Las hiperalfalipoproteinemias y el consejo médico en atención primaria. Modificaciones del patrón lipídico

Objetivo. Analizar las modificaciones del patrón lipídico experimentadas en el seguimiento de individuos con hiperalfalipoproteinemia (HAL).

Diseño. Estudio prospectivo de seguimiento.

Emplazamiento. Centro de Atención Primaria La Orden. Huelva.

Pacientes. 120 individuos diagnosticados de HAL (cHDL superior al percentil 90 de su mismo grupo de edad-sexo de una población de referencia con cLDL y triglicéridos menores de 150, 200 mg/dl, respectivamente), seguidos durante 2,5±1,5 años.

Mediciones y resultados. Se determinó presión arterial, peso, talla, colesterol total, cHDL, cLDL, triglicéridos, glucemia y ácido úrico. Se calculó el porcentaje de modificaciones del diagnóstico de HAL y cambios en medias y porcentajes de diferentes variables. Se completó el estudio en 95 individuos (79,1%) (edad: 42,6±16). Se confirmó la HAL en un 42,1% (IC, 24,8-59,4), un 20% presentaron hipercolesteremia IIa y el 37,9% sin dislipemia.

Conclusiones. La HAL no se confirma en porcentaje elevado. Tras diagnosticar HAL, debemos ser cautelosos en los mensajes de protección cardiovascular, pues podrían ser secundarias o modificarse con el tiempo.

Objective. To analyse the modifications in the lipid pattern experienced in the observance of patients with Hyperalpha-lipoproteinaemia (HAL).

Design. A prospective follow-up study.

Setting. La Orden Primary Care Centre, Huelva.

Patients. 120 diagnosed with HAL (cHDL higher than the 90 percentile of their same age and sex group from a reference population with cLDL and Triglycerides less than 150 and 200 mg/dl, respectively) and observed for 2.5±1.5 years.

Measurements and results. Blood pressure, weight, size, cholesterol, cHDL, cLDL, Triglycerides, Glucaemia and Uric acid were determined. The modifications in the diagnosis of HAL, and changes in averages and percentages of several variables, were calculated. Out of 95 people (79.1%) (Age: 42.6±16), HAL was confirmed in 42.1% (CI, 24.8-59.4) and Hypercholesterolaemia 11a in 20%. There was no lipid disorder in 37.9%.

Conclusions. HAL at a high rate was not confirmed. After HAL is diagnosed, we must be cautious in our advice on cardiovascular protection, as it could be secondary or be modified over time.

Introducción

Las hiperalfalipoproteinemias (HAL) se definen por la presencia de cifras de cHDL superiores al percentil 90 de individuos de su mismo grupo de edad y sexo de una población de referencia o de su propia población, con valores de cLDL<150 mg/dl y triglicéridos <200 mg/dl^1,2. Respecto a las apolipoproteínas, se ha observado en familias con HAL una elevación de las apo A-I y apo E, con valores normales de apo B.

Las HAL se transmiten de forma autosómica dominante³ y ocasionalmente con carácter poligénico o multifactorial³, existiendo asimismo formas adquiridas³. Se han descrito en presentación familiar^1,2-4, asociadas a xantomatosis, enfermedad vascular periférica o lipomatosis simétrica múltiple⁵, y de forma secundaria tras ingesta excesiva de alcohol⁶, consumo de fármacos o diabetes mellitus tipo I⁷.

En esta alteración se postulan diferentes vías etiopatogénicas: unos autores la consideran debida a un incremento de la actividad de la lipoproteinlipasa⁸ y otros a una disminución de la proteína transportadora de ésteres de colesterol⁹. En las formas primarias, tanto los heterocigotos como los homocigotos presentan cifras de cHDL elevadas, aunque en distintas proporciones.

La prevalencia de las HAL en la población general es del 7,9%, siendo un 8% de ellas secundarias¹⁰.

La importancia diagnóstica de las HAL en atención primaria estriba en evitar tratamientos innecesarios, ya sean dietéticos, farmacológicos o mixtos, en aquellos casos que cursen con hipercolesteremia, no sólo por no precisarlo sino además porque las HAL están asociadas a una disminución del riesgo de enfermedad coronaria¹¹ y a una mayor longevidad. Actualmente el tratamiento de las hiperlipemias se basa en la concentración de cLDL, teniendo en cuenta además la concurrencia o no de otros factores de riesgo cardiovascular, entre los que se incluye la concentración de cHDL. Cuando sus cifras son superiores a 60 mg/dl, a efectos de decisiones terapéuticas, se considera como factor de riesgo negativo a restar de los positivos¹².

