El término demencia hace referencia a un síndrome clínico de carácter orgánico caracterizado por un deterioro progresivo y global de las facultades intelectuales con preservación del nivel de conciencia1.
Es una alteración frecuente, con una prevalencia que tiende a aumentar a medida que lo hace la longevidad de la población general y se reducen las tasas de nacimientos. Según estadísticas de EE.UU., aproximadamente supone un 2-5% en la población de 65-70 años y entre un 15 y un 25% en la población de más de 80 años2. Ello da idea de la importancia de este grupo de población desde el punto de vista sanitario, sobre todo si se tiene en cuenta que la duración media de la enfermedad es de aproximadamente 8 años, con variaciones que van desde los 2 a los 15 años2, y que debido al carácter irreversible e incapacitante del proceso en muchos casos hace necesario un nivel de cuidados muy importantes tanto desde el punto de vista de los cuidadores como del personal sanitario.
Las causas de demencia son múltiples, aunque la mayor parte de procesos que la producen consiste en degeneraciones neuronales diseminadas o en trastornos multifocales2. Así, la enfermedad de Alzheimer (EA) es la etiología más frecuente con un 50-90% de todos los casos. Le siguen los procesos vasculares con un 5-10% y una larga lista que se repartiría el resto.
A la hora del diagnóstico será especialmente importante, primero, determinar que nos encontramos ante una demencia y no frente a otros procesos con los que hay que establecer un diagnóstico diferencial («olvidos seniles benignos», «seudodemencia» u otros) y segundo, descartar que no se trata de un proceso potencialmente corregible que habría que identificar para poder actuar sobre él (procesos expansivos intracraneales, metabolopatías, intoxicaciones, infecciones, etc.).
Sin embargo, como ya se ha apuntado, la mayoría de las causas de demencia son procesos degenerativos neuronales en los cuales se han implicado múltiples factores y para lo cual se han propuesto numerosos tratamientos. Es así que en la práctica clínica diaria diversos fármacos están utilizándose con el propósito de mejorar o al menos intentar retrasar la progresión de la enfermedad.
Al profesional que se enfrenta en el día a día con la problemática del paciente con demencia se le presentan varias dudas derivadas, por una parte, de encontrarse ante un proceso frecuente, progresivamente incapacitante e irreversible, y por otra, de la gran farmacopea que la industria farmacéutica ofrece, de amplia difusión y uso y en muchos casos de dudosa efectividad. A ello habría que añadir la demanda de una solución desde quienes cuidan a estos pacientes que en muchos casos sufren una gran tensión motivada por la propia idiosincrasia de la enfermedad y su entorno.
El objetivo de esta revisión sería intentar determinar si, dados los conocimientos actuales sobre determinados fármacos su uso está justificado como tratamiento en la demencia (principalmente la EA). Para la elección de los fármacos estudiados solicitamos información a CEVIME (Centro Vasco de Información del Medicamento) en relación con los medicamentos más prescritos en la Comunidad Autónoma del País Vasco y financiados por Osakidetza entre los años 1990 y 1994 (tabla 1) y elegimos los dos con más gasto de prescripción: el nimodipino y el piracetam. Junto a ellos hemos querido incluir en nuestra revisión otro fármaco aún no comercializado en nuestro país, la tacrina, debido a que ha sido el primero aprobado por la FDA americana para el tratamiento de los trastornos cognitivos en el año 1993 y a que su empleo está suscitando un creciente interés.
Material y métodos
Para la realización del trabajo de revisión, la búsqueda bibliográfica se ha realizado mediante la base de datos informatizada MEDLINE en CD-ROM, seleccionando literatura en lengua inglesa con las siguientes palabras clave: Demencia-Nimodipino (años 1985-1995), Demencia-Piracetam (años 1985-1995), Demencia-Tacrina (años 1990-1995). De los 2 primeros fármacos se han seleccionado 10 años, dado que la literatura publicada en los cinco últimos era muy escasa.
Seleccionamos ensayos a doble ciego en humanos y finalmente conseguimos 22 artículos, de los 30 inicialmente elegidos; los otros ocho no pudieron obtenerse por tratarse de revistas de escasa difusión en nuestro medio.
Resultados
Piracetam
Para el análisis del efecto del piracetam en el proceso que estamos tratando dispusimos finalmente de 5 estudios a doble ciego de los años 1985, 1993 y 1994. En todos ellos se utilizan dosis de piracetam de 2,5-9,9 g/día (dosis media más utilizada: 4,8 g/día), un número de pacientes de 11-130, y una duración que variaba entre las 14 semanas y el año, tal y como puede observarse en la tabla 2.
