Introducción
La frecuencia de la hipertensión arterial (HTA) y la importancia médica y social que de ella se deriva son enormes. En el mundo su prevalencia en individuos mayores de 19 años está en el 26,4%; en el año 2025 alcanzará un 29,2% de la población1. En España, en los años noventa, en la población de entre 35 y 65 años se describe una prevalencia del 45,1% (el 46,2% en varones y el 44,3% en mujeres); en el grupo de 55-65 años de edad alcanza al 60,3% en varones y el 65,2% en mujeres2, y en mayores de 60 años se refiere una frecuencia del 68,3% (el 66,2% en varones y el 70% en mujeres)3. En general, en nuestro medio el control de la presión arterial es deficiente, lo cual deriva en un aumento del riesgo de complicaciones cardiovasculares. En atención primaria el control general de la presión arterial se logra sólo en el 30-40%, y esta cifra es incluso menor en poblaciones con mayor riesgo, con antecedentes cardiovasculares o edades avanzadas4,5.
La HTA es un factor de riesgo bien establecido para eventos cardiovasculares adversos, incluidos los ictus y la mortalidad por enfermedad coronaria6,7. En el estudio INTERHEART, en el que participaron enfermos de 52 países8, supuso el 18% del riesgo atribuible a un primer infarto.
En su vida fértil las mujeres están protegidas de la enfermedad coronaria por sus estrógenos ováricos, pero esta protección desaparece al llegar a la menopausia, y a partir de los 60 años la prevalencia de la enfermedad cardiovascular se iguala con la de los varones. Todo ello indica que los estrógenos ováricos deben tener un importante papel en la protección cardiovascular de la mujer. Los resultados del ensayo estadounidense Women's Health Initiative9,10 muestran una mayor incidencia de fenómenos tromboembólicos en las mujeres tratadas con terapia hormonal combinada oral, lo que ha llevado a buscar alternativas más seguras en prevención cardiovascular en la menopausia, y una de éstas puede ser los fitoestrógenos.
Los fitoestrógenos son moléculas de origen vegetal que se comportan como estrógenos débiles. Existen más de 4.000 fitoestrógenos que se clasifican en 4 grupos: isoflavonas, flavonoides, estilbenos y lignanos. El grupo más conocido es el de las isoflavonas, que se encuentran en legumbres, con un alto contenido en la soja y el trébol rojo. Dentro de las isoflavonas destacan la genisteína, la daidzeína y la gliciteína; poseen capacidad para unirse a los receptores estrogénicos, hecho del que derivan muchas de sus acciones tisulares11. En las comidas tradicionales de soja la relación isoflavona:proteína es de aproximadamente 3,5:1; es decir, la ingesta de 15 g de proteína de soja supone el consumo de aproximadamente 50 mg de isoflavonas12.
En los últimos años se ha investigado y escrito mucho sobre las utilidades terapéuticas de la soja. La utilidad de los fitoestrógenos empezó a valorarse en trabajos observacionales, llevados a cabo en países asiáticos donde la ingesta de derivados de soja es muy importante (en algunas regiones de Japón la ingesta media de isoflavonas es de 54 mg/día)13; no obstante, la afirmación categórica de que estas poblaciones tienen menos afecciones vasculares y tumorales por la ingesta de estos productos es muy arriesgada, y debe confirmarse con trabajos experimentales14.
En estudios realizados con fitoestrógenos en animales y en trabajos de laboratorio se ha constatado cierta mejoría de la distensibilidad arterial, acción antiagregante, y una posible acción antihipertensiva y antiinflamatoria; todo ello favorece la mejora del «perfil cardiovascular». La acción hipolipemiante ha sido la más investigada en la clínica, con dosis recomendadas inicialmente de 25 g de proteína de soja al día (que equivalen a 50-75 mg de isoflavonas), con varios metaanálisis publicados15-17 que respaldan su acción beneficiosa. En las directrices de la FDA de 1999 se recomendaba aumentar el consumo de soja, al menos a 25 g al día, dentro de una dieta pobre en grasa saturada y colesterol, porque parecía ayudar a reducir el riesgo de enfermedad cardíaca. Sin embargo, una segunda lectura del primer metaanálisis de Anderson muestra que más de la mitad de los ensayos incluidos en él son de pequeño tamaño y describen un efecto pequeño o inexistente18. De hecho, en las recientes recomendaciones de la AHA14 se admite una reducción discreta del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (cLDL), de sólo el 3%, sin efectos en otros elementos del perfil lipídico.
