Evaluar la persistencia del tratamiento con risedronato mensual y conocer los motivos de persistencia y no persistencia terapéutica y el perfil de las pacientes no persistentes.
DiseñoEstudio observacional, postautorización y prospectivo.
EmplazamientoConsultas de atención primaria, traumatología, reumatología, ginecología y geriatría de Cataluña.
ParticipantesMujeres con osteoporosis en tratamiento con risedronato mensual que previamente hubiesen abandonado el tratamiento con bifosfonato semanal.
Mediciones principalesPorcentaje de pacientes bajo risedronato mensual persistentes al año de su prescripción, motivos de persistencia y no persistencia y perfil de pacientes no persistentes en relación a datos biodemográficos, datos clínicos y factores de riesgo de fractura.
ResultadosDoscientos ochenta y nueve pacientes valorables con una edad media de 68,3. A los 12 meses de inicio de risedronato mensual, un 58,1% de las pacientes persistía con el tratamiento. Motivos más frecuentes de abandono: miedo a tener efectos secundarios y creencia de que la enfermedad es propia de la edad. Motivos de persistencia destacables: comodidad/facilidad y posología. Se observaron diferencias significativas entre pacientes persistentes y no persistentes en relación a: situación laboral, número de tratamientos concomitantes y talla; sin embargo los resultados de posibles factores asociados deben contextualizarse dentro de las características del estudio y la diferencia de talla no parece clínicamente relevante.
ConclusionesLa administración de pautas terapéuticas más cómodas, como risedronato mensual en la osteoporosis, podría facilitar la persistencia en los pacientes mejorando la efectividad del fármaco. Sin embargo, en dicha persistencia pueden influir también variables biodemográficas y clínicas de diversa índole.
To assess the persistence of treatment with monthly risedronate and know the reasons of persistence and nontherapeutic persistence and the profile of the non-persistent patients.
DesingObservational, postmarketin and prospective study.
LocationPrimary care, traumatology, rheumatology, gynecology and geriatrics of Catalonia.
ParticipantsWomen with osteoporosis treated with monthly risedronate that previously had abandoned weekly bisphosphonate therapy.
Main measurementsPercentage of patients on persistent monthly risedronate year of their prescription, reasons for persistent and non persistent and profile of non persistent patients in relation to biodemographic data, clinical data and risk factors for fracture.
Results289 evaluable patients with a mean age of 68.3. At 12 months of initiation with monthly risedronate, 58.1% of patients remained on treatment. Most frequent reasons for leaving: fear of having side effects and belief that the disease is typical of the age. Reasons remarkable persistence: comfort/ease and dosage. Significant differences were observed between persistent and non-persistent patients relative to: employment status, number of concomitant therapy and height; however the results of possible associated factors must be contextualized within the study characteristics and the difference in size does not seem clinically relevant.
ConclusionsThe administration of therapeutic patterns more comfortable as monthly risedronate in osteoporosis, could facilitate persistence in patients improving the effectiveness of the drug. However in that persistence can also influence biodemographic and clinical variables and diverse of various kinds.
La osteoporosis se caracteriza por la disminución de la masa ósea y alteración de la microestructura de los huesos, comportando una mayor fragilidad y un incremento del riesgo de fractura. Es tres veces más frecuente en mujeres y su prevalencia aumenta con la edad1. Se estima que, en Estados Unidos y Europa, es responsable de 2,3 millones de fracturas al año2,3. En España la prevalencia en mujeres mayores de 50 años es de un 35-40%, siendo superior en edades avanzadas4. Para su tratamiento disponemos de varios tipos de fármacos cuyo objetivo principal es reducir la incidencia de fracturas. Los bifosfonatos, que inhiben la resorción ósea, son los más utilizados5, y, de estos, alendronato y risedronato los más prescritos, habiendo sido su eficacia demostrada en diferentes ensayos clínicos6–11. Para que el tratamiento de esta patología sea efectivo es necesaria la correcta adherencia de los pacientes, es decir una buena persistencia a largo plazo y un buen cumplimiento de la pauta; sin embargo diversos estudios han mostrado la baja persistencia de los pacientes con dicho tratamiento, pudiendo oscilar al año entre un 20 y un 93%, y observándose una variación importante en función de la pauta de administración12–19. Como en otras enfermedades crónicas20,21, pautas de administración más cómodas, como la posología mensual de los bifosfonatos, podrían favorecer la adherencia y por tanto la efectividad del tratamiento22.
