La transferencia de la memoria inmunológica de la madre al feto frente a las enfermedades más frecuentes en el entorno materno y, por tanto, a las que también es más posible que esté expuesto el recién nacido (RN) es esencial para su supervivencia. De hecho, la atenuación de los procesos infecciosos o la protección frente a éstos permite a los agentes infecciosos actuar como inmunizantes en el lactante con un mínimo de riesgos1.
Esta transferencia al RN se realiza en los humanos mediante anticuerpos del tipo IgG a través de un sistema de transporte activo placentario. Este transporte se inicia alrededor de las 28 semanas del embarazo y su intensidad aumenta progresivamente hasta el momento del parto, siendo el título de anticuerpos del RN similar o incluso superior al de la madre. Todas las clases de IgG cruzan la placenta, pero es la subclase IgG1 la que se transporta con más facilidad. Esto supone diferencias en los niveles de protección que es posible transferir desde la madre al RN. Por ejemplo, los anticuerpos frente al estreptococo son de tipo IgG2 y son transferidos de forma menos eficiente que los anticuerpos antitetánicos de la subclase IgG1, mientras que los anticuerpos frente al virus respiratorio sincitial (VRS) suelen ser IgG1 e IgG2. Por último, son los anticuerpos con mayor actividad (avidez) los que se transfieren al RN2. La presencia de anticuerpos maternos protege al lactante durante los primeros meses de vida y disminuye con rapidez, siendo prácticamente indetectable a los 12 meses de edad1-3.
Tras el parto, a través de la lactancia materna, se transmiten al lactante elementos moduladores de la respuesta inmunitaria y, principalmente, anticuerpos tipo IgA secretores (SIgA), que actúan protegiendo al RN frente a las enfermedades que tienen su vía de entrada a través de las mucosas. Este aspecto ha sido estudiado en el caso de rotavirus, Escherichia coli, polio, retrovirus, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae, y se ha comunicado una menor frecuencia de episodios de otitis media y de infecciones de las vías respiratorias bajas, entre ellas las producidas por el VRS4-6. También se ha descrito la mejor respuesta a algunos antígenos vacunales de los lactantes que reciben lactancia materna7.
Partiendo de todo lo expuesto, puede elaborarse la hipótesis de que es posible dotar de una protección pasiva al RN frente a enfermedades graves y frecuentes en los primeros meses de vida mediante la inmunización de la embarazada8,9.
Esta estrategia ha mostrado su eficacia en el caso de la inmunización materna frente al tétanos y la gripe10,11, con la producción de IgG específicas que cruzan la placenta y protegen al RN. Otras enfermedades en las que esta estrategia es posible son la invasora por H. influenzae, S. pneumoniae y estreptococos del grupo B y las enfermedades respiratorias asociadas al VRS y Bordetella pertussis (tabla 1).
Saltos al futuro: vacunas candidatas
Haemophilus influenzae
La aparición y el éxito de la vacuna conjugada en los lactantes ha ocasionado que la vacunación de la embarazada con Hib haya perdido el interés que tuvo a finales de la década de los ochenta y durante la mayor parte de la década de los noventa. Sin embargo, los principios observados en los estudios realizados tienen una aplicación potencial para el desarrollo de vacunas frente a otros patógenos neonatales e infantiles, como el neumococo, el estreptococo del grupo B o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)12.
La vacuna frente al Hib es segura, efectiva y se han establecido y normalizado los marcadores serológicos de una respuesta compatible con la protección frente a la enfermedad.
El tipo de vacuna (no conjugada o conjugada con toxoide tetánico o CRM; cross reactive mutant), el momento de su administración (antes o durante el embarazo, considerando el período óptimo como 28 días antes del parto y después de la semana 28), el tipo de respuesta de la madre (IgM, IgG2, IgG1) y la integridad placentaria determinan el grado, la calidad y la permanencia de los anticuerpos transferidos al RN.