Sin embargo, si los individuos diagnosticados de HAL modificaran con el paso del tiempo su perfil lipídico o descendieran sus cifras de cHDL a valores inferiores a 60 mg/dl, el diagnóstico inicial de HAL complicaría aún más los consejos médicos y recomendaciones terapéuticas que han de indicarse en atención primaria. Por una parte, no deberían tratarse inicialmente o se consideraría como factor de riesgo negativo, pero por otra si el patrón lipídico se modificara en un futuro podría ser necesario su tratamiento o dejaría de ser un factor de riesgo negativo en la valoración global del riesgo cardiovascular.

El objetivo de nuestro estudio fue analizar las modificaciones del patrón lipídico experimentadas en el seguimiento de individuos con HAL.

Material y métodos

El estudio se desarrolló en el Centro de Salud urbano La Orden de Huelva, en colaboración con el Laboratorio del Centro de Especialidades Virgen de la Cinta de la misma ciudad. Participaron como parte activa 6 médicos de familia, 2 médicos analistas y la colaboración general de médicos y enfermeros de nuestro centro de salud. Se diseñó un estudio prospectivo incluyendo 120 individuos diagnosticados de HAL entre los años 1992 y 1995. Se seleccionaron todos los individuos registrados en el archivo informático de enfermedades crónicas de nuestro centro, en los que constaba el diagnóstico de HAL, hasta marzo de 1995. Son individuos diagnosticados tras estudio bioquímico por diferentes motivos, pero todos fueron incluidos en el archivo por sugerencia de sus propios médicos de familia que confirmaron el diagnóstico, habiéndose utilizado en todos ellos los mismos criterios (cHDL superior al percentil 90 de su mismo grupo de edad y sexo de una población de referencia con cifras de cLDL <150 mg/dl y triglicéridos <200 mg/dl) y similar metodología de laboratorio.

Los sujetos fueron citados por carta para acudir al centro de salud, entre abril y mayo de 1996, en ayunas de 12 horas, siendo sometidos a una entrevista de 20 minutos de duración, donde se realizó una anamnesis que incluyó el consentimiento informado, la recogida de datos sociodemográficos y epidemiológicos acerca de antecedentes familiares y personales de FRCV, ingesta de fármacos, hábitos tóxicos (consumo de cigarrillos y alcohol) y actividad física.

Se estableció un sistema de nuevas citaciones (tres en total) para los que no comparecieron. Los entrevistadores realizaron reuniones previas para aclaración de los términos de la entrevista y procedimientos a seguir con la finalidad de llegar a consenso entre los ejecutores, utilizándose el mismo cuestionario para todos los registros.

Se determinaron presión arterial, medidas antropométricas y pruebas de laboratorio con la misma metodología^13-14 utilizada en su diagnóstico inicial.

Se obtuvieron muestras de sangre por venopunción, siguiéndose una serie de recomendaciones uniformes para evitar la venostasis o hemólisis, por personal de enfermería adiestrado en ello. A todos los individuos se les determinó el colesterol total (CT), triglicéridos totales (TG), cHDL, glucemia basal, ácido úrico y se calculó el cLDL.

Las técnicas de laboratorio utilizadas para los diferentes parámetros bioquímicos (método, reactivo, coeficiente de variación y referencia) fueron las siguientes: CT (enzimático; COHD/PAP-Trinder; 4,5; 76519), cHDL (enzimático; fosfotungstato Mg; 3,5; 767025), TG (enzimático; lipasa/GPO/PAP-Trinder; 2,5; 76512), Apo Al (inmunoturbidimetría; 2,5; 767510), glucemia (enzimático; hexoquinasa; 5,7; 765403), ácido úrico (enzimático; uricasa/ALDH-UV; 3,9; 767020). El cálculo del colesterol de las LDL (cLDL) se realizó mediante la aplicación de la fórmula de Friedewald (cLDL= CT-cHDL-TG/5)¹⁵.

Los reactivos de ITC Diagnostics fueron proporcionados por la empresa Izasa, S.A, utilizándose el analizador Shimadzu CL-7200. Se realizaron controles de calidad, tanto internos como externos y mixtos, según protocolo del laboratorio.

Las variables cualitativas consideradas fueron las siguientes:

1. HAL confirmada al final del seguimiento. Se utilizaron dos criterios para el análisis: a) cuando los individuos presentaron un cHDL superior al percentil 90 de su mismo grupo de edad y sexo de una población de referencia (Lipid Research Clinics Program Prevalence Study)¹⁶, con cifras de cLDL <150 mg/dl y triglicérido s<200 mg/dl, y b) cuando los valores de cHDL fueron superiores a 60 mg/dl, con cifras de cLDL <150 mg/dl y triglicéridos <200 mg/dl. Todos los individuos presentaron al inicio del estudio cifras superiores a 60 mg/dl. Aunque este segundo criterio no está descrito en la bibliografía, se ha utilizado por considerarse práctico desde el punto de vista de la toma de decisiones clínicas en el tratamiento de la hipercolesteremia, según recomendaciones del NCEP, Panel II.