El objetivo principal del estudio ha sido estimar el porcentaje de pacientes persistentes al tratamiento con risedronato mensual (75mg, dos días consecutivos cada mes) tras un año de la prescripción. Los objetivos secundarios fueron: conocer los motivos de persistencia y no persistencia del tratamiento y valorar si eran similares a los del tratamiento previo, así como determinar el perfil biodemográfico, clínico y de factores de riesgo de las mujeres no persistentes.
Material y métodosSelección de pacientesSe incluyeron 289 mujeres con osteoporosis atendidas ambulatoriamente en atención primaria y especializada a las que se les indicaba tratamiento con risedronato mensual, y que con anterioridad hubiesen abandonado la pauta de bifosfonato semanal; las participantes dieron su consentimiento informado por escrito. Se excluyeron las mujeres que presentaban alguna contraindicación al tratamiento con risedronato mensual según la ficha técnica y aquellas que no fueran capaces de cumplir con los requisitos del estudio, según criterio médico, o que tuvieran algún impedimento para asistir a las visitas previstas.
Diseño y desarrollo del estudioSe trata de un estudio postautorización, observacional, prospectivo y multicéntrico, realizado en condiciones de práctica clínica habitual y aprobado por el Comité Ético de Investigación del Hospital Clínic de Barcelona. Se inició en febrero de 2010 finalizándose en septiembre de 2012 y participaron 62 investigadores de consultas de atención primaria, traumatología, reumatología, ginecología y geriatría, especialidades referentes en el manejo de la osteoporosis, de Cataluña. Las pacientes fueron seguidas durante un año, realizándose una visita basal y a los 6 y 12 meses de su inclusión.
Análisis estadísticoEl tamaño muestral se estableció en base al objetivo principal y variable principal del estudio, tomando como referencia el estudio previo (PERSIST study22) y con ayuda del programa PASS versión 2008. Según dichos cálculos el número de pacientes a reclutar ascendía a aproximadamente 308.
Los datos fueron recogidos por cada investigador en un cuaderno de recogida electrónico (e-CRD), y su análisis y pruebas estadísticas se realizaron a partir de una única muestra de pacientes valorables. Para el análisis de la variable principal se determinó el porcentaje de pacientes que continuaba tomando risedronato mensual al año de su prescripción. Respecto al análisis de variables secundarias, se describieron mediante porcentajes los motivos de persistencia y no persistencia con el tratamiento con risedronato mensual así como los motivos de no persistencia que habían señalado para el tratamiento semanal previo. Mediante análisis de regresión de variables se estableció el perfil de pacientes no persistentes en relación a sus datos biodemográficos, datos clínicos y factores de riesgo de fractura. Las variables categóricas se describieron mediante frecuencias absolutas y relativas, incluyendo el intervalo de confianza del 95%, y para la descripción de las variables continuas se utilizó la media, la desviación típica, la mediana, el mínimo y el máximo, incluyendo el número total de valores válidos. El tratamiento estadístico de los datos fue analizado con el soporte del paquete estadístico SAS versión 9.2.
ResultadosPoblación en estudioSegún el protocolo estaba previsto incluir 308 pacientes, finalmente se reclutaron 291, siendo valorables 289 tras verificar los criterios de inclusión y de exclusión. A los 6 meses el número de pacientes valorables (con datos disponibles) fue de 226 (78,2% respecto a visita basal) y a los 12 meses de 192 (66,4% respecto a visita basal).
Descripción de la muestraLa edad media de las pacientes fue de 68,3 años (DT=9,1), el peso medio 65,2 Kg (DT=10,0), la talla media 157,3cm (DT=6,9) y el IMC medio 26,4 Kg/m2 (DT=4,2). La mayoría residía en un área urbana (73,6%), el 52,1% tenía estudios primarios, el 81,1% vivía con otros familiares, y el 41,4% eran jubiladas. El tiempo medio desde el diagnóstico de la osteoporosis era de 6,5 años (DT=4,5) y el número medio de tratamientos concomitantes que recibía la paciente al inicio del estudio de 2,5 (DT=2,5). El 20,8% de las pacientes tenía antecedentes de menopausia precoz y el 12,2% menopausia quirúrgica.