En los estudios sobre esta vacuna se observaron, sin embargo, fenómenos de interferencia en la respuesta inmunitaria, en la propia madre o en el lactante. Por ejemplo, en mujeres inmunizadas con toxoide tetánico, la respuesta frente a la vacuna conjugada con esta proteína puede ser menor, aunque no se ha confirmado una hiporrespuesta frente a la vacuna Hib conjugada con toxoide tetánico al ser administrada a lactantes en cuyas madres se observaron valores elevados de anticuerpos antitetánicos13,14. Unas concentraciones elevadas de anticuerpos maternos se asocian a una menor respuesta transitoria del lactante a la vacunación en las primeras dosis recibidas (2 y 4 meses de edad). Sin embargo, tras completar la serie de 4 dosis (2, 4, 6 y 18 meses de edad), la respuesta es similar a la de los controles15-17.
Neumococo
La enfermedad invasora por neumococo es frecuente en los extremos de la vida, con tasas de 65 casos por 100.000 en los menores de un año, cincuenta veces mayores que las observadas en la adolescencia. Algo similar ocurre con la meningitis neumocócica, con tasas de 15 por 100.000 en los menores de un año y mucho menores en la adolescencia18.
La vacunación de la madre frente a la enfermedad neumocócica tiene interés por el elevado coste de la vacuna conjugada, su cobertura limitada de serotipos y las incertidumbres que genera19-21.
A principios de la década de los setenta se observó la asociación de la inmunización materna con una vacuna no conjugada de 14 polisacáridos de neumococo con la menor incidencia de enfermedad respiratoria de vías bajas en el RN y el lactante (1 a 17 meses de edad), cuando la vacuna fue administrada durante el embarazo o a la madre lactante22. Este hallazgo sugirió la posibilidad de conferir protección a través de la lactancia, hecho compatible con la observación posterior de que la vacuna de 23 polisacáridos estimula la producción de IgA secretora, serotipo-específica y de avidez elevada23.
Los ensayos clínicos de fase I y II realizados hasta el momento han estudiado la seguridad, la inmunogenicidad, la transferencia de anticuerpos y su duración en el lactante tras inmunizar a la madre en el tercer trimestre del embarazo con vacuna no conjugada de 23 polisacáridos. En estos estudios no se han observado efectos adversos reseñables para la madre o el feto24-26. Sin embargo, la intensidad de la respuesta materna frente a los distintos serotipos y la transferencia de anticuerpos observada no han sido homogéneas, aunque se transfieren anticuerpos IgG1 y se genera SIgA en la leche materna, mientras que el número de portadores nasales de neumococo es menor a los 7 meses de edad entre los hijos de las madres vacunadas comparadas con los controles26, estos resultados no concuerdan con los obtenidos por otros autores, que describen títulos de anticuerpos específicos similares en las mujeres vacunadas y sus recién nacidos a los de las mujeres y recién nacidos control27.
Los estudios realizados hasta el momento han mostrado resultados modestos y en ocasiones contradictorios, y aún deben dilucidarse las implicaciones de las modificaciones observadas en los serotipos de neumococos que colonizan la nasofaringe de los niños nacidos de madres vacunadas y de los lactantes que reciben la vacuna conjugada28; en este último caso se ha observado la sustitución de los serotipos incluidos en la vacuna por nuevas cepas con una capacidad no esperada de producir enfermedad19.
Las características de los resultados de algunos de estos estudios en fase I y II24,26, con las salvedades apuntadas, indican la oportunidad de realizar ensayos clínicos a mayor escala, buscando información fiable sobre la efectividad de la vacunación materna en la prevención de enfermedad neumocócica en los primeros meses de vida del lactante.
Virus respiratorio sincitial
El VRS es el causante de cuadros respiratorios graves en los primeros meses de vida y es, junto con la gripe, una de las causas más frecuentes de hospitalización por infecciones respiratorias29,30. Los primeros intentos para desarrollar una vacuna eficaz frente al VRS en la década de los sesenta fueron un fracaso, al ser mayor la frecuencia y la gravedad de los cuadros respiratorios en los vacunados que en los controles31, situación que retrasó durante 20 años nuevos intentos para el desarrollo de una vacuna posible y aceptable para el VRS32. Los desarrollos actuales se dirigen a realizar ensayos clínicos con las vacunas candidatas de subunidades a base de proteínas estructurales del VRS, de fusión (F) o de anclaje (G), situadas en la superficie del virus33.
