El omeprazol fue el primer inhibidor de la bomba de protones comercializado en nuestro país. Su aparición supuso una revolución del mercado farmacéutico, ya que se situó entre los productos que generan mayor consumo en el sistema nacional de salud.
Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son antisecretores más potentes (dos-diez veces según modelos) que los antihistamínicos H2 (anti-H2) debido a que su lugar de acción se sitúa en la fase final de la secuencia que transcurre desde la secreción de ácido clorhídrico por las células parietales hasta la liberación de protones en el lumen del estómago. La inhibición de la bomba de protones produce un efecto antisecretor más efectivo e independiente del estímulo secretor. Además, aunque la vida media del fármaco es muy corta (0,5-1 h), el efecto antisecretor perdura durante más de 24 h a causa de su unión irreversible con la bomba de protones1-3.
El omeprazol posee un buen perfil de seguridad a corto plazo aunque a largo plazo se requiere más experiencia sobre todo con relación a su efecto sobre las concentraciones de gastrina, el aumento de la hiperplasia celular y la gastritis atrófica observados en tratamientos crónicos de esofagitis por reflujo4.
En los últimos años la implicación de Helicobacter pylori y de los antiinflamatorios no esteroides (AINE) como principales agentes etiológicos de las úlceras gastroduodenales ha modificado sustancialmente las pautas de tratamiento habituales5.
Úlceras y Helicobacter pylori
El tratamiento de elección en pacientes que presentan infección por H. pylori debe encaminarse a la erradicación de la bacteria. La mejor pauta depende sobre todo de las resistencias locales de cada zona, pero los últimos consensos recomiendan la utilización de terapias triples que combinan un antisecretor (preferentemente omeprazol, ya que posee también una capacidad antimicrobiana frente a H. pylori) junto a dos antibióticos (claritromicina y amoxicilina) durante una semana5,6.
Con estos tratamientos las recaídas disminuyen y pasan a ser del 4-6% y, por tanto, la utilización de pautas de mantenimiento queda circunscrita a aquellos pacientes refractarios a estos tratamientos, que presenten riesgos importantes o en úlceras no causadas por H. pylori.
Úlceras y antiinflamatorios no esteroides
Los AINE son fármacos muy útiles en el tratamiento del dolor y la inflamación pero presentan un riesgo de toxicidad gastrointestinal no desdeñable. El 15-30% de los pacientes tratados con AINE presentan síntomas dispépticos y la incidencia de úlceras sintomáticas se sitúa en un 2% anual. Las complicaciones se presentan con una frecuencia inferior al 1% pero el riesgo relativo es de dos a cuatro veces superior en los consumidores de AINE que en la población general7. Además, existen otros factores de riesgo que pueden agravar la situación como la edad elevada, la historia previa de ulcus y la utilización de dosis altas de AINE.
El mecanismo responsable de la enfermedad gastroduodenal causada por los AINE radica básicamente en la inhibición de la ciclooxigenasa en la mucosa gastrointestinal que produce una disminución de la síntesis de prostaglandinas. En relación con el riesgo de hemorragia digestiva alta y de complicaciones, varios estudios publicados8-12 permiten establecer de una forma aproximada un gradiente de toxicidad según el tipo de AINE utilizado, siendo el ibuprofeno uno de los AINE con menor riesgo y el piroxicam uno de los AINE con mayor riesgo.
La aparición de los nuevos AINE, cuya actividad es más selectiva sobre la ciclooxigenasa 2, no ha proporcionado hasta el momento resultados clínicos que permitan concluir su menor gastrolesividad13.
Ante esta situación, ningún AINE es completamente seguro y siempre es recomendable iniciar el tratamiento con analgésicos como el paracetamol14. Si no es útil y se tiene que iniciar un tratamiento con AINE en pacientes de riesgo, puede ser adecuado realizar un tratamiento gastroprotector.
Antiinflamatorios no esteroides y gastroprotección
Hasta el momento, la profilaxis generalizada a todos los pacientes en tratamiento con AINE no debe recomendarse de forma rutinaria a falta de estudios que ofrezcan la suficiente evidencia.
La mayor parte de los estudios que demuestran la efectividad de estos tratamientos están realizados en pacientes de alto riesgo.
