Introducción. La información de seguridad existente en el momento de la comercialización de un nuevo fármaco es limitada. Se presumía que los nuevos antipsicóticos (olanzapina, risperidona, quetiapina, etc.) serían fármacos más seguros por estar desprovistos de los efectos indeseados extrapiramidales de los clásicos.
Caso clínico. Tratamos el caso de un varón de 56 años, fumador, antiguo bebedor abstemio desde hace 6 años, con antecedentes patológicos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), psicosis y diabetes mellitus. El tratamiento farmacológico habitual consiste en salbutamol inhalado (100 µg/6 h), salmeterol inhalado (25 µg/6 h), bromuro de ipratropio inhalado (40 µg/6 h), beclometasona inhalada (250 µg/6 h), sulpirida (50 mg/12 h), clotiapina (40 mg/12 h), amitriptilina (75 mg/12 h), lormetazepam (2 mg/día) y glibenclamida (5 mg/12 h) por vía oral. A este tratamiento se añadió olanzapina, 20 mg/día, por mal control del cuadro psicótico. A los 2 meses, cuando acudió a su médico de cabecera, se detectó una descompensación de la diabetes en las analíticas de control: las glucemias capilares habían ascendido desde 140-160 a 260-270 mg/dl y la HbA1c se incrementó del 7,5-8 al 10,5%. El paciente, no obstante, estaba asintomático, no refirió síntomas relevantes de descompensación diabética ni se constataba aumento de peso ni recaída en su alcoholismo. En consecuencia, se decidió aumentar la dosis de sulfonilurea a 15 mg/día, persistiendo el mal control de la diabetes después de más de un mes. Finalmente, y previa consulta con el psiquiatra, se suspendió el tratamiento con olanzapina y se sustituyó por descendieron quetiapina, 400 mg/día. Con todo ello, descendieron las glucemias y la HbA1c. Se valoró el riesgo del tratamiento con metformina a un paciente ex alcohólico, pero se mantuvo por tener en cuenta los años de abstinencia y la colaboración familiar. Con 850 mg/12 h de metformina, después de un año las glucemias se sitúan en 129 mg/d y la HbA1c en el 6,8%.
Discusión y conclusiones. La incidencia de diabetes mellitus parece ser superior en pacientes esquizofrénicos1,2. La olanzapina es un antipsicótico estructuralmente relacionado con la clozapina. Es un antagonista de los receptores 5-HT2 de la serotonina y de los receptores D1/D2 de la dopamina, aunque también presenta actividad frente a los receptores colinérgicos muscarínicos, los receptores *-1 adrenérgicos y los receptores de tipo 1 de la histamina. Es eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia, tanto para los síntomas positivos como negativos. Induce menos síntomas extrapiramidales y menos alteraciones en los valores de prolactina que los antipsicóticos tradicionales. Las reacciones adversas más frecuentes que puede producir la olanzapina son: aumento de la sensación de hambre e incremento de peso (en el 10% o más de los pacientes), somnolencia, astenia, cefalea, mareo, nerviosismo, agitación e insomnio2-6. Las alteraciones en el metabolismo glucídico se han asociado al tratamiento con neurolépticos y, recientemente, al uso de los nuevos antipsicóticos, como la olanzapina o la clozapina1,7. Se han descrito tanto casos de empeoramiento de diabetes existentes como de incio de diabetes tipo 21. La presentación del cuadro puede ser muy variada: desde hiperglucemias asintomáticas hasta cuadros clínicos de aumento de peso, poliuria, polidipsia, cetoacidosis o coma hiperosmolar. En algunos casos se ha precisado ingreso hospitalario e, incluso, el desenlace ha llegado a ser mortal2,3,6,8-11. La información precomercialización de la olanzapina cifraba la incidencia de diabetes en un 6% de los tratados, mientras que en los ensayos clínicos la incidencia de diabetes fue del 0,1-1%. El seguimiento poscomercialización realizado por el propio laboratorio detectó 139 casos de diabetes, con un 10% de pacientes sin factores de riesgo de ésta2,3,9. Otros estudios retrospectivos cifran la incidencia de alteraciones del metabolismo glucídico por olanzapina hasta en un 11-30% de los tratados durante los primeros meses de terapia1. Un