2. Hipercolesteremia. Aparición de cifras de CT superiores a 200 mg/dl con valores de cLDL >150 mg/dl.

3. Hipertrigliceridemia. Detección de TG totales >200 mg/dl.

4. HTA. Antecedente personal conocido o individuo considerado normotenso, que durante el transcurso del estudio ha sido diagnosticado por su médico de familia y se halla en tratamiento o presenta cifras de PAS >140 y/o PAD >90 mmHg.

5. Diabetes mellitus. Antecedente personal conocido o diagnosticado por su médico de familia y en tratamiento o cifras superiores a 140 mg/dl, en individuos considerados normoglucémicos anteriormente.

6. Hiperuricemia. Antecedente personal conocido o diagnosticado por su médico de familia y en tratamiento farmacológico o cifras superiores a 7 y 6 mg/dl en varones y mujeres, respectivamente, en individuos considerados antes normouricémicos.

7. Tabaquismo. Cuando un individuo consume tabaco diariamente, durante el último mes. Se establecieron 4 grupos: a) no fumador; b) fumador de 1-10 cig/día; c) de 11-20 cig/día, y d) >20 cig/día.

8. Obesidad. Se calculó el IQ (peso en kg/talla² en metros). Se consideró cuando el IQ era mayor de 30.

9. Consumo de alcohol. Se determinó el consumo de gramos de alcohol diario mediante la formula: (ml*grados*0,8)/100, aplicada al consumo de la última semana. Se valoró cada tipo de bebida independientemente y por cada día de la semana.

10. Actividad física. Se determinó el número de horas dedicadas al sueño, horas de trabajo ligero, moderado o pesado y horas de práctica semanal de algún tipo de ejercicio programado. Se especificaron 4 grados de actividad: a) vida sedentaria; b) actividad ligera; c) actividad moderada, y d) actividad intensa.

11. Valoración del consumo de fármacos con efectos conocidos sobre el perfil lipídico (anticonceptivos, hipolipemiantes etc.).

 

Se calcularon: a) los porcentajes de individuos en los que se confirmaba el diagnóstico de HAL y se describieron los nuevos patrones lipídicos resultantes, según los diferentes criterios utilizados, y b) los cambios en las medias y porcentajes de las distintas variables registradas (valor inicial frente a final) aplicando los test de la t de Student y McNemar, test para muestras con datos apareados, para variables cuantitativas y cualitativas, respectivamente.

Para el análisis estadístico se consideró significativa una p<0,05. Se introdujeron los valores de las diferentes variables en una base de datos y se analizaron con un paquete estadístico estándar.

Resultados

Se completó el estudio en 95 individuos (79,1%) (edad media, 42,6±16, p=NS por sexos), 34 varones (35,8%) y 61 mujeres (64,2%), con un seguimiento medio 2,5±1,5 años. Se excluyeron 25 individuos (2 fallecimientos, 3 hospitalizados, 10 cambios de domicilio y 10 por falta de consentimiento).

La HAL se confirmó (criterio 1a) en el 42,1% (n=40) (IC, 24,8-59,4) de la muestra total. Un 20% presentó una hipercolesteremia simple y el 37,9% un patrón lipídico normal (fig. 1). Al considerar los cambios producidos, al utilizar el criterio de cHDL>60 mg/dl como criterio para confirmar la HAL (criterio 1b), ésta se confirmó en el 66,3% (n=63), el 20% presentó una hipercolesteremia simple y un 13,7% un patrón lipídico normal. Los individuos con cHDL>60 mg/dl, sin considerar los valores de TG y cLDL, fueron el 78,9% (n=75) e inferiores el 21,1%.

En la tabla 1 se expresan las medias iniciales y finales de los diferentes parámetros bioquímicos analizados, presiones arteriales, IQ y consumo de gramos de alcohol diarios, sin observarse diferencias significativas.

El porcentaje de individuos con HTA, diabetes mellitus, hiperuricemia y obesidad no se modificó significativamente, al igual que la actividad física, tabaquismo, consumo de alcohol y consumo de fármacos (tabla 2).