Misoprostol (análogos a la prostaglandina E2)
El primer fármaco que demostró claramente la reducción de la incidencia de úlceras gástricas y duodenales y de complicaciones fue el misoprostol15. A dosis de 200 µg/6 h ha demostrado, en un estudio realizado en más de 8.800 pacientes, una disminución del 40% de las complicaciones gastroduodenales cuando se compara con placebo, en enfermos de artritis reumatoide tratados de forma crónica con AINE16. A pesar de la demostrada utilidad del tratamiento, en este mismo estudio se observó que el número de pacientes a tratar con misoprostol para prevenir un episodio grave durante un año es de 83 (IC del 95%, 55-160). Este número disminuye notablemente si sólo se consideran los pacientes de alto riesgo.
El principal problema del misoprostol es la tolerancia al tratamiento, ya que aproximadamente el 40-50% de los enfermos presentan diarreas, lo que dificulta el cumplimiento. Las pautas a dosis más bajas son mejor toleradas a expensas de una disminución de la efectividad17.
Otras desventajas radican en su nula efectividad sobre los síntomas dispépticos y su contraindicación absoluta en el embarazo, puesto que puede dar lugar a aborto o a parto prematuro.
Acexamato de cinc
El acexamato de cinc a dosis de 300 mg/día demostró en un solo estudio nacional, en 276 pacientes de alto riesgo y con un período de observación muy breve, una disminución de la incidencia de úlceras gastroduodenales, pero no se evaluó si disminuían las complicaciones18.
Hasta el momento, cabe recordar que sólo el acexamato de cinc y el misoprostol están indicados para este tratamiento en España. Si estos resultados se confirmaran con futuros estudios, sería una alternativa coste-efectiva a tener en cuenta.
Famotidina
Al igual que sucede con el acexamato de cinc, la famotidina a dosis elevadas (40 mg/12 h) ha demostrado, en un estudio con 285 pacientes, ser eficaz para prevenir las úlceras gastroduodenales, pero tampoco se estudió su impacto sobre las complicaciones de las úlceras19.
Omeprazol
Las últimas investigaciones se encaminan a demostrar que la estrategia de inhibir de forma potente la secreción ácida (famotidina a dosis altas, omeprazol) podría ser una estrategia mejor que la protectora con análogos de las prostaglandinas (misoprostol) y además podría ser útil a la vez en la sintomatología dispéptica20-22.
Se han realizado recientemente los siguientes estudios con la administración de omeprazol (tabla 1):
Estudio SCUR (Scandinavian Collaborative Ulcer Recurrence)23. Su objetivo era investigar si la utilización pragmática (sin endoscopia previa) de omeprazol (20 mg/día) frente a placebo durante 3 meses podría disminuir la incidencia de efectos adversos gastrointestinales asociados al consumo de AINE en pacientes con historia previa de enfermedad ulcerosa o dispepsia que iniciaban un tratamiento crónico con AINE.
Se definió como fallo terapéutico la presencia, observada por endoscopia, de úlcera gastroduodenal, la presencia de más de 10 erosiones o de síntomas dispépticos moderados y graves, que se observó en 21/85 pacientes (24,7%) del grupo tratado con omeprazol frente a 45/90 pacientes (50%) en el grupo placebo (p=0,0005)
Se desarrollaron 4 úlceras (dos gástricas y dos duodenales) en el grupo tratado con omeprazol frente a 15 (seis gástricas y nueve duodenales) en el grupo tratado con placebo. Los síntomas dispépticos también fueron menores en el grupo de omeprazol (el 8,2 frente al 20%).
Estudio OPPULENT (The Omeprazol versus Placebo as Prophylaxis of Ulcers and Erosions fron NSAID Treatment)24. Su objetivo era examinar la efectividad de omeprazol (20 mg/día) frente a placebo en la profilaxis de la úlcera péptica en pacientes que no presentaban erosiones o úlcera, ni síntomas dispépticos importantes al inicio del tratamiento.
Fueron aleatorizados un total de 168 pacientes, de los cuales continuaban sin úlcera ni síntomas importantes al cabo de 6 meses el 78% del grupo tratado con omeprazol comparados con el 53% del grupo tratado con placebo (p=0,004).
En el grupo tratado con omeprazol se desarrollaron 3 úlceras (todas gástricas) frente a 15 en el grupo tratado con placebo (nueve gástricas y seis duodenales).
