Sr. Director: Una serie de artículos publicados por algunos medios de comunicación han lanzado un inquietante mensaje que ha llevado a muchos pacientes, e incluso a profesionales médicos, a replantearse el uso del paracetamol como arma terapéutica. En los textos se afirmaba que nuevos hallazgos científicos apuntaban a que compuestos químicos relacionados con este medicamento eran los potenciales causantes de la toxicidad del síndrome del aceite tóxico (SAT). Estas afirmaciones se basaban en un informe publicado en septiembre por la revista científica New Scientist1, que al intentar ofrecer una explicación comprensible para el lector sobre 3 trabajos científicos aparecidos recientemente2-4, utilizó frases que no tenían en cuenta ni el conjunto de los datos del SAT, no incluidos en los trabajos analizados, ni la alarma social que se podría crear. Por lo tanto, la intención inicial de la revista, que pretendía aportar un poco de luz en este complejo asunto, se ha convertido en un arma contra ella, siendo la verdadera responsable del malentendido.
Los trabajos a los que hacía referencia este artículo formaban parte de una línea de investigación promovida desde un comité científico, creado para unir los esfuerzos de la Organización Mundial de la Salud, involucrada en esta epidemia desde los primeros momentos, conjuntamente con el Centro de Investigación sobre el Síndrome del Aceite Tóxico (CISAT), perteneciente al Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). La labor desarrollada por este comité ha permitido clarificar muchos de los puntos más conflictivos de esta intoxicación, siendo incluso posible reproducir en el laboratorio un aceite de similares características al que provocó el problema. Actualmente ya se han identificado todos los contaminantes potencialmente tóxicos, derivados de la anilina en su reacción con los componentes naturales del aceite, que vienen a representar más de 60 sustancias de cuya toxicidad, antes de la aparición de esta nueva enfermedad, conocida como SAT5, no se tenían datos.
Aunque los avances son firmes, la investigación se enfrenta a numerosas dificultades a causa de la gran complejidad de la patología. Los últimos hallazgos no son más que los primeros resultados de las líneas abiertas desde hace años por grupos científicos de alto nivel, pero con ellos no se cierra, ni mucho menos, la búsqueda de las sustancias responsables. Un ejemplo de este problema surge en estos mismos trabajos, cuando se apunta al paracetamol como posible metabolito tóxico y al mismo tiempo no se puede explicar el hecho de que los enfermos de SAT hayan utilizado mayoritariamente este medicamento para combatir las mialgias, durante estos 20 años, sin que en ningún caso se hayan observado empeoramientos ni rebrotes. Si el paracetamol tuviera alguna responsabilidad, estos pacientes hubieran sido más susceptibles a este compuesto y, sin embargo, no se ha demostrado nada que pueda hacernos sospechar dicha hipótesis.
Análisis de los trabajos publicados
El primero de los trabajos a los que hacía alusión el artículo de New Scientist estudiaba las razones que han determinado la distinta gravedad de los enfermos y buscaba una explicación al hecho de que ni siquiera todos los individuos expuestos a este aceite hayan llegado a enfermar.
En el contexto de una intoxicación pueden existir factores, como enfermedades concomitantes en el momento de la exposición al tóxico, estado hormonal o tratamientos recibidos por otras causas que interaccionan con la exposición, originando variaciones en la presentación clínica del cuadro. Pero cuando nada de esto se puede demostrar, y siempre que se garantice el mismo nivel de exposición para todos los pacientes, la cuestión se suele interpretar como un problema de susceptibilidad individual que viene marcada genéticamente. En esta hipótesis de interacción gen-ambiente6, este último sería el tóxico y el gen cualquier marcador genético relacionado con el metabolismo del tóxico o con la respuesta que éste desencadene en el organismo. En este caso, se analizaron las enzimas hepáticas relacionadas con la fase I y fase II del metabolismo hepático, bajo la suposición de que la estructura química de las sustancias identificadas en los aceites deberían utilizar este mecanismo para transformarse en más tóxicos o, bien, destoxificarse. Ambos procesos son habitualmente utilizados por el hígado para liberarnos de las sustancias a las que estamos expuestos cada día. De todas las enzimas revisadas sólo el gen que codifica la N-acetyl transferasa (NAT2) se reveló como factor de riesgo para un subgrupo de la población del SAT, después de haber ajustado por otras variables2.