Cada uno de ellos utiliza un tipo diferente de escalas para medir la eficacia del fármaco, por lo que resulta difícil la comparación de los resultados obtenidos. Los 5 estudios muestran que el piracetam tiene un efecto superior al placebo en cuanto a conseguir una desaceleración en el proceso del deterioro cognitivo, aunque no en todos los casos significativo. En suma, ninguno de ellos concluye definitivamente aconsejando su uso crónico en la población afectada.
Así, en el estudio de Croisile et al3, en el MMSE (Mini Mental State Examination) no se observa diferencia significativa entre piracetam y placebo, habiendo sido este test en el que se basaron los autores para la elección y clasificación de los pacientes que trataron, observando efectos beneficiosos en otro tipo de escalas, manipulación que puede desconcertar. Sin embargo, los autores concluyen que de los datos obtenidos se deduce que el piracetam tiene un efecto beneficioso sobre el funcionamiento de la memoria, la semántica y la memoria implícita, sugiriendo que con la administración de dosis altas del fármaco y durante largos períodos de tiempo, se obtienen beneficios sobre el deterioro cognitivo.
En el estudio de Growden et al4 dividido en 4 fases, con un número muy limitado de pacientes (de 4 a 7 pacientes en cada fase) y un período de tiempo muy limitado (3-4 semanas cada fase) no se observa ninguna diferencia significativa entre piracetam y placebo.
En el estudio de Parneti et al5, se demuestra un efecto beneficioso del piracetam que es mayor en combinación con pentoxifilina, observado ya desde la semana 12 del tratamiento y que se mantiene en la semana 28.
El estudio de Deberdt6 tiene un enfoque algo diferente, con una fase previa a la de administración del fármaco consistente en un programa de ejercicios mentales en pacientes con deterioro cognitivo, demostrando que el piracetam a dosis de 4,8 mg/día consolida la mejoría conseguida con el entrenamiento mental, aunque no es superponible el resultado a pacientes con EA (ya que en los trastornos a los que se refiere el trabajo: afasia, dislexia y alteraciones de memoria en relación con la edad, cabe siempre esperar algún tipo de recuperación y adaptación potencial, cosa que no ocurre en el proceso que estamos tratando).
El estudio de Samorajski7 trata del efecto de lecitina más piracetam versus placebo con sólo 11 pacientes, concluyendo que 8 de los 11 pacientes mejoran en diferentes grados, con lo que el autor sugiere que el tratamiento con piracetam y lecitina parece ser eficaz en el tratamiento del deterioro cognitivo, aunque se precisarían más estudios con un mayor número de pacientes y hechos de un modo más riguroso, para confirmar sus resultados.
En cuanto a los efectos secundarios y adversos, fueron leves y muy escasos (exantema y constipación). Ninguno de los estudios hace mención al coste del tratamiento.
La conclusión a la que podemos llegar en cuanto al tratamiento con piracetam del deterioro cognitivo es a la que llegan coincidiendo los 5 artículos revisados y es que no han obtenido evidencias suficientes como para aconsejar su uso, siendo precisos nuevos estudios.
Nimodipino
Se ha propuesto que el nimodipino puede ser beneficioso en la demencia multiinfarto por tener una especial selectividad por los vasos cerebrales, inhibiendo la contracción de arterias cerebrales provocadas por agentes constrictores (como tromboxanos y 5-HT) y controlando, por tanto, los signos clínicos derivados de la isquemia cerebral8. Pero muchos otros mecanismos parecen influir en el potencial beneficio de este fármaco en la demencia multiinfarto y en la EA. Se han identificado receptores de calcio en terminaciones sinápticas de regiones cerebrales concretas como el hipocampo. Así mismo parece un importante segundo mensajero. El calcio se ha implicado también con varias enzimas proteolíticas que pueden mediar la degeneración neuronal, así como con otras relacionadas con la despolimerización de microtúbulos. Otros autores han demostrado altas concentraciones de calcio en los ovillos neuronales de los pacientes con EA9.
A pesar de la búsqueda realizada sólo se han encontrado cuatro estudios a doble ciego y aleatorizados en pacientes con EA tratados con nimodipino en los 10 años estudiados, aunque finalmente sólo se ha podido disponer de dos de ellos.