Estudio OMNIUM (Omeprazol versus Misoprostol for NSAID-Induced Ulcer Management)25. Su objetivo era comparar la efectividad de omeprazol (20 mg/día) frente a misoprostol (200 µg/12 h o placebo) para prevenir la aparición de úlcera (por endoscopia) o síntomas dispépticos de moderados a graves en pacientes que previamente habían desarrollado una úlcera (por AINE) que había cicatrizado tras un tratamiento con misoprostol u omeprazol (n=725).
Continuaban en remisión de la úlcera el 61% del grupo tratado con omeprazol, el 48% del grupo tratado con misoprostol y el 27% del grupo tratado con placebo (todas las diferencias fueron estadísticamente significativas). Debe destacarse que las dosis utilizadas de misoprostol en este estudio son inferiores a las que habían demostrado más efectividad (200 µg/12 h frente a 200 µg/6 h)17.
La aparición de úlceras (gástricas y duodenales) fue de 69/155 (45%) en el grupo tratado con placebo, de 61/296 (21%) en el grupo tratado con misoprostol y de 42/274 (16%) en el grupo tratado con omeprazol.
Los efectos adversos fueron superiores con misoprostol que con omeprazol o placebo.
Estudio ASTRONAUT (The Acid Supression Trial: Ranitidine vs Omeprazol for NSAID-Associated Ulcer Treatment)26. Con un diseño similar al estudio OMNIUM, 535 enfermos que habían desarrollado una ulcera por AINE fueron sometidos a un tratamiento cicatrizador de la úlcera y posteriormente aquellos en los que la úlcera había cicatrizado (n=425) eran sometidos a una fase de profilaxis gastroprotectora con omeprazol (20 mg/día) o ranitidina (150 mg/12 h) y un tratamiento crónico con AINE.
Continuaban asintomáticos y en remisión de las úlceras al cabo de 6 meses el 72% de los pacientes tratados con omeprazol frente al 59% del grupo tratado con ranitidina.
En el grupo tratado con omeprazol, 12 pacientes (5,7%) presentaron una úlcera (11 gástricas y una duodenal) frente a 42 (19,5%) del grupo tratado con ranitidina (35 gástricas y nueve duodenales).
Otros. Los antiácidos y el sucrafalto sólo son eficaces para calmar los síntomas dispépticos y la ranitidina únicamente ha demostrado disminuir la incidencia de las úlceras duodenales pero no de las gástricas27.
La ebrotidina, comercializada recientemente como un nuevo anti-H2 con efecto citoprotector, ha sido retirada del mercado a causa de la sospecha de posibles reacciones adversas de tipo hepático cuando se asociaba al tratamiento con AINE, presuntamente para disminuir su toxicidad28.
Implicaciones futuras
Los cuatro estudios descritos han contribuido a aumentar el conocimiento sobre la profilaxis gastroprotectora, lo que permite realizar los siguientes comentarios:
La gastroprotección reduce el riesgo pero no lo elimina. La mejor opción sigue siendo evitar el tratamiento con AINE en pacientes de riesgo.
La gastroprotección parece ser útil en aquellos pacientes de riesgo elevado siempre que no exista otra alternativa terapéutica.
No obstante, continúan existiendo numerosas dudas acerca de este tema:
¿Qué relación existe entre la infección por H. pylori y las úlceras por AINE? En estos últimos estudios se ha observado que la infección por H. pylori no afecta a la aparición de lesión gastrointestinal por AINE e incluso la presencia de H. pylori es un factor pronóstico positivo para la curación y mantenimiento de la remisión. Algunas teorías29,30 apuntan a una acción sinérgica de H. pylori junto a omeprazol porque la presencia de H. pylori en la mucosa estimula la síntesis de prostaglandinas e incrementa de forma efectiva el pH gástrico.
¿Qué pacientes se beneficiarían claramente de un tratamiento profiláctico? Los grupos de riesgo no están totalmente determinados, aunque parece que los pacientes de edad avanzada (>75 años), con antecedentes de enfermedad ulcerosa, los pacientes que están en tratamiento anticoagulante y otros enfermos crónicos podrían beneficiarse del tratamiento profiláctico7,16.
En el futuro debe estudiarse la utilidad de estas pautas para prevenir las complicaciones de la toxicidad gastroduodenal y su coste-efectividad. Para poder responder a muchas de estas cuestiones deberíamos poder comparar de forma adecuada las opciones que aparecen como mejores alternativas.
