Introducción
El antígeno prostático específico (PSA) es una glicoproteína descrita por Wang et al en 1979, con un peso molecular de 33.000 D y una composición similar a las proteasas séricas de la familia de las calicreínas glandulares. Ultraestructuralmente se localiza en las células acinares y en el epitelio ductal del tejido próstatico normal y maligno1,2. Aunque su función exacta se desconoce, se ha sugerido que el PSA puede estar involucrado en la licuefacción del coágulo seminal3. Su concentración sérica se mide en laboratorio por técnicas de hibridación con anticuerpos.
A diferencia de la fosfatasa ácida prostática el PSA tiene especificidad prostática, y no se detecta en otros tejidos. Sin embargo el PSA y la fosfatasa ácida prostática no son marcadores tumorales específicos de cáncer. Se detectan incrementos séricos de PSA en la hipertrofia prostática benigna, en las prostatitis, en el infarto prostático (observado en las retenciones agudas) y en la instrumentación (biopsia o cirugía de próstata y citoscopia). Hasta un 30-50% de los pacientes con hipertrofia prostática benigna tienen concentraciones séricas elevadas de PSA, dependiendo del tamaño de la próstata y del grado de obstrucción, y esas concentraciones también se incrementan en el 25-92% de los pacientes con cáncer de próstata, dependiendo del volumen del tumor4-7. Se ha comprobado que el tacto rectal no eleva los niveles de PSA, en contra de lo que se había especulado previamente8.
La finasterida desciende los niveles del PSA, por lo que podría enmascarar el diagnóstico del cáncer de próstata9-13.
La Food and Drug Administration aprobó en 1986 la consideración del PSA como marcador inmunológico órgano-específico. Desde entonces diversos estudios han analizado su utilidad en el cribado del cáncer de próstata, existiendo en la actualidad recomendaciones diferentes. De tal forma, organismos como la American Cancer Society y la American Urologic Association recomiendan la determinación de PSA junto con la exploración anual de próstata en varones mayores de 50 años, e incluso en los mayores de 40 años y de alto riesgo14, mientras que tales recomendaciones están en desacuerdo con las de la Canadian Task Force on the Periodic Health Examination15, de la US Preventive Service Task Force16, de la British Columbia Office of Technology Assessment17 y de la International Union Against Cancer18.
El objetivo de esta revisión es analizar la bibliografía más reciente para conocer las limitaciones del PSA en el cribado del cáncer de próstata y su utilidad en la asistencia primaria.
Aspectos teóricos básicos del cribado
El cribado consiste en la aplicación de una prueba para detectar una enfermedad potencial en una persona que no presenta signos o síntomas de esa enfermedad. Tanto el cribado masivo (mass screening) como la detección oportunística (case finding) requieren, por tanto, la realización de una prueba de detección precoz cuyo objetivo es identificar a aquellos individuos que tienen una elevada probabilidad de padecer la enfermedad y a los que hay que someter a un estudio posterior para confirmar el diagnóstico19,20.
El programa de cribado de cualquier enfermedad debe satisfacer, entre otros, los siguientes criterios: la enfermedad debe ser un problema relevante de salud, con un período presintomático y un tratamiento efectivo; debe existir una prueba de detección precoz que sea segura, asequible y aceptable para la población y deben existir recursos suficientes para el diagnóstico y tratamiento. Además, en cualquier prueba de cribado es importante comparar los beneficios que ofrece la prueba en relación con los posibles perjuicios y sólo debería recomendarse cuando se ha demostrado que es efectiva en reducir la mortalidad y compensar los costes en el plano individual (aumento de la morbilidad, molestias derivadas de la prueba, preocupación creada en los falsos positivos, etc.) y en el de los servicios sanitarios.
En definitiva, las pruebas de detección precoz se ofrecen a pacientes asintomáticos que, en general, no han demandado esta actuación preventiva. Por eso hemos de estar en condiciones de asegurar que aquella atención que le brindamos (y que habitualmente no nos solicita) va a ser beneficiosa para él21-24.
Existen grupos de trabajo que abordan la revisión de la evidencia científica existente sobre la efectividad de cada una de las pruebas de detección precoz. La metodología de revisión es homogénea y la calidad de la evidencia se valora por el diseño del estudio que analiza cada prueba de detección precoz, estableciéndose una jerarquía de evidencias de mayor a menor importancia: ensayos controlados aleatorios, ensayos controlados no aleatorios, estudio de casos y controles, comparación entre tiempos y lugares, ensayos no controlados, estudios descriptivos y opiniones de expertos. Es decir, la gradación de la evidencia se basa en la calidad del diseño del estudio que la analiza. Cuando estos estudios son inexistentes puede recurrirse a la valoración de las evidencias científicas indirectas y/o al diseño de investigaciones para determinar de manera precisa la eficacia del cribado25,26. Sin embargo, los ensayos clínicos aleatorizados sobre las pruebas de detección precoz siguen constituyendo el único método para valorar fiablemente el efecto neto de las pruebas de cribado. De hecho hay quien opina que sólo estaría indicado el cribado de una enfermedad cuando estudios aleatorizados hayan demostrado que la población asintomática se beneficia de la detección precoz de esa enfermedad27.