Ambos estudios emplean como criterios de inclusión los del DSM-III, excluyendo pacientes con enfermedades que potencialmente pueden ser causa de demencia. En ambos el grupo tratado es comparable con el de placebo. En uno de los estudios9, además, Tollefson intenta delimitar la dosis óptima de nimodipino, puesto que se comparan con placebo pacientes tratados con el antagonista del calcio a distintas dosis (30 mg/8 horas y 60 mg/8 horas). Otra diferencia importante es que en el ensayo de Tollefson se incluyen pacientes con demencia tipo Alzheimer mientras que en el de Ban et al10 también participan pacientes con demencia multiinfarto (tabla 3).
Ban et al10 encuentran mejorías significativas de todos los parámetros estudiados en los pacientes tratados con nimodipino respecto al placebo. En el estudio se emplearon medidas psiquiátricas (con dos tests, entre ellos el test de depresión de Hamilton), psicogeriátricas (donde se incluye el Minimental), y medidas psicométricas (con la escala de memoria de Wechsler), observándose diferencias significativas en todos ellos. Entre los resultados más llamativos cabe destacar las diferencias observadas en la escala de depresión de Hamilton, donde el número de pacientes que mejoran la puntuación de este test, entre un 20% y un 30%, es el doble en los que toman nimodipino respecto a los que toman placebo.
Resultado similares se observan en el Minimental y en la escala de Memoria de Wechsler.
Tollefson9 sólo encuentra diferencias significativas en los pacientes tratados con nimodipino a 30 mg/8 horas (son las dosis utilizadas en el estudio anterior) respecto al placebo, no demostrando mejoría e incluso apareciendo resultados peores con nimodipino a dosis de 60 mg/8 horas respecto al placebo. Esto lleva al autor a la conclusión de que el nimodipino tiene un efecto dosis-ventana, de manera que traspasada una determinada dosis produciría efectos cognitivos negativos. De los 8 tests empleados se encuentran diferencias significativas con nimodipino a 30 mg/8 horas en cuatro de ellos, que hacen referencia a actividades diarias (como el cuidado personal y la comunicación), a procesos amnésicos y a la evaluación de los cuidadores.
Los efectos secundarios debidos al nimodipino fueron escasos, entre un 23% y un 10% de los pacientes tratados. Parece que dosis mayores a 30 mg/8 horas producen gran incremento de efectos secundarios. Los más frecuentes fueron cefalea (7%), y náuseas y vómitos (2%)10. Otros como impactación fecal, diarrea o molestias epigástricas fueron aislados.
En ambos estudios las diferencias frente a placebo con el nimodipino son muy llamativas, sobre todo en el de Ban et al, donde todos los tests empleados dan diferencias con significación estadística. En este último, los resultados constantemente favorables a la eficacia del medicamento y el hecho de que incluso los efectos secundarios del nimodipino a los 30 días del tratamiento sean menores que los del placebo añadido todo ello al hecho de que el financiador del estudio es precisamente un laboratorio que comercializa este fármaco, son aspectos que nos hacen al menos ser cautos en la interpretación de los resultados.
En el estudio de Tollefson no aparecen datos sobre los otros 4 tests en los que las diferencias no son significativas.
Los estudios publicados en los últimos 10 años sobre la utilidad del nimodipino en la EA o en la demencia multiinfarto son muy escasos, sobre todo teniendo en cuenta el gran número de pacientes que padecen esta enfermedad y que podrían ser candidatos a beneficiarse del tratamiento con los antagonistas del calcio. Este hecho se evidencia más todavía al observar la gran cantidad de estudios realizados con el nimodipino en el tratamiento de otros trastornos cerebrales como son la hemorragia subaracnoidea y la profilaxis de la cefalea. Un factor que puede estar influyendo en la escasa literatura publicada puede ser el llamado sesgo de selección, por el que la probabilidad de publicarse un estudio es mayor si las diferencias encontradas son significativas. De los dos estudios que han llegado a nuestro poder, la interpretación de los datos debe hacerse con cautela en el de Ban et al por las razones antes expuestas.
Todo ello nos hace pensar que la efectividad de nimodipino en el tratamiento de la EA o demencia multiinfarto no tienen suficientes estudios que la sustenten. Es difícil obtener conclusiones válidas con sólo 2 estudios en 10 años, y sería conveniente hacer una revisión más profunda, incluyendo estudios anteriores al año 1985 o fuentes distintas a las empleadas en esta revisión, para confirmar los resultados positivos observados aquí.
Tacrina
La EA es una enfermedad que consiste en una degeneración neuronal, en la que se han implicado multitud de factores. Entre ellos se ha observado el déficit de acetilcolina al demostrar en los estudios bioquímicos que la colina acetiltransferasa, la enzima clave necesaria para la síntesis de acetilcolina, está disminuida en la corteza cerebral de los casos de EA2.