Respecto a los factores de riesgo de fractura osteoporótica al inicio del estudio, en la última densitometría ósea realizada se observó una puntuación media de T-score en cuello femoral de -2,4 DE (DT=1,0) y en el total de la cadera de -2,3 DE (DT=1,0). El 44,3% de las pacientes presentaban fracturas osteoporóticas previas (después de los 50 años de edad), siendo las más frecuentes las vertebrales (21,5%) y de muñeca (15,6%); el número medio de fracturas osteoporóticas previas era de 1,8 (DT=1,2). En la tabla 1 se detalla la presencia de otros factores de riesgo de fractura al inicio del tratamiento, destacando que el 11,4% presentaba artritis reumatoide, el 20,8% osteoporosis secundaria, el 23,8% seguía tratamiento con corticoides a largo plazo, el 23,8% tenía antecedentes familiares de fractura de cadera después de los 50 años de edad, el 13,5% era fumadora activa y solamente el 4,8% consumía bebidas alcohólicas.
Factores de riesgo de fractura osteoporótica al inicio del estudio
n | %a | |
---|---|---|
Fracturas osteoporóticas previas (después de los 50 años) | 289 | 100,0 |
No/no sabe | 161 | 55,7 |
Sí | 128 | 44,3 |
¿Tiene que utilizar generalmente los brazos para ayudarse al levantarse de una silla? | 277 | 100,0 |
Sí | 72 | 26,0 |
No | 205 | 74,0 |
Artritis reumatoide | 289 | 100,0 |
Sí | 33 | 11,4 |
No | 256 | 88,6 |
Osteoporosis secundaria | 289 | 100,0 |
Sí | 60 | 20,8 |
No | 229 | 79,2 |
Tratamiento con corticoides a largo plazo | 286 | 100,0 |
Sí | 68 | 23,8 |
No | 218 | 76,2 |
Antecedentes familiares de fractura de cadera después de los 50 años | 286 | 100,0 |
No | 218 | 76,2 |
Sí | 68 | 23,8 |
Materno | 59 | 20,6 |
Paterno | 8 | 2,8 |
Fumadora actual | 288 | 100,0 |
No | 249 | 86,5 |
Sí | 39 | 13,5 |
Consumo de bebidas alcohólicas | 289 | 100,0 |
No (< 3 UBE*/día) | 275 | 95,2 |
Sí (≥ 3 UBE*/día) | 14 | 4,8 |
En cuanto al tratamiento previo para la osteoporosis, el tiempo medio desde el inicio del primer tratamiento era de 5,5 años (DT=3,8) y el número total medio de tratamientos diferente que había recibido la paciente hasta la visita basal fue de 1,8 (DT=0,9). Al 52,9% de las pacientes se le había prescrito risedronato como bifosfonato semanal más reciente y alendronato al 47,1% restante; a un 72,9% se le había prescrito el tratamiento semanal al menos un año antes. Los motivos de abandono del bifosfonato semanal que manifestaron las pacientes con más frecuencia fueron la incomodidad de la pauta (62,4%), el cansancio de tomar la medicación durante tanto tiempo (38%) y la incomodidad de las condiciones de administración (25,4%).
Evolución de las pacientes en estudioEn la figura 1 se muestra la evolución de las fracturas osteoporóticas de las pacientes a lo largo del estudio: fracturas reportadas hasta visita basal y en las visitas a los 6 y 12 meses. Durante el año de seguimiento se observó que el 5,2% de las pacientes presentaron fracturas osteoporóticas, 3,1% en la visita de los 6 meses y 0,9% en la visita de los 12 meses (porcentaje calculado respecto al total de pacientes valorables en cada visita: 226 a los 6 meses y 192 a los 12 meses); una misma paciente presentó fractura de cadera a los 6 meses y fractura de vértebra a los 12 meses.