Muchas poblaciones asiáticas tienen una ingesta de genisteína de 20-80 mg/día, con tasas de cánceres de mama y próstata menores que las que presentan los estadounidenses, con una ingesta mucho menor, 1-3 mg/día. En cambio, parece excesivo atribuir estas diferencias a supuestos efectos beneficiosos de los derivados de la soja, igual que los síntomas vasomotores de la menopausia (los sofocos), la pérdida de hueso posmenopáusica, la prevención de cáncer de endometrio; en todos ellos se carece de una evidencia clara14; los resultados de los trabajos son contradictorios, y la indicación inicial «multibeneficiosa» ha dado paso a cierta cautela, planteando la necesidad de realizar nuevos trabajos que definan mejor su papel en estas enfermedades (espectro adecuado de paciente, dosis óptima, períodos más prolongados de tratamiento).
En los últimos años, a raíz de algún trabajo observacional en que se describía una relación directa entre el mayor consumo de fitoestrógenos y menor presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD)19, han surgido varios trabajos que vinculan una mayor ingesta de estos productos con reducciones leves-moderadas de los valores de presión arterial en mujeres hipertensas. Estos resultados han abierto un nuevo frente de investigación, intentando averiguar el papel de estos compuestos en el tratamiento de la HTA, al margen del efecto hipolipemiante.
El objetivo de nuestro trabajo ha sido estudiar el efecto de los fitoestrógenos en la PAS y la PAD, y observar si su consumo tiende a producir una variación en las cifras de presión arterial.
Métodos
Se ha llevado a cabo una revisión de artículos referentes a los efectos de los fitoestrógenos en la presión arterial.
A priori no hemos establecido ninguna restricción sobre el tipo de estudio a revisar (aunque finalmente el metaanálisis lo hemos realizado con ensayos clínicos, con un análisis de sensibilidad centrado en los trabajos de calidad contrastada, también hemos revisado los trabajos observacionales). La intervención ha sido fitoestrógenos frente a control; los primeros tienen una composición variable, y los controles en ocasiones son placebo y, a veces, principios que no tienen por qué ser activos (leche de vaca). En algunos trabajos la variación de presión arterial ha sido el objetivo principal, y en otros este dato ha sido una medida secundaria.
Hemos realizado una búsqueda bibliográfica en 4 bases de datos (PubMed, EMBASE, OVID y Cochrane Database). Además, hemos seguido manualmente las referencias de esos artículos. No ha habido restricción en cuanto al idioma original del trabajo. La búsqueda se ha organizado en torno a los términos «phytoestrogens» (previamente indexado como «isoflavones» o «estrogens, non steroidal»), «soy foods» (que incluye los términos «soy milk» y «soybean proteins»), «hypertension» y «blood pressure». La sintaxis de esa búsqueda ha sido: («phytoestrogens» OR «soy foods») AND («hypertension» OR «blood pressure»). Las búsquedas en esas bases de datos se actualizaron por última vez el 28 de marzo de 2007. Tampoco se ha acotado la búsqueda en el tiempo.
La búsqueda en PubMed se ha hecho con términos MeSH (Medical Subject Heading) usando la restricción de palabras clave (Restrict search to major Topic headings only); se ha limitado a «All adult: 19+ years» y «Humans», con ello se obtuvieron 16 citas (en ellas, hubo 3 trabajos observacionales y 2 editoriales).
La búsqueda en EMBASE se ha realizado a través de los EMTREE key words «phytoestrogen», «soybean» y «soybean protein», por una parte (unidos con la partícula OR), e «hypertension» y «blood pressure», por otra (también unidos por OR); se ha activado la opción «this drug must be of major focus in articles found», de nuevo se ha limitado la búsqueda a «Humans» y a «Adults 18-64 years» y «Adults 65+ years»; se han logrado 7 citas (que incluyen 1 editorial y 1 estudio observacional).