Las observaciones que apoyan la posibilidad de una vacuna frente al VRS han sido: a) la constatación de que el riesgo de hospitalización por cuadros respiratorios asociados a VRS es hasta tres veces menor en individuos que de forma natural poseen mayores valores de anticuerpos frente al VRS ( >= 6,0 log2), aunque no se ha podido constatar esta asociación con un nivel concreto de anticuerpos frente a la proteína de fusión purificada (PFP-2)34; b) que es posible evitar la enfermedad mediante la administración a individuos de grupos de riesgo de anticuerpos monoclonales, y c) que la lactancia materna se comporta como un factor de protección.
Estas observaciones han desembocado en la realización de un ensayo clínico de fase I en el que se incluyó a 35 mujeres en el tercer trimestre de gestación. La mujeres fueron asignadas al azar, en una proporción de 4:3, a vacuna experimental de PFP-2 de VRS adyuvada con hidróxido de aluminio o a un placebo de suero fisiológico35. No se observaron reacciones generales, fiebre o efectos adversos graves, aunque la frecuencia de dolor local moderado fue del 65% en las vacunadas frente al 13% en las no vacunadas. Durante la temporada siguiente no se observó una mayor frecuencia de infecciones respiratorias en los lactantes de las madres vacunadas, y se detectaron 2 infecciones por VRS en hijos de vacunadas frente a 4 en el grupo control. En el 95% de las mujeres vacunadas se observó un aumento en los títulos de IgG frente a PFP-2 frente al 6% observado en los controles. Todas la madres vacunadas alcanzaron títulos de IgG superiores a 6,0 log2. También se observaron concentraciones más elevadas de IgG y de IgA en la leche materna. Se observó la transferencia de anticuerpos de la madre al feto, siendo los títulos de anticuerpos mayores a los 2 y 6 meses de edad en los nacidos de madres vacunadas. Sin embargo, los títulos de anticuerpos neutralizantes (capacidad funcional para inhibir el virus en condiciones de laboratorio y estándar de referencia de la calidad del resultado inmunológico obtenido) fueron similares entre los grupos que recibieron la vacuna o el placebo.
Teniendo en cuenta que la propia infección natural no confiere una inmunidad duradera, que las reinfecciones son muy frecuentes33, que la respuesta inmunitaria frente al VRS es muy compleja y que una vacuna debería conferir una protección de mayor calidad que la obtenida con la infección natural33, y de acuerdo con los resultados descritos, es posible augurar que no se dispondrá de una vacuna que cumpla los requisitos necesarios antes de 10-15 años. De hecho, hoy día no es posible considerar que exista información suficiente sobre la eficacia de las vacunas de subunidades frente al VRS36.
Estreptococo del grupo B
La sepsis por estreptococo del grupo B y por E. coli es la causa más frecuente de muerte infecciosa en las primeras 72 h de vida. La enfermedad neonatal por estreptococo del grupo B ha pasado de una incidencia de 5 por 1.000 nacidos vivos en la década de los años setenta a incidencias que oscilan entre 0,5 y 1,5 por 1.000 nacidos vivos, a lo que ha contribuido la profilaxis antibiótica (con penicilina o ampicilina) durante el parto37.
No existe acuerdo sobre cuál es la mejor estrategia para disminuir la incidencia de enfermedad neonatal por estreptococo del grupo B: si la toma de una muestra vaginal y rectal entre las semanas 35-37 y la profilaxis antibiótica a todas las mujeres colonizadas o la estrategia de riesgo, en la que la profilaxis antibiótica es ofrecida sólo a las mujeres que presentan factores de riesgo de enfermedad neonatal por estreptococo del grupo B38. Las razones son obvias: la aplicación estricta de la estrategia de riesgo significa administrar antibióticos como profilaxis en el 16% de los partos38 y la estrategia de cribado a un 18% de mujeres más (el 34% de los partos debería ser sometido a profilaxis antibiótica). Esta actuación no carece de consecuencias. Por una parte, mientras se reduce la enfermedad invasora por estreptococo del grupo B, aumenta la producida por E. coli, manteniéndose constante la incidencia de sepsis bacterianas en el período perinatal precoz; por otra, el 81% de las cepas E. coli son resistentes39,40; por último, esta estrategia no afecta a la enfermedad por estreptococo B neonatal tardía.