En cuanto a la evolución del tratamiento, en la figura 2 se muestra la persistencia del tratamiento con risedronato mensual de las pacientes, destacando que un 58,1% persistía en la toma de medicación en la visita de los 12 meses. El 19,7% dejó de tomar alguna dosis durante el seguimiento, siendo la pérdida de una dosis la situación más frecuente (8% de pacientes). En la tabla 2 se detallan los motivos de no persistencia con risedronato mensual manifestados, destacando que el 24,2% de las pacientes abandonaron dicho tratamiento por miedo a tener efectos secundarios y el 18,2% por creer que su enfermedad es propia de la edad y no tiene solución. Aproximadamente la mitad de las pacientes (47,5% en la visita a los 6 meses y 52,7% en la visita a los 12 meses) consideraban que el tratamiento mensual tenía alguna característica diferencial importante para cumplirlo mejor, siendo su comodidad y facilidad (33,8% a los 6 meses y 33% a los 12) y su posología (12,3% a los 6 y 16,5% a los 12 meses) los motivos principales de persistencia.
Motivos de no persistencia con risedronato mensual
6 meses | 12 meses | Global | ||||
---|---|---|---|---|---|---|
n | %a | n | %a | n | %a | |
Pacientes que abandonan el tratamiento con risedronato mensual | 13 | 100,0 | 24 | 100,0 | 33 | 100,0 |
Miedo a tener efectos secundarios | 2 | 15,4 | 6 | 25,0 | 8 | 24,2 |
Cree que su enfermedad es propia de la edad y no tiene solución | 2 | 15,4 | 4 | 16,7 | 6 | 18,2 |
Por presentar efectos secundarios | 2 | 15,4 | 4 | 16,7 | 5 | 15,2 |
Incomodidad de las condiciones de administración | 2 | 15,4 | 3 | 12,5 | 4 | 12,1 |
Cree que el tratamiento no es útil | 2 | 15,4 | 2 | 8,3 | 4 | 12,1 |
Falta de sensibilización (no lo considera una enfermedad grave) | 1 | 7,7 | 3 | 12,5 | 4 | 12,1 |
Patología concomitante relevante | 1 | 7,7 | 3 | 12,5 | 4 | 12,1 |
Se ha cansado de tomar la medicación durante tanto tiempo | 0 | 0,0 | 3 | 12,5 | 3 | 9,1 |
Incomodidad de la pauta | 0 | 0,0 | 2 | 8,3 | 2 | 6,1 |
Otros | 2 | 15,4 | 9 | 37,5 | 11 | 33,3 |
Criterio facultativo | 2 | 15,4 | 8 | 33,3 | 10 | 30,3 |
Pérdida de seguimiento | 0 | 0,0 | 1 | 4,2 | 1 | 3,0 |
En la tabla 3 se observan comparativamente los motivos de no persistencia entre el tratamiento con bifosfonato semanal previo al estudio y con risedronato mensual durante el seguimiento. Cabe destacar la diferencia entre ambos tratamientos respecto a la incomodidad de las condiciones de administración y sobre todo de la pauta, a favor del risedronato mensual.
Motivos de no persistencia al tratamiento con bifosfonato
Basal | 6 meses | 12 meses | ||||
---|---|---|---|---|---|---|
n | % | n | %a | n | %a | |
Pacientes que abandonan el tratamiento con bifosfonatos | 287 | 100,0 | 13 | 100,0 | 24 | 100,0 |
Por presentar efectos secundarios | 15 | 5,2 | 2 | 15,4 | 4 | 16,7 |
Miedo a tener efectos secundarios | 18 | 6,3 | 2 | 15,4 | 6 | 25,0 |
Incomodidad de las condiciones de administración | 73 | 25,4 | 2 | 15,4 | 3 | 12,5 |
Incomodidad de la pauta | 179 | 62,4 | 0 | 0,0 | 2 | 8,3 |
Se ha cansado de tomar la medicación durante tanto tiempo | 109 | 38,0 | 0 | 0,0 | 3 | 12,5 |
Cree que su enfermedad es propia de la edad y no tiene solución | 21 | 7,3 | 2 | 15,4 | 4 | 16,7 |
Cree que el tratamiento no es útil | 22 | 7,7 | 2 | 15,4 | 2 | 8,3 |
Falta de sensibilización (no lo considera una enfermedad grave) | 53 | 18,5 | 1 | 7,7 | 3 | 12,5 |
Patología concomitante relevante | 36 | 12,5 | 1 | 7,7 | 3 | 12,5 |
Otros | 38 | 13,2 | 2 | 15,4 | 9 | 37,5 |
Criterio facultativo | 9 | 3,1 | 2 | 15,4 | 8 | 33,3 |
Cambio a mensual | 4 | 1,4 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
Ineficacia | 4 | 1,4 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
Olvido de tomas | 4 | 1,4 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
Fin periodo de tratamiento | 3 | 1,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
Plurimedicación | 3 | 1,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
