Introducción
Las interacciones entre fármacos son la causa de casi el 25% de las reacciones adversas a los medicamentos que presentan los pacientes y cerca del 7% de los ingresos hospitalarios pueden deberse a dichos efectos adversos1,2. Como factor predisponente cabe señalar el problema de la polimedicación, sobre todo en ancianos con múltiples patologías, que son precisamente los mayores consumidores de estatinas. Unido al incremento de la esperanza de vida de nuestros mayores, la incidencia de estas interacciones puede incrementarse en un futuro próximo.
Recientemente se ha descrito en extensión una interacción potencialmente peligrosa por el uso concomitante de un inhibidor del 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) tipo reductasa (cerivastatina) y el gemfibrozilo3 que ha condicionado la retirada del mercado de esta estatina en todo el mundo, pero, además, se han documentado interacciones del gemfibrozilo con otras estatinas4. En la actualidad, la terapia combinada de inhibidores de la HMG-CoA y fibratos5,6 incrementa el riesgo de miopatía en un 0,12%. Al plantearse la necesidad de usar asociaciones de estatina y fibrato para tratar las hiperlipemias mixtas, parece ser que la asociación de fluvastatina y gemfibrozilo es efectiva para reducir las cifras de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia de forma más intensa que si se usa sólo la fluvastatina7. Otros medicamentos interaccionan con las estatinas perdiendo efecto unas veces y potenciando sus reacciones adversas en otras ocasiones. Antibióticos de uso diario en la consulta de atención primaria, como los macrólidos, y otros fármacos como los antihistamínicos pueden inducir rabdomiólisis cuando se usan junto a lovastatina8. En la actualidad, la pravastatina, que no se metaboliza a través del citocromo P-450, y la fluvastatina, que lo hace mínimamente, aparecen en la bibliografía médica como responsables de un menor número de interacciones significativas9,10.
El uso de estatinas, debido a su demostrada utilidad en la reducción de acontecimientos isquémicos11,12, se ha incrementado significativamente durante las últimas décadas. En recientes publicaciones se plantea que el efecto antiinflamatorio de las estatinas sobre los vasos arteriales puede ser beneficioso para reducir las lesiones que produce la arteriosclerosis; por tanto, la tendencia ascendente de su consumo podría continuar en lo sucesivo. Frente al riesgo potencial de sus interacciones13-15, el médico de atención primaria debe considerar, cada vez más, la compatibilidad de las estatinas con el resto de los fármacos.
El objetivo del estudio es determinar, en el ámbito de atención primaria, la frecuencia de interacciones farmacológicas de las estatinas en pacientes que consumen fármacos de uso prolongado16.
Material y métodos
Se trata de un estudio observacional y transversal diseñado para estimar la prevalencia de interacciones farmacológicas potenciales de las estatinas en los pacientes con hipercolesterolemia del Centro de Salud Zona IV de Albacete. En él se integran 11 consultas de medicina general y 4 de pediatría que atienden a una población de 22.915 usuarios, entre los que predomina una clase social media-baja. Durante los meses de septiembre a diciembre de 2001 un total de 384 pacientes, consumidores de estatinas, fueron seleccionados mediante muestreo sistemático a partir de las cartillas de largo tratamiento (nivel de confianza del 95%, precisión del ± 5% y proporción esperada de interacciones desconocida). En cada caso, siguiendo las interacciones descritas en las fichas técnicas de las diversas estatinas (Agencia Española del Medicamento,. Ministerio de Sanidad y Consumo), se comprobó la existencia o no de las mismas y se obtuvieron datos sobre medicación concomitante y variables sociodemográficas.
Los datos fueron codificados e introducidos en el programa estadístico SPSS. Se realizó un análisis descriptivo de cada variable y se utilizaron pruebas de comparación de medias (t de Student) y proporciones (*2) en grupos independientes. Posteriormente se construyó un modelo de regresión logística para evaluar la relación entre las variables consideradas y la presencia de interacción farmacológica, ajustando por las posibles variables de confusión.
Resultados
La edad media de los 384 sujetos estudiados fue de 67,9 ± 10,4 años (65,6% con edad igual o superior a 65 años y rango de edad entre 24 y 92 años) y la proporción de mujeres fue del 57,8%. La distribución de las estatinas consumidas se presenta en la figura 1. El número medio de otros medicamentos, diferentes de las estatinas, consumidos fue de 3,46 ± 1,87 (5 o más medicamentos en el 28,9% de los pacientes). La distribución de los mismos se describe en la tabla 1.