La búsqueda en OVID se ha realizado a través de la base de datos Journals@OvidFullText, y se han usado los mismos términos de búsqueda que en MEDLINE; finalmente se ha restringido la búsqueda de artículos a los límites disponibles en OVID («ovid full text available», «articles with abstracts», «articles with referentes», «clinical medicine», «original articles»); con ello se obtuvieron 53 artículos. Al eliminar aquellos cuyo planteamiento no se ciñera a nuestra pregunta, nos hemos quedado con 16 trabajos entre observacionales y ensayos clínicos.
La búsqueda en la Biblioteca Cochrane Plus se ha llevado a cabo también con los términos MeSH, con ello se han obtenido 18 citas.
Para la elaboración del metaanálisis se ha usado el programa Review Manager versión 4.2.9 de la colaboración Cochrane. En cada estudio se ha valorado la variación de presión arterial entre el final del período de intervención y en condiciones basales en cada rama de tratamiento; la variable principal ha sido la diferencia de estas variaciones en ambos grupos; se ha obtenido la desviación estándar ponderada según la fórmula de Hedges-Olkin20. En todos los trabajos se ha usado la misma escala de medida (mmHg), por ello se ha utilizado la diferencia de medias ponderada. Se ha evaluado la heterogeneidad estadística entre los distintos trabajos, y al ser ésta importante, se ha usado el modelo de efectos aleatorios (Der Simonian-Laird). Se ha estudiado el sesgo de publicación con ayuda de los gráficos de embudo (funnel-plot) (anexos 1-3, disponibles en internet).
Dos evaluadores independientes (MAR, ERA) valoraron cada uno de esos artículos, teniendo en cuenta si respondían al planteamiento de la pregunta inicial, el diseño del trabajo (observacional o ensayo clínico) y la calidad metodológica según la escala de Jadad21; si ha habido conflicto entre ambos evaluadores, se ha resuelto con la opinión de un tercer evaluador (MAP) también independiente.
Resultados
Al contabilizar los trabajos recogidos de las búsquedas iniciales y la bibliografía de cada uno de ellos, finalmente nos quedamos con 53 trabajos: 9 observacionales22-30 y 44 experimentales31-74. De estos últimos, 17 no se pueden incluir por distintos motivos31-47. De los 27 que entran en la elaboración matemática de la revisión (metaanálisis)48-74 (tabla 1), 14 se consideran de cierta calidad metodológica (3 o más puntos en la escala de Jadad)48-61 y los 13 restantes no llegan a este nivel62-74.
Entre los estudios observacionales22-30, se observa una gran heterogeneidad: en la metodología (transversales24-28,30 frente a prospectivos22,23,29), en el área geográfica donde se desarrollan (Japón25,28-30, China23, Países Bajos22 y Estados Unidos26,27), en la composición y la cantidad de fitoestrógenos ingeridos, etc. En líneas generales se aprecia una disminución de la PAS y/o la PAD que, en ocasiones, es estadísticamente significativa, pero que parece clínicamente poco importante (1-3 mmHg).
Entre los estudios experimentales, de los 17 excluidos del metaanálisis encontramos: 4 en los que no se mide la presión arterial (PA)31,34,46,47; 4 que no se ha podido localizar el original42-45 (se trata de originales de una revista); 1 en el que los resultados se dan agregados, combinando el efecto de la soja con otro principio activo35, y 1 en el que se comparan distintas dosis de fitoestrógenos32. Si realizamos un análisis cualitativo de los 7 ensayos clínicos en los que no se citan expresamente valores numéricos (aunque sí se hace mención a los efectos en la presión arterial)33,36-41, se observa que en ninguno de esos trabajos se cita un efecto de descenso de la PA (incluso en uno, el de Hutchins et al37, se aprecia aumento de las cifras); de ellos sólo en el estudio de Crouse et al33 se cita en un análisis de subgrupos una reducción puntual de la PAD de 3 mmHg en mujeres con mayor consumo de soja.
En la elaboración estadística de los 27 ensayos48-74 se encuentra una Q de heterogeneidad muy elevada, por lo que se realizó el análisis estadístico con el modelo de efectos aleatorios. Entre estos ensayos incluidos se describe un descenso estadísticamente significativo de la PAS y/o PAD en 5 trabajos48,50,58,60,70, y sólo en dos58,70 esta reducción parece clínicamente importante.