estudio naturalístico de 5 años de duración con 82 pacientes tratados con clozapina cifró la incidencia de diabetes en un 36,6%7,11. La incidencia para otros antipsicóticos atípicos (risperidona, quetiapina o sertindol) parece ser menor1. No se ha encontrado ninguna asociación con la dosis administrada11. La hiperglucemia por antipsicóticos atípicos puede ocurrir en cualquier momento del tratamiento, aunque muchos de los casos notificados se producen en las primeras semanas o meses1,9,11,12. El tiempo de latencia parece ser más largo con la olanzapina que con la clozapina11,12. También suele ser muy variable el período necesario para recuperar la normoglucemia después de la supresión del tratamiento y, en algunos casos, no es reversible. A veces cuesta identificar si el empeoramiento del control de la glucemia es producto de una reacción adversa, del aumento de peso o de otros factores, como la falta de adhesión a la dieta o al tratamiento farmacológico11. Como factores de riesgo de aparición de hiperglucemia por antipsicóticos atípicos se han descrito: sexo masculino, edad >= 40 años, raza no caucásica, antecedentes de tolerancia alterada a la glucosa y aumento de peso importante durante las primeras semanas de tratamiento con olanzapina. En bastantes ocasiones, las descompensaciones se producen en pacientes diabéticos o con factores de riesgo de diabetes (sobrepeso, historia familiar o personal de diabetes o edad avanzada)1,8,10-12. Una revisión reciente analizaba los 868 casos de alteraciones del metabolismo glucídico por antipsicóticos registrados en la base de datos de la Organización Mundial de la Salud entre 1968 y diciembre de 2000 (480 por clozapina, 253 por olanzapina y 138 por risperidona). Se establecía que la incidencia para estos 3 antipsicóticos era muy superior a la de los antipsicóticos clásicos y que los factores de riesgo más importantes eran: la diabetes previa, el aumento de peso, el sexo masculino y el uso concomitante de ácido valproico, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o buspirona13. El mecanismo por el cual se desencadena la reacción adversa no se conoce con exactitud, aunque se barajan 3 hipótesis: a) el antagonismo serotoninérgico e histaminérgico que produciría aumento de peso y, secundariamente, trastornos de la homeostasis de la glucosa; b) el antagonismo de los receptores de la serotonina de tipo 1A que alteraría la respuesta de las células beta del páncreas y disminuiría la secreción de insulina, y c) la disregulación que ejerce el sistema simpático sobre el metabolismo glucídico. Para las hiperglucemias por clozapina se han descrito, además, aumento de los valores de insulina e insulinorresistencia como consecuencia del aumento de peso1,2. El tratamiento tiene que ser siempre individualizado, aunque se aconseja suprimir la olanzapina y cambiarla por otro antipsicótico. Además, hay que tener en cuenta que, sobre todo en la fase aguda, puede no haber respuesta al tratamiento con antidiabéticos orales, por lo que se precisará insulina11. Algunos autores sugieren que, en especial durante los primeros meses de tratamiento y en pacientes diabéticos o con factores de riesgo de diabetes, deberían controlarse sistemáticamente las glucemias y el peso13. En el caso que nos ocupa, otros fármacos que tomaba el paciente y que pueden producir hiperglucemias son los beta-2-adrenérgicos, sobre todo cuando se administran por vía sistémica y a dosis altas. También el alcohol puede interferir en el control de la diabetes, ya que la ingesta en grandes cantidades puede desencadenar comas hipoglucémicos en pacientes tratados con sulfonilureas o insulina.
No obstante, el período de inducción, la plausibilidad y la excelente respuesta a la supresión del tratamiento apuntan a la olanzapina como principal agente causante.
Agradecimientos
Queremos expresar nuestro agradecimiento por su inestimable apoyo al Servicio de Farmacología Clínica de la Ciudad Sanitaria Universitaria Vall d'Hebron de Barcelona. Esta reacción adversa ha sido notificada al Sistema Español de Farmacovigilancia.