Epidemiología del cáncer de próstata
En Estados Unidos el cáncer de próstata ha superado al cáncer de pulmón y es en la actualidad el cáncer diagnosticado con más frecuencia en el varón y la segunda causa de muerte por cáncer28. Probablemente la reciente «epidemia» de cáncer de próstata sea el resultado de un incremento de detección de los tumores debido a las pruebas de cribado con PSA y ecografía transrectal, habiendo aumentado su frecuencia en todos los grupos de edad, raza y también en las distintas áreas geográficas29,30. La magnitud y rapidez de la incidencia sugieren que la explicación más probable de esta tendencia radica en la modificación de la vigilancia médica. Así un total de 244.000 nuevos casos se diagnosticaron en Estados Unidos frente a los 165.000 de 1993 y 40.400 varones murieron por cáncer de próstata en 1995 frente a las 35.000 muertes de 1993, lo que representa el 3% de todas las muertes y el 13% de todos los fallecimientos debidos a cáncer31-33 (tabla 1).
En Europa se diagnostican 85.000 nuevos casos de cáncer de próstata, lo que supone el 13% del total de los cánceres diagnosticados en varones y el 8,6% de los fallecimientos por cáncer34.
También es importante destacar que en el momento del diagnóstico un 29-35% de los cánceres de próstata están en estadio C (tumor con extensión extracapsular pero todavía clínicamente localizado) y un 9-24% en estadio D (tumor con metástasis demostradas)36. La supervivencia a los 10 años se relaciona con el estadio en el momento del diagnóstico, estimándose aquélla en el 75% de los pacientes con tumor confinado en la próstata, en el 55% cuando hay extensión regional y en un 15% cuando existen metástasis a distancia36.
Sin embargo no todos los cánceres de próstata son fatales. El cáncer de próstata asintomático no interfiere en la calidad y esperanza de vida. El 30-40% de las autopsias revelan alguna forma microscópica de cáncer de próstata38 y hasta el 28% de los varones de 50 años de edad tendrían ya cáncer de próstata microscópico, clínicamente indetectables y de significado clínico incierto39,40. En general un varón de 50 años de edad, con una expectativa todavía de vida de 25 años, tendría un riesgo de desarrollar cáncer de próstata microscópico del 42%, comparado con el riesgo de desarrollar un cáncer de próstata clínico o fatal que es de un 9% y un 2,9%, respectivamente37. Se ha temido que el cribado identifique los cánceres latentes más que los tumores agresivos y que miles de varones que probablemente morirán de otras causas sean sometidos a un chequeo y tratamiento innecesarios de cáncer de próstata. Hasta ahora ni los valores de PSA ni los hallazgos histológicos pueden predecir con exactitud si un cáncer de próstata recientemente diagnosticado progresará o continuará latente35.
Otro aspecto interesante es la asociación demostrada entre la edad y el cáncer de próstata, con una tasa de incidencia 40 veces superior en varones mayores de 65 años frente a los menores de esa edad. Además, a medida que aumenta la edad lo hace la probabilidad de tener un cáncer de próstata latente o microscópico35.
Eficacia del PSA en el cribado del cáncer de próstata
Cualquier prueba de detección precoz sería ideal si tuviese una sensibilidad y especificidad del 100%. Esto es, si identificase a todos los pacientes que tuviesen la enfermedad y sólo a esos. Pero esta situación ideal no se cumple en la realidad y el PSA no es una excepción. Es decir, siempre existirá un número de falsos positivos y falsos negativos. Además, conocer la verdadera sensibilidad y especificidad del cribado con PSA es imposible debido a las limitaciones éticas que plantea el realizar una biopsia de próstata en varones con niveles normales de PSA. Como resultado el número de varones con cáncer de próstata y niveles normales de PSA sérico es desconocido y por tanto el número de resultados falsos negativos y verdaderos negativos no puede determinarse. Con estas consideraciones la mayoría de los estudios cifran la sensibilidad en un 78,7% por término medio y la especificidad en un 66,7%, aunque las cifras son muy variables35,41-43. Los resultados falsos positivos, debidos a la presencia de hipertrofia prostática benigna o prostatitis, son comunes, con un 25-46% de varones con hipertrofia prostática benigna y niveles elevados de PSA5,42,44. Los falsos negativos pueden presentarse en pacientes con hipertrofia prostática benigna y tratamiento con finasterida, que desciende los niveles de PSA9-12. Además, los valores de PSA fluctúan hasta en un 30% por razones fisiológicas35.