Discusión

Está bien establecido que el descenso de los valores de cHDL se asocia a un mayor riesgo de cardiopatía coronaria¹⁷ y enfermedad vascular periférica¹⁸, mientras que cifras elevadas están asociadas a una disminución del riesgo de enfermedad coronaria¹² y a una mayor longevidad. No obstante, Weitzman¹⁹ postula que la observación en un individuo de valores elevados de cHDL en suero no siempre es debido a condición genética y no siempre significa ausencia de riesgo de enfermedad coronaria y aumento de la expectativa de vida, e Hirano²⁰ sugiere que la HAL podría no ser siempre un estado beneficioso, al observar que aquellos individuos heterocigotos para la deficiencia de proteína transportadora de ésteres de colesterol, quienes tienen una menor actividad postheparínica de la lipasa triglicérido hepática, podrían ser susceptibles de enfermedad cardiovascular arteriosclerótica.

El porcentaje global de modificación en el diagnóstico de las HAL es muy elevado (57,9 y 37,7% según los criterios utilizados). No hemos encontrado en la bibliografía estudios de seguimiento que nos permitiesen comparar nuestros resultados.

No se encontraron diferencias significativas en las variables cualitativas y cuantitativas estudiadas entre el inicio y el final del estudio.

Ante estos resultados, el consejo médico ante una HAL ha de ser cauteloso. Si bien las HAL son consideradas situaciones protectoras de presentación de episodios cardiovasculares, el cambio de diagnóstico que puede acontecer en el transcurso del tiempo ha de ser tenido en consideración. Ante el diagnóstico de HAL primarias, se evitarán recomendaciones farmacológicas y consejos higienicodietéticos restrictivos²¹ para la posible hipercolesteremia acompañante, y este diagnóstico será utilizado como un factor a restar del resto de factores de riesgo que presente el paciente dentro de la valoración global del riesgo cardiovascular. Sin embargo, estos mensajes deben efectuarse de tal forma que los pacientes no los interpreten como definitivos, ya que el diagnóstico de las HAL podría modificarse, como en nuestro estudio, y transformarse en una dislipemia IIa en un 20% de los casos, y esta nueva situación sí comportaría un riesgo cardiovascular, o presentar valores de cHDL<60 mg/dl en el 21,1% de los casos, y ya no sería un factor a restar en la valoración global del riesgo cardiovascular.

Estos datos sugieren que el consejo médico tras el diagnóstico de una HAL no debe basarse en ningún caso en una sola determinación lipídica. Posiblemente, un segundo o tercer análisis lipídico en los siguientes 6-12 meses sean determinantes para un adecuado consejo y diagnóstico por parte del médico de familia. En nuestro estudio no se pudo demostrar, de forma general, que los médicos de familia confirmasen el diagnóstico inicial de HAL con una segunda determinación lipídica. Posteriores estudios de seguimiento de estos individuos podrían confirmarnos cuál sería el número concreto de determinaciones necesarias para su confirmación definitiva.

Las limitaciones de nuestro tamaño muestral podrían haber influido en la significación estadística de las posibles variables asociadas al cambio, motivo por el cual no se analizan en el presente trabajo. Los cambios en los factores ambientales reconocidos como influyentes en las cifras de cHDL, como son el ejercicio físico y el consumo de alcohol, aumentándolos, y el tabaquismo, en sentido contrario, han sido considerados en este estudio; sin embargo, el análisis de los hábitos dietéticos no ha podido ser valorado. Estos factores deben ser tenidos en cuenta al estudiar las modificaciones de cualquier patrón lipídico, por su posible influencia en los resultados de los cambios obtenidos. La metodología de laboratorio, similar en las mediciones al inicio y final del seguimiento, y un coeficiente de variación global de nuestro laboratorio del 3,8% para las técnicas utilizadas descarta que el alto porcentaje de no confirmación de las HAL pudiera deberse a imprecisión del laboratorio. Posiblemente la variación individual de los parámetros bioquímicos sea una de las causas que expliquen estos cambios, sin olvidar que la medición del cLDL por métodos indirectos, como en nuestro estudio, pudiera estar sometida a mayores variaciones que si la determinación se hubiese efectuado por un método directo.

La línea futura de investigación de las HAL debe basarse en estudios prospectivos, para confirmar si las HAL presentan una mayor longevidad y una disminución de la mortalidad cardiovascular. Recomendamos estudios con una mayor muestra de individuos con HAL, con el fin de identificar variables predictoras del cambio de patrón lipídico y que incluyan análisis de los diferentes factores ambientales influyentes.

Agradecimientos

Agradecemos la colaboración del personal de la Sección de Bioquímica del laboratorio del Centro de Especialidades Virgen de la Cinta y del Centro de Salud de la Orden, de Huelva, y a la empresa Izasa, S.A., que proporcionó desinteresadamente los reactivos.