Comodidad | 2 | 0,7 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
Precio | 2 | 0,7 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
Preferencia | 2 | 0,7 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
Pérdida de seguimiento | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 1 | 4,2 |
En relación al perfil de la paciente no persistente al tratamiento con risedronato mensual, se llevó a cabo un estudio de las variables asociadas a la no persistencia. Para ello se ajustó un modelo de regresión logística binaria, con un nivel de significación bilateral del 0,05 para todas las pruebas estadísticas tanto individual como de todas las variables en conjunto. Las variables consideradas fueron: edad, peso, talla, ámbito de residencia, tipo de estudios, situación familiar, situación laboral, menopausia precoz, menopausia quirúrgica, fracturas osteoporóticas previas, ayuda de los brazos al levantarse, artritis reumatoide, osteoporosis secundaria, tratamiento con corticoides a largo plazo, antecedentes familiares de fractura de cadera, fumadora activa y consumo de bebidas alcohólicas. Tal y como se observa en la tabla 4, las diferencias resultaron estadísticamente significativas para tres variables: situación laboral, talla y número de tratamientos concomitantes que recibía la paciente al inicio del estudio; aunque los resultados de posibles factores asociados deben contextualizarse dentro de las características propias del estudio y la recogida de datos llevada a cabo. Ajustando un modelo de regresión logística binaria solo resultó estadísticamente significativa la talla, observándose que la probabilidad de presentar no persistencia al tratamiento con risedronato de las pacientes con talla superior o igual a 157cm era 1,73 veces mayor que en los pacientes con talla inferior a 157cm (p=0,0239).
Variables estadísticamente significativas en relación a persistencia al tratamiento
Persistente | No persistente | pa | |||
---|---|---|---|---|---|
n | % | n | % | ||
Situación laboral | 167 | 100,0 | 118 | 100,0 | 0,0134 |
En activo | 31 | 18,6 | 22 | 18,6 | |
Labores del hogar | 70 | 41,9 | 30 | 25,4 | |
Jubilada | 60 | 35,9 | 58 | 49,2 | |
Desempleada | 0 | 0,0 | 3 | 2,5 | |
Otro | 6 | 3,6 | 5 | 4,2 |
Persistente | No persistente | pb | |||
---|---|---|---|---|---|
n | Media (DT) | n | Media (DT) | ||
Talla (cm) | 167 | 156,5 (6,7) | 121 | 158,3 (7,1) | 0,0162 |
Número de tratamientos concomitantes que recibe la paciente al inicio del estudio | 160 | 2,7 (2,6) | 118 | 2,2 (2,4) | 0,0422 |
En el presente estudio se incluyeron y siguieron a mujeres con osteoporosis que iniciaron tratamiento con risedronato mensual tras el abandono de una pauta semanal con bifosfonatos. A los 12 meses de haber iniciado el tratamiento con risedronato mensual, un 58,1% persistía en la toma de medicación, dato similar a estudios previos con bifosfonato mensual22 y superior al 50% de media en tratamientos de enfermedades crónicas en países desarrollados publicado por la OMS23. El motivo de persistencia más indicado por las pacientes fue la comodidad de la pauta. Se realizó la comparación de una serie de variables de interés entre las pacientes persistentes y no persistentes y las diferencias resultaron estadísticamente significativas para la situación laboral (destacando las dedicadas a labores del hogar entre las persistentes y las jubiladas entre las no persistentes), el número de tratamientos concomitantes al inicio del estudio (algo superior en las pacientes persistentes) y la talla (mayor en pacientes no persistentes). La única variable asociada individualmente fue la talla de los pacientes, sin embargo, la diferencia de talla entre ambos grupos no parece clínicamente relevante. Por otra parte, los resultados de posibles factores asociados deben contextualizarse dentro de las características propias del estudio y la recogida de datos llevada a cabo.