En 55 pacientes (14,3%; intervalo de confianza [IC] del 95%, 10,8-17,8%) se comprobó alguna de las potenciales interacciones de las estatinas con el resto de los fármacos (una interacción en 46 casos y dos en 9 casos). La distribución de dichas interacciones se recoge en la tabla 2. En los pacientes con alguna de las interacciones descritas, el número medio de otros medicamentos fue significativamente superior (4,5 ± 1,5 frente a 3,3 ± 1,9; p < 0,001). Presentaron alguna interacción el 19,1% de los varones (31 casos) y el 10,8% de las mujeres (24 casos), resultando la diferencia estadísticamente significativa (p = 0,02). En cuanto a la edad, no se observaron diferencias entre los sujetos con o sin interacciones farmacológicas. Mediante regresión logística, tanto el sexo masculino (OR = 1,8) como el consumo de otros medicamentos en número de 5 o más (OR = 2,7) aparecieron como variables asociadas a la presencia de interacciones (fig. 2).
Discusión
Aunque los resultados se han obtenido a partir de las prescripciones realizadas por todos los médicos de un centro de salud, en total 11, las conclusiones pueden no ser generalizables al resto de los médicos de atención primaria.
A pesar de estar ampliamente documentadas las interacciones farmacológicas de las estatinas17,18, en nuestros resultados comprobamos que aquellas en las que con más frecuencia ocurre esta circunstancia son precisamente las más prescritas, probablemente en relación con un coste inferior y con más tiempo de permanencia en el mercado.
Aunque la edad no parece constituir un factor predictor de interacciones farmacológicas con las estatinas, el sexo masculino se presenta, en nuestros resultados, asociado estadísticamente con la presencia de dichas interacciones. En el caso de la interacción con fibratos, se ha descrito5 una mayor frecuencia de éstas en mujeres y en personas de edad avanzada, entre otras circunstancias.
La distribución de estatinas con potencial interacción medicamentosa es similar a la descrita en un estudio previo16, predominando la simvastatina y atorvastatina sobre el resto. Es conocido que la pravastatina19-21, gracias a que no sufre un metabolismo significativo por el citocromo P-450, presenta menos interacciones farmacológicas que las demás. Por otra parte, la fluvastatina, que utiliza una subvía de metabolización del mismo, evita también muchas interacciones en enfermos polimedicados.
Aunque algunas publicaciones indican que no existe peligro en el tratamiento combinado entre fluvastatina y gemfibrozilo22-24, no se hace referencia a los efectos secundarios a largo plazo. Son afortunadamente muy pocos los pacientes que, presentando una hiperlipemia familiar combinada, no responden satisfactoriamente a la monoterapia, ya sea con una estatina o con un fibrato.
Las estatinas interaccionan con medicamentos de uso frecuente en la consulta de atención primaria, como es la eritromicina11, pero esta interacción no se ha tenido en cuenta en nuestro estudio porque ningún paciente estaba siendo tratado con antibióticos de manera prolongada. Tampoco hemos detectado a pacientes trasplantados cardíacos ni renales que estuvieran en tratamiento con ciclosporina25 y estatinas.
A pesar de estas interacciones, las estatinas se usan cada vez con más frecuencia porque son los fármacos de primera elección en la prevención y el tratamiento de la arteriosclerosis26,27. En la actualidad, se afirma la utilidad de la pravastatina en la disminución del riesgo de presentar diabetes28.
En los sujetos estudiados no hemos observado consumo de estatinas y fibratos simultáneamente, por lo que no hemos detectado interacciones potencialmente peligrosas14. Sin embargo, otras potenciales interacciones se siguen produciendo cuando se utilizan a la vez algunas estatinas como la atorvastatina, simvastatina o lovastatina y agentes inhibidores de la actividad del citocromo P-450, provocando concentraciones plasmáticas elevadas de dichas estatinas que pueden llegar a producir rabdomiólisis13. Además, estas interacciones son capaces de modificar el efecto terapéutico de diferentes fármacos. En nuestro estudio, el porcentaje de potenciales interacciones sobrepasa el 14% de los casos observados, lo que permite recomendar un uso más apropiado de estos fármacos. En cada caso deberá prescribirse la estatina que presente una mayor compatibilidad con el resto del tratamiento farmacológico y, en general, las que utilizan en menor medida el citocromo P-450 para su metabolismo, como es el caso de la fluvastatina y pravastatina. No obstante, en posteriores estudios deberá establecerse la total seguridad de las mismas, considerando su coste y su efectividad clínica.