En el intento de utilizar tratamientos etiológicos han ido surgiendo diversas sustancias destinadas a estimular la actividad colinérgica. En los últimos años ha sido la THA (1,2,3,4, tetrahidroanino-acridinamida), un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de actividad central, la sustancia que probablemente mas interés ha despertado. Sintetizado alrededor de la década de los años cuarenta comienza a ensayarse en pacientes con EA en los años ochenta, con resultados iniciales prometedores según los estudios de Summers et al11, culminando en su aprobación en el año 1993 por la FDA para el tratamiento de la EA.
Se han revisado 13 ensayos clínicos con resultados contradictorios. La práctica totalidad de ellos incluyen pacientes con diagnóstico problable de EA, generalmente de grado leve-moderado, sin enfermedades graves asociadas y exentos de otros tratamientos que pudieran tener acción en el SNC.
La interpretación de resultados es especialmente compleja debido a la amplia variabilidad en las escalas usadas para su medición, ya que difieren de unos estudios a otros, lo que hace difícil la comparación entre ellos. Igualmente es muy diferente el tiempo de seguimiento de los pacientes, el propio diseño del ensayo y el número de paciente incluidos (tabla 4) encontrándose estudios que realizan un seguimiento corto si se tiene en cuenta la duración del proceso que se está intentando evaluar y que incluyen muestras pequeñas si se piensa en el número de población afectada.
También merece comentario el hecho de que los estudios siempre comparan el grupo tratado con fármaco frente a placebo no habiendo ningún ensayo que compare THA frente a otros fármacos usados en la EA. Sí aparece la lecitina pero en asociación con la THA y no para comparar la posible eficacia de una droga respecto a la otra. Así mismo en ninguno de ellos se menciona el coste económico del tratamiento.
Las dosis de THA utilizadas varían en intervalos tan amplios como los 20 hasta los 250 mg/día, repartidos en tres dosis, aunque para aquellos estudios que observaron resultados estadísticamente significativos a favor de la THA, las dosis suelen ser de 80 mg/día o mayores, pese a que también hubo resultados desfavorables aun con dosis tan elevadas como 200 mg/día (tabla 4).
Farlow et al12 observaron una mejoría de cuatro o más puntos en la escala ADAS cognitiva en el 51% de sus pacientes tratados con 80 mg/día de THA tras 12 semanas de tratamiento, en lo que equivaldría a 6 meses de progresión de la enfermedad para pacientes no tratados. Knapp el al13 obtienen similares resultados con dosis mayores (160 mg/día) y mayor tiempo de seguimiento (30 semanas). Eagger14 llega a las mismas conclusiones, pero usa la medida del MMSE (Mini Mental Estate Examination). Davis15 también halló resultados del tratamiento en la medida del ADAS.
Como término medio, los autores constatan que aproximadamente el 40% de los pacientes que reciben THA muestran mejores respuestas.
En el estudio multicéntrico canadiense16 sus autores observaron un efecto positivo de la THA al analizar las 14 primeras semanas de estudio según publicaron en un adelanto de los resultados de su análisis17, viendo mejoría significativa en 3 de las 5 escalas utilizadas. Sin embargo, al analizar los datos al término de las 38 semanas de ensayo, tras la fase a doble ciego, sólo observaron incremento significativo en el MMSE después de 4 semanas de tratamiento a una dosis media de 85 mg/día sin que ningún otro cambio significativo ocurriera en las restantes semanas de tratamiento, concluyendo que no podían demostrar ningún beneficio clínico significativo para el tratamiento oral con THA.
Otros 5 estudios analizados no encuentran efecto positivo o muy moderado del tratamiento con THA. Es de destacar en tres de ellos18-20 que el número de pacientes estudiados es muy pequeño si se compara con el resto de ensayos (tabla 4).
Maltby et al21 al estudiar 53 pacientes no encontraron efecto del tratamiento sobre el MMSE tras 9 meses, aunque quizás las dosis usadas sean algo menores que en estudios que sí lo encontraron. Tampoco Chatelier22 encontró diferencias en el MMSE al comparar su grupo tratado con THA frente al placebo, pese a hacer un seguimiento de 4 meses, concluyendo que desaconsejaba el uso del fármaco dada además su alta toxicidad hepática.
En el estudio de Wilcock23 no se hallaron resultados significativos estadísticamente aunque los valores favorecieron a THA, quizás por número insuficiente de sujetos incluidos.
