes que acudían al Centro de Salud Pintores (Parla, Madrid) entre los meses de octubre de 2000 y marzo de 2002. Se obtuvo consentimiento informado conforme a la legalidad vigente.
Criterios de inclusión
Pacientes mayores de 35 años y que aceptasen participar en el estudio.
Casos: pacientes con cardiopatía isquémica crónica.
Controles: pacientes sin antecedentes de cardiopatía isquémica crónica o arteriosclerosis avanzada (accidente o infarto cerebrovascular previo, claudicación intermitente, amaurosis fugaz).
Criterios de exclusión
Reagudización de la enfermedad coronaria en los últimos 3 meses.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Cirugía mayor en los últimos 3 meses.
Insuficiencia renal o hepática, o enfermedad hematológica.
Ingesta de vitaminas durante el último mes.
Neoplasias o terapia con fármacos citotóxicos.
Trastorno epiléptico o psiquiátrico grave.
Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
Procedimientos de laboratorio
Extracción por venopunción de sangre venosa para determinar la homocisteinemia, recogida en un tubo Venoject II, con gel separador y sin anticoagulante, conservada en hielo para evitar la liberación de homocisteína intraeritrocitaria. La muestra se sometió a un proceso de centrifugación a 3000 rpm. Una vez extraído el suero, se congeló a 20 ºC hasta determinar la L-homocisteína total con inmunoanálisis de polarización de la fluorescencia (FPIA) mediante el analizador IMx homocisteína (Rfª 77-1937/R2 Abbott Laboratories). Las determinaciones realizadas por el personal del laboratorio se obtuvieron de forma ciega al estudio durante el procesamiento de las muestras, y los resultados se ofrecieron con el código del laboratorio.
Variable principal
Valores séricos de homocisteína.
Variables secundarias
Edad, sexo, analfabetismo, estudios primarios, fumador, tabaquismo actual, diabetes mellitus, hipertensión arterial, hipercolesterolemia.
Análisis estadístico
Las variables cuantitativas se analizaron con el estadístico t de Student. La prueba de la *2 de Pearson se utilizó para evaluar la asociación entre las variables cualitativas. La razón de probabilidad se expresó mediante la OR. Para evaluar la respuesta dicotómica en subgrupos diagnósticos se determinó la magnitud del efecto mediante la OR de cada estrato por el procedimiento de Mantel-Haenszel. Todas las estimaciones se expresaron con un intervalo de confianza (IC) del 95% en hipótesis bilateral. Se consideró el límite mínimo de significación estadística p < 0,05. Los análisis estadísticos se realizaron con la ayuda del paquete estadístico SPSS versión 10.0.
Resultados
Los 114 pacientes con cardiopatía isquémica crónica tenían entre 36 y 76 años, y la población control, entre 36 y 73 años. No había diferencias significativas en el nivel de analfabetismo y de estudios primarios entre los grupos de estudio (tabla 1).
Había diferencias significativas entre las prevalencias de FRCI de ambas poblaciones (tabla 2).
Los valores séricos de homocisteína en la población control oscilaron entre 3,3 y 34,6 µmol/l, con una media ± desviación estándar de 10,07 ± 3,64 µmol/l y una mediana de 9,65 µmol/l. En los casos, el rango osciló entre 2,6 y 25,6 µmol/l, con una media de 12,74 ± 4,59 µmol/l y una mediana de 12,21 µmol/l. La diferencia de las medias (2,67; IC del 95%, 1,82-3,52 µmol/l) fue significativa (p < 0,001). En la figura 1 se muestra las distribuciones en percentiles de los valores séricos de homocisteína en ambas poblaciones.
Figura 1. Percentiles de valores de homocisteinemia.
Al considerar los porcentajes de valores séricos de hiperhomocisteinemia, había una diferencia (16,07%; IC del 95%, 6,91-25,23) muy significativa (p = 0,0001) entre casos y controles, obteniéndose una asociación positiva entre el factor de riesgo hiperhomocisteinemia y la cardiopatía isquémica crónica (OR = 2,76; IC del 95%, 1,62-4,68). Si se siguieran las recomendaciones de Nygard et al8 de establecer el umbral de corte en 12 µmol/l, la diferencia aún sería mayor (27,00%; IC del 95%, 16,59-37,41) y más significativa (p < 0,0001), obteniéndose una asociación positiva (OR = 3,26; IC 95%, 2,07-5,13) entre el factor de riesgo hiperhomocisteinemia y la cardiopatía isquémica crónica. No hubo ningún sujeto de estudio con valores de homocisteína que hiciera sospechar hiperhomocistinuria (> 100 µmol/l). Se evaluó la hiperhomocisteinemia (>= 15 µmol/l) discriminando los resultados por sexo. Para estimar si los datos globales podían estar influidos por el sexo como posible factor de confusión, se determinó la magnitud del efecto mediante la OR en cada estrato y se utilizó el procedimiento de Mantel-Haenszel (ORMH) para obtener una estimación global que eliminara la influencia del factor sexo. La estimación ajustada de los datos globales ofrece una ORMH de 2,80, que es similar a las estimaciones de OR en los varones (2,73) y en las mujeres (2,96), y a la obtenida de los datos crudos (2,76), por lo que no hay un fenómeno de confusión que desestime la posible influencia de este factor (tabla 3).