En el segundo estudio realizado, los resultados observados en pacientes se llevaron al terreno experimental con 2 cepas de ratón distintas3: una de ellas con un comportamiento de una enzima similar a la NAT2 de los seres humanos portadores de la mutación de riesgo, y la otra con un comportamiento contrario. Así se pretendía probar cómo ratones expuestos a un posible tóxico podrían producir diferentes metabolitos. El tóxico utilizado en este trabajo fue el OOPAP, un compuesto químico que fue encontrado hace años por investigadores del Instituto de la Grasa de Sevilla en los aceites tóxicos7 y que es utilizado por el comité científico como el mejor marcador de la toxicidad de los aceites, aunque no se le considere el causante de la epidemia, al menos por el momento.
En el tercer estudio se continuó en esta misma línea de trabajo, y se sintetizaron los 2 isómeros del OOPAP4 y se marcaron radiactivamente para poder rastrear su distribución por el organismo, y así probar si la diferente disposición de la molécula en el espacio podría ser el causante de que el funcionamiento de las enzimas fuera distinto. Este estudio utilizó las mismas cepas de ratón y el mismo protocolo experimental que el anterior, y sus resultados fueron también similares: un 36-70% del OOPAP administrado intraperitonealmente en una sola dosis era eliminado en las primeras 24 horas por la orina. En ambos trabajos experimentales se buscaban posibles metabolitos, para lo cual se sintetizaron patrones de aquellos productos que, a priori, podían ser derivados del metabolismo del OOPAP, y que era previsible encontrar en la orina. Fue en estos compuestos donde se detectaron sustancias relacionadas con el paracetamol.
Interpretación científica de estos hallazgos
Estos hallazgos en ningún momento sorprendieron al comité científico, ya que se observaron en otros derivados químicos encontrados en los aceites8 e incluso en el OOPAP. La novedad que se presentaba en estos trabajos era el hecho de haber investigado las características del metabolismo de la mayoría de las sustancias detectadas en los aceites para poder ponerlas así en conexión con otros estudios experimentales en curso que se encuentran bajo control del comité. Al mismo tiempo, otros grupos han sometido estas 2 cepas de ratón a diferentes protocolos de intoxicación con OOPAP, sin que ninguna haya mostrado nada anormal, cuando se ha tratado de reproducir la enfermedad en ellas, lo que sin duda abre la posibilidad de que el metabolismo de dicho compuesto no necesariamente se asocie a la intoxicación, aunque ayude al conocimiento de su toxicocinética.
Así pues, el OOPAP es un marcador de toxicidad de los aceites, pero nadie ha demostrado que sea el agente causal, si bien se está utilizando en un proceso de cribado sistemático y dentro de un plan preestablecido que sigue pasos muy concretos. Bajo esta premisa, es difícil pensar que sus metabolitos puedan ponerse en relación con la enfermedad sin mostrar cierta incertidumbre.
Además, nadie ha descartado otros compuestos químicos, también presentes en los aceites, que han mostrado ciertas respuestas en modelos experimentales. El OOPAP es uno de los más de 60 compuestos agrupados en 2 familias: la de los derivados del PAP y la de los derivados de anilinas de ácidos grasos (aproximadamente 24). Los aceites llevaban esta cantidad de compuestos anómalos porque se formaron todos al mismo tiempo durante un proceso de refinado concreto9, y nada sabemos de la acción conjunta de todos estos compuestos en el organismo. Lo único seguro es que los pacientes los ingirieron todos a la vez.
En cualquier caso, los métodos experimentales reducen la realidad para hacerla manejable en el laboratorio, lo que conlleva el problema de no poder extrapolarla de forma directa a los seres humanos. Las relaciones de causalidad suelen ser muy complejas y siempre aparecen varias causas potenciales que conjuntamente se convierten en responsables de la situación.
Baste decir que las sustancias químicas encontradas en los aceites son muy parecidas y, sin embargo, tienen distintos comportamientos en los diferentes sistemas experimentales que se han probado. En referencia a los posibles compuestos relacionados familiarmente con el paracetamol, que se han detectado en estos estudios, ni siquiera puede asegurarse que tengan una relación directa ni tampoco que todos los compuestos de esa familia vayan a comportarse de igual manera.
De todo esto se concluye, primero, que los estudios sobre una distinta metabolización de los compuestos ingeridos por los diversos grupos de pacientes expuestos son sólo una forma de analizar ciertos hechos de la epidemia. En segundo lugar, no se puede partir de un hallazgo experimental para lanzar la hipótesis de que uno de los productos del metabolismo pueda ser considerado responsable de la enfermedad. Y, por último, las afirmaciones que acusan al paracetamol quedan desautorizadas por las diferencias entre la toxicidad de este medicamento y la clínica del SAT, debido a que los pacientes ya intoxicados lo han estado tomando durante años sin problemas y por los distintos niveles de concentración observados en los experimentos.
Por todo ello se puede afirmar que el paracetamol no guarda relación con el SAT.