Frente a la profilaxis antibiótica y sus consecuencias, una opción más ventajosa sería la de conferir inmunidad activa a la madre y pasiva al RN mediante la vacunación materna41.
La mayoría de los cuadros de enfermedad invasora por estreptococo del grupo B están causados por 5 serotipos definidos por los polisacáridos capsulares: Ia, Ib, II, III y V. Aunque la presencia de anticuerpos específicos frente a estos serotipos no es frecuente en las mujeres no vacunadas, su presencia se ha asociado a un menor riesgo de enfermedad42. En varios ensayos de fase I realizados en mujeres no embarazadas con vacunas monovalentes de polisacáridos conjugados con toxoide tetánico se ha observado que estas vacunas son seguras e inmunógenas41,43,44, lo que allana el camino para la obtención de una vacuna pentavalente segura y eficaz. Las dificultades anticipadas de la administración de esta vacuna a las mujeres embrazadas indican, como estrategia alternativa, la vacunación de mujeres adolescentes o en edad fértil45,46.
Los resultados de un ensayo clínico reciente47, realizado en mujeres embarazadas vacunadas en el tercer trimestre (30 a 32 semanas de gestación) con la vacuna de polisacárido capsular conjugado con toxoide tetánico de estreptococo B serotipo III, demuestran una buena respuesta materna, una transferencia y duración adecuadas de los valores de anticuerpos específicos que a los 2 meses de vida del lactante demuestran capacidad funcional, al promover la opsonofagocitosis específica de estreptococos B serotipo III, lo que apunta a que la inmunización materna podría evitar la enfermedad por estreptococo del grupo B en la madre, en la etapa neonatal y en los 2-3 primeros meses de vida. La previsible disponibilidad de estas vacunas es uno de los desarrollos más prometedores, junto con el uso de la vacuna antitetánica y de la gripe en la embrazada.
Tos ferina
Es muy posible que la vacuna de la tos ferina acelular se una al grupo de vacunas expresamente indicadas en el embarazo48, ya que la infección por B. pertussis está experimentando un aumento en los primeros meses de vida, cuando aún no se ha completado la serie primaria de vacunaciones que se administra a los 2, 4 y 6 meses de edad49-51. Esto se debe al éxito de las campañas de vacunación, que han originado que los valores de anticuerpos en las madres sean bajos, al no verse expuestas al estímulo de la memoria inmunitaria que suponía una mayor circulación de B. pertussis en la comunidad, y al comportamiento natural de la propia infección y la vacunación, que estimula una respuesta inmunitaria protectora de corta duración que empieza a disminuir a los 3 años de la recepción de la última dosis52-54.
Por otra parte, la infección por B. pertussis es especialmente grave en los lactantes de menos de 6 meses de edad y obliga al ingreso hospitalario en el 63% de los casos; cursa con neumonía en el 12%, con convulsiones en el 1%, con encefalopatía en el 2 y origina la muerte en el 8 de los casos49. Son varios los estudios que señalan a los adultos como transmisores de la enfermedad a la población infantil55,56 y, en situaciones concretas, se ha identificado a las madres como la fuente de contagio para los lactantes57.
A pesar de que no existen marcadores inmunológicos claramente estandarizados de protección frente a la tos ferina, los valores de anticuerpos frente a toxina de B. pertussis y a la hemaglutinina filamentosa se consideran como indicadores de inmunidad frente a la enfermedad58,59. Se ha demostrado la transferencia de ambos anticuerpos de la madre al feto, y los valores de anticuerpos frente a toxina de B. pertussis son tres veces mayores en el RN que en la madre, lo que sugiere la existencia de un transporte activo a través de la placenta; la vida media de estos anticuerpos en el lactante es de aproximadamente 6 semanas60.