Los gráficos de embudo (fig. 1) muestran una distribución que no indica un evidente sesgo de publicación. El análisis numérico de estas tendencias se describe en los 2 pares de gráficos, que hacen referencia a los 27 trabajos en primer lugar, y a los 14 de mayor calidad metodológica (3 o más puntos en la escala de Jadad); en segundo lugar, para la PAS y la PAD. En todos los casos se aprecian discretas variaciones de PA que no alcanzan significación estadística. La estimación de la variación de PAS es de 1,20 mmHg (intervalo de confianza [IC] del 95%, 2,80 a 0,41) (fig. 2), y de 1,31 mmHg (IC del 95%, 2,80 a 0,18 mmHg), teniendo en cuenta los trabajos de mayor calidad metodológica (fig. 3). Las estimaciones puntuales de la diferencia de PAS (grupo de tratamiento frente a grupo control) dan reducciones muy discretas, de alrededor de 1 mmHg. Las diferencias de PAD son similares: 1,31 mmHg (IC del 95%, 2,73 a 0,11) (fig. 4), y para los trabajos con mayor calidad metodológica, 1,18 mmHg (IC del 95%, 2,99 a 0,62) (fig. 5).
FIGURA 1 «Gráfico en embudo» de todos los trabajos incluidos en el metaanálisis, que valora el efecto de los fitoestrógenos en la presión arterial sistólica. El gráfico de embudo del efecto en la presión arterial diastólica es similar. SE (WMD): error estándar de la diferencia ponderada de medias.
FIGURA 2 «Gráfico de bosque» del efecto de los fitoestrógenos en la variación de la presión arterial sistólica. DE: desviación estándar; IC: intervalo de confianza; WMD (random): diferencia de medias ponderada según modelo de efectos aleatorios.
FIGURA 3 «Gráfico de bosque» de la acción de los fitoestrógenos en la variación de la presión arterial sistólica; estudios con mayor calidad metodológica (escala de Jadad >= 3 puntos). DE: desviación estándar; IC: intervalo de confianza; WMD (random): diferencia de medias ponderada según modelo de efectos aleatorios.
FIGURA 4 «Gráfico de bosque» de la acción de los fitoestrógenos en la variación de la presión arterial diastólica. DE: desviación estándar; IC: intervalo de confianza; WMD (random): diferencia de medias ponderada según modelo de efectos aleatorios.
FIGURA 5 «Gráfico de bosque» de la acción de los fitoestrógenos en la variación de la presión arterial diastólica; estudios con mayor calidad metodológica (escala de Jadad >= 3 puntos). DE: desviación estándar; IC: intervalo de confianza; WMD (random): diferencia de medias ponderada según modelo de efectos aleatorios.
Discusión
A la vista de los resultados del metaanálisis, el efecto de los fitoestrógenos en la presión arterial parece pequeño, si es que lo hay. Este resultado puede deberse, al menos en parte, a varios motivos.
La cantidad de fitoestrógeno es muy dispar: encontramos trabajos con aportes de 7,3 g y hasta 80 g de proteína de soja al día; si se refiriere a las isoflavonas, la cantidad encontrada en estos trabajos varía entre 40 y 165 mg diarios; hemos recogido 6 trabajos en los que no se especifica la cantidad de fitoestrógeno que se emplea. También el tiempo de administración del principio activo es muy variable. Una cuestión importante que aún no tiene respuesta es la dosis óptima de proteína de soja o isoflavonas administradas durante un tiempo también óptimo, necesarios para lograr un efecto (hipotensor, en este caso).
La población objeto de la revisión también es muy heterogénea; hay participantes sanos, hipertensos, hipercolesterolémicos, diabéticos, obesos, etc. En todos los trabajos se había eliminado el efecto de la terapia hormonal sustitutiva, es decir, su uso figuraba como criterio de exclusión (se han administrado fitoestrógenos, es decir productos vegetales con poder estrogénico, con lo que se debe eliminar cualquier efecto, beneficioso o perjudicial, de cualquier estrógeno externo administrado). Entre los estudios incluidos en el metaanálisis, hay 6 trabajos confeccionados con voluntarios: ello supone un sesgo de selección y, por lo tanto, la generalización de resultados a situaciones «reales» es difícil. También la inclusión de estudios con reducido tamaño muestral y con diseño cruzado (cross-over) hace que la interpretación de sus resultados sea forzosamente peculiar.