Respecto a los efectos adversos, señalar que suelen ser debidos a su efecto colinérgico, y los porcentajes aproximados de presentación son en general coincidentes en todos los estudios. Lo más destacado son los aumentos de transaminasas hepáticas en un 40-50% de los pacientes, con valores tres veces superiores a los normales en un 20-30% que obligan a suspender el tratamiento, si bien en todos los casos fueron reversibles tras suspender el fármaco. En un 15-20% se señalan efectos secundarios graves de tipo gastrointestinal. Otros como bradicardia, exantema cutáneo, polaquiuria, también estuvieron presentes. Debido a la toxicidad del fármaco son obligados los controles analíticos frecuentes, sobre todo al principio, donde incluso el control puede llegar a ser semanal. Si a ello se le une el actual coste del fármaco, estimado en 109-112 dólares al mes24,25 en EE.UU., dan como resultado un elevado coste del tratamiento.
De lo dicho pueden extraerse las siguientes conclusiones:
A la hora de interpretar los resultados hay que ser cautos en cuanto que la comparación entre los diversos estudios es cuando menos dificultosa, debido al gran número de escalas usadas para la medición y a que difieren de unos ensayos a otros, lo que hace cuestionarse al lector cuál es realmente la más adecuada para medir aquello que es el objeto del estudio.
Las significativas mejorías de que hablan los ensayos lo son estadísticamente, pero no se especifica en grado suficiente, si ello se traduce también en una mejoría clínica relevante17 puesto que no todos los resultados estadísticamente significativos se corresponden con mejorías clínicas manifiestas.
El elevado porcentaje de efectos secundarios limita tanto la posibilidad de utilización, como el número de pacientes candidatos a tratamiento con THA.
El coste económico del tratamiento con THA en la actualidad, incluyendo los controles médicos necesarios para su seguimiento, es alto.
Conclusiones
Una vez revisada la bibliografía sobre el tema, y aunque ya se han expresado algunas conclusiones particulares en cada apartado, nos parece oportuno incidir sobre algunas de ellas.
Como ya ha podido observarse en la descripción de los datos, la obtención de conclusiones claras es compleja dada la gran heterogeneidad de los estudios puesto que sus diseños, escalas de medida, dosis de fármaco empleada, etc. son diferentes. La mayor parte de ellos hacen referencia casi siempre a resultados significativos en términos estadísticos, sin especificarse si dichos resultados tienen a su vez una relevancia clínica.
Interesa resaltar también el escaso número de pacientes incluidos en algunos ensayos, así como el corto período de seguimiento del tratamiento, sobre todo si se tiene en cuenta el carácter crónico de la enfermedad abordada y que el teórico tratamiento en la práctica clínica habrá de mantenerse durante la evolución de la enfermedad.
Respecto a nimodipino y piracetam, llama la atención la escasa bibliografía encontrada, sobre todo si se tiene en cuenta su uso habitual y el gasto económico que su empleo está representando. A pesar de que los dos estudios analizados en relación con nimodipino obtienen resultados beneficiosos de su uso (en términos estadísticos) en la demencia multiinfarto y en la EA, parece arriesgado obtener conclusiones que sustentadas en tan escasa literatura aconsejen una pauta de actuación definitiva. En relación con piracetam los resultados de los ensayos son más contradictorios, por lo que podemos concluir que no hemos hallado datos objetivos para aconsejar el uso de estos dos fármacos, al menos de forma generalizada en el tratamiento de la demencia.
La tacrina parece que puede reportar algún beneficio en el tratamiento del deterioro cognitivo en la EA, como indican algunos estudios analizados, aunque la mejoría desde el punto de vista clínico aún no parece bien delimitada, o al menos los estudios no hacen apenas hincapié en ello. A la hora de su utilización, los efectos secundarios derivados de su toxicidad, así como su alto coste económico, tanto por el actual precio del fármaco como del originado por el seguimiento del tratamiento, limitan su prescripción y su empleo.
Por todo lo dicho, el empleo de estos fármacos como intento de tratamiento en la demencia, dados los conocimientos actuales, creemos no puede realizarse de un modo generalizado y, en todo caso, su uso sería más racional aplicado de un modo individualizado tras la valoración para cada paciente de la relación coste-beneficio.
Agradecimientos
Queremos expresar nuestro agradecimiento a Adela Olaskoaga (Técnico de Salud) y a Juan Salgado (especialista en Medicina Familiar y Comunitaria) por su ayuda y contribución a la realización de este trabajo.