La prevalencia de cáncer de próstata, definida como la proporción de varones en la población chequeada asintomática con cáncer clínicamente detectable, incluye todos los cánceres que son detectables con los métodos de cribado actualmente disponibles, pero no incluye los cánceres histológicos clínicamente indetectables45. La American Cancer Society estima en un 2,4% la prevalencia de cáncer de próstata en población asintomática46. Con estas cifras de prevalencia el valor predictivo positivo del PSA en los estudios de cribado oscila entre el 28 y el 35%, lo que significa que un tercio de los varones con niveles elevados de PSA (>4 ng/ml) tendrán efectivamente un cáncer de próstata en la biopsia, mientras que los dos tercios restantes tendrán biopsias normales, es decir serán resultados falsos positivos33,47. Pero los participantes en estos y otros estudios son pacientes visitados directamente en consultas de urología o pertenecientes a grupos de voluntarios, lo que plantea la pregunta de si el valor predictivo positivo no sería incluso más bajo en pacientes atendidos en el marco de la atención primaria35.
Nuevas estrategias diagnósticas que pueden mejorar la eficacia del cribado con PSA incluyen la medición de la densidad de PSA (la concentración de PSA dividida por el volumen de la glándula)48,49, la tasa de variación del PSA a lo largo del tiempo50,51, los valores de PSA ajustados por edad o el cociente de PSA libre respecto a PSA unido a alfa-1-antiquimiotripsina52-54.
Hasta ahora la mejor forma de reducir la presencia de resultados falsos positivos es combinar la medición de niveles de PSA con la realización de un tacto rectal, lo que eleva el valor predictivo positivo al 49% si ambas pruebas son anormales41,55,56.
Beneficios teóricos de la detección precoz del cáncer de próstata
Recientes estudios sugieren que los cánceres detectados mediante cribado con PSA pudieran ser más agresivos y clínicamente importantes que los cánceres latentes encontrados en las autopsias. Hasta un 31-38% de cánceres identificados mediante determinación de PSA y prostatectomía radical tienen evidencia de extensión extracapsular, células pobremente diferenciadas, gran volumen o metástasis47,49,57.
Sin embargo lo verdaderamente importante es saber si la detección precoz con PSA mejora la salud de los pacientes, es decir si el diagnóstico precoz y la actitud terapéutica que se deriva de éste son capaces de reducir la morbimortalidad y si este tratamiento aplicado en la fase asintomática de la enfermedad da resultados superiores que cuando se aplica en la fase sintomática. Hasta ahora la literatura sólo proporciona esas evidencias en el cribado del cáncer de mama, del cáncer cervical y del colorrectal58. Pero hay poca evidencia, y además indirecta, de que el cribado del cáncer de próstata reduzca la mortalidad o morbilidad de los pacientes59-61 (tabla 2). Y una prueba de detección precoz sólo debería aplicarse en caso de demostrar beneficio en la disminución de la morbimortalidad en ensayos clínicos aleatorizados. Estos ensayos están desarrollándose en Estados Unidos y Europa, aunque sus resultados no estarán disponibles hasta dentro de una década64.
Peligros potenciales del diagnóstico precoz
Las complicaciones de la venopunción para determinar niveles de PSA son triviales, pero las consecuencias de los falsos positivos y negativos sí merecen consideración. Si se acepta como correcto que el valor predictivo positivo del PSA oscila entre el 28 y el 35%, ello significa que 2 de cada 3 varones con resultados anormales de PSA no tendrán cáncer. Y antes de que el cáncer sea descartado tendrán que someterse a los inconvenientes y molestias de nuevos tests (repetición de PSA, ecografía, biopsias, etc.) además de sufrir la ansiedad que conlleva el conocimiento de un resultado positivo y la espera de nuevos resultados. También hay que señalar las complicaciones potenciales del tratamiento una vez que se ha diagnosticado un cáncer de próstata: impotencia, incontinencia, estenosis uretral, tromboembolismo, infecciones, etc. con tasas de mortalidad por prostatectomía radical que varían del 0,2 al 2%62,63 (tabla 2).
Cribado del cáncer de próstata y calidad de vida
Últimamente la cuestión más importante es si el cribado con PSA mejora la salud y el bienestar de los pacientes. Mientras los trabajos en desarrollo aclaran esta cuestión, los investigadores han recurrido a estudios de análisis de decisiones para intentar estimar el efecto neto de beneficios y riesgos sobre la esperanza de vida ajustada a la calidad de ésta35. Sin embargo, tanto los métodos como los resultados de estos análisis son controvertidos.