El análisis de los estudios publicados sobre la adherencia terapéutica con bifosfonatos muestra que esta no es buena, si bien parece ser mejor con las pautas mensuales. Así, una revisión sistemática de estudios24 concluye que la adherencia al tratamiento de la osteoporosis con bifosfonatos es en general inadecuada y la dosificación mensual parece asociarse a mayor adherencia que la semanal. Un estudio retrospectivo llevado a cabo en el Sistema de Salud Militar de Estados Unidos25 muestra un mejor cumplimiento de la dosificación de bifosfonatos mensual que la semanal, aunque de forma global califica el cumplimiento de subóptimo. Asimismo, en un estudio llevado a cabo en pacientes con cirrosis biliar primaria y osteoporosis secundaria26 se observa una mayor adherencia con ibandronato mensual que con alendronato semanal. Por el contrario, un estudio retrospectivo que analiza los datos de dispensación en oficinas de farmacia de Estados Unidos27, concluye que la persistencia terapéutica, aunque también subóptima, parece ser superior en pacientes en tratamiento con alendronato semanal que con risedronato semanal o ibandronato mensual. La mayor adherencia del tratamiento mensual respecto al semanal observada en la mayoría de los estudios analizados, y la buena persistencia terapéutica con risedronato mensual que se muestra en el estudio PERSIRIS, permiten afirmar que los bifosfonatos mensuales son una buena alternativa en el tratamiento de la osteoporosis.
Por otra parte, y como cabe esperar, hay estudios que demuestran la influencia del cumplimiento y persistencia del tratamiento con bifosfonatos en la aparición de fracturas óseas28 y en el incremento de los gastos sanitarios29. Por tanto, parece claro que las pautas terapéuticas más cómodas, como los bifosfonatos de administración mensual, pueden facilitar la adherencia de los pacientes mejorando la eficacia del tratamiento en condiciones clínicas habituales. Sin embargo, tal y como se observa en nuestro estudio y en otras publicaciones25, hay que tener en cuenta que también pueden influir en la adherencia terapéutica variables biodemográficas, socioeconómicas y clínicas diversas.
Las principales limitaciones del estudio que presentamos son la presencia de un tamaño muestral pequeño, seguimiento temporal limitado a 12 meses, población de estudio algo heterogénea (pacientes de atención primaria, traumatología, reumatología, ginecología y geriatría) y presencia de un porcentaje significativo de osteoporosis secundarias. Hubiera sido más adecuado obtener resultados tras un periodo de tiempo mayor y analizando una población superior y más homogénea (pacientes exclusivamente de atención primaria). Por el contario, aporta datos novedosos respecto a otros estudios, como son la valoración de la persistencia terapéutica de risedronato mensual (en las publicaciones analizadas es el ibandronato mensual el bifosfonato que se compara con los de dosis semanal) y el análisis de factores diversos (sociodemográficos, clínicos, etc.) que pueden influir en la persistencia del tratamiento.
En conclusión, risedronato mensual puede ser una alternativa terapéutica eficaz en el tratamiento de la osteoporosis ya que parece asociarse a una buena persistencia terapéutica, aunque en esta pueden influir variables de diversa índole.
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Como en otras patologías crónicas, la adherencia es un factor fundamental en la eficacia del tratamiento farmacológico en la osteoporosis.
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Según los estudios publicados, la adherencia terapéutica con bifosfonatos no es adecuada, aunque parece ser mejor con las pautas mensuales.
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El estudio PERSIRIS evalúa la persistencia del tratamiento con risedronato mensual en pacientes osteoporóticas y analiza diversos factores que pueden influir en dicha persistencia.
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Tras 12 meses del inicio de tratamiento con risedronato mensual, el 58,1% de pacientes persistía en la toma de medicación, dato similar a estudios previos con bifosfonato mensual.
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Se observaron diferencias significativas entre pacientes persistentes y no persistentes en relación a: situación laboral, número de tratamientos concomitantes y talla; sin embargo los resultados de posibles factores asociados deben contextualizarse dentro de las características del estudio y la diferencia de talla no parece clínicamente relevante.
Este estudio ha sido financiado por Sanofi y Warner Chilcott.
Conflicto de interesesMaría Teresa Aguilera de la Fuente pertenece al Departamento médico de Sanofi. El resto de autores declara no tener ningún conflicto de intereses.