De entre todos los trabajos revisados, pocos se dirigen de forma primaria a la variación de presión arterial, sino que miden otros eventos primarios (perfil lipídico, reducción de peso, índices de síntomas en la menopausia, marcadores de laboratorio y de reactividad vascular, etc.). Sólo 4 ensayos clínicos57,58,62,70 se dirigen específicamente a la variación de PA; tal información en estos trabajos debería tener más relevancia que la derivada de encontrar resultados de variación de PA sin estar planteados dentro del objetivo principal.
Los trabajos en los que se demuestra un efecto beneficioso de reducción de la PA tienen sus peculiaridades. El estudio de He et al58 se realiza en una población china; la cultura china, y en general muchas del sudeste asiático, tiene desde hace siglos ingestas elevadas de soja, que es uno de los alimentos más importantes de su dieta; por este motivo los resultados de este ensayo no pueden ser totalmente extrapolables a la población occidental. El estudio de Teede et al50 se realiza en varones y mujeres de Australia. El de Rivas et al70 es el único en el ámbito europeo (se realizó en España) que obtiene un efecto protector, hipotensor, de los derivados de la soja. Los trabajos de He et al58 y Rivas et al70 están realizados en pacientes prehipertensos o hipertensos, mientras que en el de Teede et al50 los participantes no son hipertensos; ello añade otra fuente más de heterogeneidad.
Por tanto, en líneas generales, y de acuerdo con una revisión reciente de este tema14, la PA no desciende de forma significativa con el tratamiento con fitoestrógenos o derivados en dosis consideradas estándar (medias-bajas). Queda por dilucidar si los teóricos efectos beneficiosos que se puede observar en trabajos no experimentales y en ensayos no clínicos se deben en concreto a la proteína de soja, los fitoestrógenos o la reducida ingesta de proteína de origen animal que se da en estos ensayos con fitoestrógenos (para mantener una dieta normocalórica, en muchos trabajos se mantiene un aporte adecuado de proteínas, y al haber un aporte de proteína de soja se reduce la ingesta de proteína de origen animal).
A falta de mejores trabajos y ensayos clínicos, planteados en pacientes hipertensos y con dosis que en farmacocinética se demuestren como más eficaces, podemos decir que el tratamiento con fitoestrógenos no parece producir un efecto clínico importante de reducción de la presión arterial.
Agradecimientos
Queremos agradecer la ayuda de Mario Sendra, representante de la compañía Astra-Zéneca, y al servicio de búsqueda bibliográfica de esta compañía farmacéutica por la búsqueda de artículos. También queremos agradecer la ayuda de los Dres. Joaquín Primo, Carmen González y Rafael Carbonell, del Hospital de Sagunto, en la revisión de distintos aspectos metodológicos del trabajo. Y agradecer también a Manuel Arranz, de la Escuela Valenciana de Estudios para la Salud (EVES) su ayuda en el enfoque de la búsqueda bibliográfica.
Lo conocido sobre el tema
• En los últimos años se ha hablado de la utilidad de los fitoestrógenos como alternativa a la terapia hormonal sustitutiva en mujeres posmenopáusicas para la prevención de riesgos cardiovasculares.
• A la vista de recientes trabajos que parecen mostrar un efecto hipotensor de los fitoestrógenos, hemos llevado a cabo una revisión sistemática y un metaanálisis sobre la utilidad de estos productos dirigida a la reducción de la presión arterial.
Qué aporta este estudio
• No parece haber un efecto hipotensor de estos productos (y, si lo hay, parece de pequeña cuantía).
• Esta falta de efecto hipotensor puede deberse a la heterogeneidad en la dosis de principio activo, el tiempo de administración y la población, entre otros.
Material para internet
Correspondencia:
M. A. Rosero Arenas.
Avda. Doctor Peset Aleixandre, 81, puerta 21. 46009 Valencia. España.
Correo electrónico: mangelesymangel@hotmail.com
Manuscrito recibido el 25-6-2007.
Manuscrito aceptado para su publicación el 19-9-2007.