Discusión
Este estudio pretendía identificar la posible asociación entre la hiperhomocisteinemia y la cardiopatía isquémica crónica, mediante un análisis de casos y controles no emparejados y con un muestreo no probabilístico consecutivo con la intención de que representase la cohorte natural de pacientes que acudían a las consultas de atención primaria. Esto supuso unas diferencias tanto en la edad media (5,15 años mayor en los casos que los controles) como en el porcentaje de varones (31,77% mayor en los casos que en los controles). Estas diferencias concuerdan con las características reales de los pacientes con cardiopatía isquémica crónica, con mayor porcentaje de varones y con una edad media mayor que la población general.
La utilización del historial clínico como fuente de información para determinar la presencia de factores de riesgo de la población de estudio ya ha sido empleado en otros estudios en España25,26, pese a las limitaciones que conlleva27, como puede ser la falta de referencias a los FRCI considerados menores, como la frecuencia de ejercicio, la obesidad o los antecedentes familiares. En nuestra población con cardiopatía observamos unas prevalencias superiores de hipertensión e hipercolesterolemia que en los estudios PREVESE25 y PRIAMHO28. Sin embargo, al comparar las prevalencias de los FRCI con el programa 3C26 se observan porcentajes similares (tabla 4). La prevalencia de diabetes en la población control y enferma no difiere, en general, de la de otros estudios29,30. Las prevalencias de los FRCI evaluados en los controles de nuestro estudio son similares a los a otros efectuados en atención primaria31,32, excepto con la diabetes, quizá debido al sesgo de selección secundario al muestreo realizado, que posibilita que los diabéticos tengan más probabilidades de ser incluidos en el estudio por acudir con más frecuencia a la consulta.
Los metaanálisis13,15,16 muestran que la hiperhomocisteinemia incrementa el riesgo de enfermedad arteriosclerótica. Boushey et al13 analizaron 27 estudios y concluyeron que el incremento de 5 µmol/l en la homocisteinemia supone un aumento de riesgo para la cardiopatía isquémica, con una OR = 1,6 (IC del 95%, 1,4-1,7) en varones y una OR = 1,8 (IC del 95%, 1,3-1,9) en mujeres. En una revisión realizada por Ford at al33 basada en 57 estudios que incluían a 5.518 pacientes con cardiopatía isquémica y 11.068 controles, el incremento de 5 µmol/l de homocisteinemia supone un aumento de riesgo, con una OR = 1,06 (IC del 95%, 0,99-1,13) en los estudios de cohortes, una OR = 1,23 (IC del 95%, 1,07-1,41) en los estudios de casos y controles emparejados y una OR = 1,70 (IC del 95%, 1,50-1,93) en el resto de los estudios de casos y controles. Se puede observar que los estimadores de riesgo son superiores en los estudios retrospectivos o de casos y controles que en los de cohortes. Nuestro estudio no analiza específicamente el incremento de 5 µmol/l de homocisteinemia, aunque también ofrece mayores valores de OR al comparar a la población con cardiopatía isquémica con otra no emparejada sin la enfermedad. En un estudio12 realizado también en la Comunidad de Madrid, con una edad media de sus pacientes de 57 ± 7,0 años, ligeramente menor que la de este trabajo (58,9 ± 9,3 años), un 29% de los pacientes tenía hiperhomocisteinemia, cifra similar a la encontrada en el que aquí describimos (28,3%), y unos valores medios de homocisteinemia de 11,7 ± 4,2 frente a 12,7 ± 4,6 µmol/l en éste.
A pesar de la suficiente evidencia para tener en cuenta los valores de homocisteína en la valoración del riesgo cardiovascular de los pacientes, la investigación mediante ensayos clínicos amplios es muy escasa y hay que esperar información al respecto. La atención primaria facilita a los investigadores un terreno ideal, gracias a su cercanía con los pacientes, su accesibilidad y la continuidad de la asistencia sanitaria. Sin embargo, es difícil en la práctica habitual del médico de familia determinar la homocisteinemia, de forma sistemática por lo se dificultan tanto su investigación como la ampliación en la valoración del riesgo cardiovascular del paciente.
Agradecimientos
Agradecemos el apoyo del Dr. Agustín Gómez de la Cámara y la colaboración desinteresada que nos han prestado los laboratorios de los hospitales Universitario de Getafe y Rey Juan Carlos, sin cuya participación este estudio hubiera sido inviable.