Algunos estudios de análisis de decisiones han sugerido que la esperanza de vida disminuye con el cribado si se tiene en cuenta la calidad de vida25,41,45. Krahn et al41 demuestran que las pruebas de detección pueden reducir de forma marginal la mortalidad por cáncer de próstata en los varones de 50-70 años, pero sugieren que los beneficios en la reducción de la mortalidad por esta causa son superados de lejos por la morbilidad que conlleva el tratamiento del cáncer prostático. Además, concluyen que las pruebas de detección producen un perjuicio neto más que una mejora de la salud, y ello a pesar de no incluir en su análisis las molestias e incomodidades que acompañan a la detección y estadificación del cáncer de próstata, y tampoco los posiblemente importantes efectos psicológicos relativos al etiquetado y pérdida de seguridad de los pacientes41. Otros análisis de decisiones han focalizado su atención en los efectos del tratamiento26, concluyendo que incrementa la esperanza de vida ajustada a la calidad en menos de un año, disminuyéndola en aquellos pacientes con edades superiores a 70 años y también en aquellos con cáncer prostático bien diferenciado.
Por último, al valorar el cribado con PSA es necesario considerar su repercusión sobre la oferta de otros servicios sanitarios, pues el tiempo dedicado a esta tarea puede hacerse en detrimento de otras actividades preventivas (cribado de cáncer de mama, inmunizaciones, consejo antitabaco, etc.) o asistenciales, cuyo deterioro puede suponer una mayor amenaza para la salud individual y pública35.
Conclusiones
El PSA no es lo suficientemente específico ni para la detección ni para la estadificación del cáncer de próstata, por lo que no puede considerarse un marcador tumoral ideal.
La principal aplicación del PSA estriba en el control evolutivo del cáncer de próstata. Los niveles de PSA han sido de extrema utilidad en la monitorización de pacientes después de la prostatectomía radical. Con la extracción teórica de todo el tejido prostático, los valores de PSA deben descender hasta valores mínimos. Un PSA elevado después de la prostatectomía radical puede ser premonitorio de progresión tumoral meses antes de que los métodos estándar sean diagnósticos. Su mayor utilidad es pues como marcador para el seguimiento del proceso. La elevación de un nivel previamente normal de PSA constituye un indicador muy sensible de recidiva tumoral5,6.
Los ensayos clínicos aleatorizados sobre las pruebas de detección siguen constituyendo el único método para valorar fiablemente el efecto neto de las pruebas de detección65. Ni la mejoría de las pruebas de detección ni la restricción de éstas a las poblaciones de elevada prevalencia mejorarán la idoneidad de estas estrategias si el tratamiento en sí mismo no produce un efecto beneficioso neto.
Los defensores del cribado con PSA consideran que los beneficios superan a los riesgos y argumentan que esperar hasta que existan mejores evidencias, mientras miles de personas fallecen de cáncer prostático, no es ético. Los críticos respecto al cribado con PSA consideran que los riesgos son mayores que los beneficios y lo que no es ético es aconsejar el cribado con los conocimientos actuales (primum non nocere)35. La falta de evidencia directa que demuestre que un diagnóstico y tratamiento precoces de los varones con cáncer de próstata garantiza un mejor resultado final justifica que no se recomiende el cribado con PSA.
Sin embargo, hasta que dispongamos de datos definitivos el balance exacto de beneficios y riesgos será materia de opinión66,67. Mientras tanto, los médicos no deberíamos ni recomendar ni desaconsejar el cribado con PSA sin antes informar al paciente de los potenciales beneficios y riesgos y sin valorar sus preferencias personales. Antes de tomar una decisión el paciente debería considerar los procedimientos que sería necesario seguir si las cifras de PSA fuesen elevadas y si estaría dispuesto a recibir tratamiento en caso de diagnosticársele un cáncer de próstata35. En particular a los varones con una esperanza de vida inferior a 10 años habría que explicarles que el cribado con PSA y el tratamiento probablemente sea perjudicial y empeorase su calidad de vida, pues muchos varones en los que se establece el diagnóstico de cáncer habrían vivido su vida completa sin saber que tenían esta enfermedad y sin presentar ninguna de las complicaciones del cáncer41.
Los autores de esta revisión concluimos que, a la vista de las pruebas existentes en la actualidad, la detección del cáncer de próstata con PSA no se puede justificar como política sanitaria nacional y sólo podría justificarse el diagnóstico mediante PSA y tacto rectal en aquella población sintomática que acude a las consultas por prostatismo, siempre y cuando los individuos tengan una edad inferior a los 70 años o cuya expectativa de vida sea superior a los 10 años20,34,41,45.