La información disponible apunta a la seguridad e inmunogenicidad de las vacunas acelulares de B. pertussis en adolescentes y adultos jóvenes61,62, pero la inmunización de la mujer joven en edad fértil no sería una estrategia adecuada por la corta duración de la inmunidad conferida por estas vacunas61 y debería ser la inmunización materna, mediante la administración de la vacuna dTpa durante el embarazo, o de ambos miembros de la pareja en el posparto, la estrategia de elección para evitar el papel transmisor de los progenitores. En la actualidad no existen en la bibliografía estudios en curso con la vacuna acelular en la embarazada, aunque, dadas sus características, su administración en el tercer trimestre del embarazo debería ser segura. Quedaría por resolver la cuestión de si la transferencia de anticuerpos maternos ofrece una protección adecuada al RN48,63.
Problemas a resolver
Los principales problemas a resolver para abordar la vacunación de la embarazada se derivan de las precauciones especiales en los ensayos clínicos en la embarazada debidas a la vulnerabilidad del desarrollo del feto y la susceptibilidad social ante cualquier anomalía en el producto de la gestación y, por otra parte, por la ausencia de conocimientos suficientes sobre los mecanismos subyacentes a la relación inmunológica maternofetal.
Interferencia inmunológica
Se ha descrito bien la interferencia de los anticuerpos maternos (AcMat) en la respuesta del lactante a las vacunas del sarampión, polio, varicela, gripe, rotavirus, tétanos, difteria, tos ferina, Hib y hepatitis A; de hecho, frente a cualquier vacuna administrada en presencia de títulos significativos de AcMat63. Cabe decir que, en el caso de la tos ferina, la respuesta del lactante no se encuentra afectada cuando la vacuna administrada es de tos ferina acelular60.
Se ha observado que los AcMat no inhiben las respuestas mediadas por los linfocitos T y la estimulación (priming) del sistema inmunitario en el lactante64, que estos mismo complejos AcMat antígeno son procesados por las células presentadoras de antígenos (APC), lo que explicaría la no inhibición de los linfocitos T y la estimulación del sistema inmunitario, pero que los AcMat65, al combinarse con el antígeno, podrían enmascarar los fragmentos antigénicos (epítopos) destinados a unirse a los receptores de los linfocitos B, lo que explicaría la interferencia por la inhibición o no respuesta de éstos13,66. Aunque todos estos mecanismos son posibles y explican las observaciones sobre la interferencia de los AcMat en la vacunación del lactante, las cuestiones a resolver para articular una estrategia de vacunación materna e infantil coherente son todavía importantes63; por ejemplo, ¿es una regla general la ausencia de inhibición de los linfocitos T CD4+?; ¿cómo afectarían los AcMat al equilibrio Th1/Th2 y la evolución a respuestas inmunitarias celulares frente a las respuestas humorales del período fetal y perinatal?; ¿se conserva la respuesta citotóxica (CD8+) de la misma forma que la respuesta de memoria inmunitaria estimulada por los linfocitos T CD4+?; ¿será menor la interferencia de los AcMat si se utilizan vías alternativas (mucosas) para la administración de vacunas?63,67.
Los AcMat no parecen afectar a la estimulación de los linfocitos T CD4+ en el lactante, ya que se ha observado que las series primarias repetidas de vacunación que se administran a los lactantes son suficientes para superar la inhibición de los linfocitos B mediada por los AcMat, aprovechando el lactante la protección materna y la mediada por vacunas. Al desaparecer los AcMat, los linfocitos T ya activados estimularían a los linfocitos B y se obtenedrían respuestas de memoria inmunológica con una producción adecuada de anticuerpos64. El resultado final es una respuesta similar a la obtenida en los lactantes vacunados en presencia de valores bajos de AcMat63,64.
Si la concentración de AcMat relativa al antígeno vacunal y los valores de AcMat modulan la interferencia en la respuesta inmunitaria del lactante, es posible inferir algunas aplicaciones prácticas, por ejemplo, que la llegada de nuevas cohortes de mujeres inmunizadas frente a la hepatitis B en la adolescencia, con valores de anticuerpos elevados, puede ir a favor del uso, en la inmunización primaria del lactante, de las vacunas frente a la hepatitis B con mayor contenido antigénico y, por tanto, más inmunógenas al alterar favorablemente la relación AcMat/antígeno vacunal63; que la inmunización materna con vacunas que conlleven una desaparición de los AcMat antes de la finalización de la serie primaria en el lactante no debería interferir en la respuesta y la protección conferida; que la respuesta inmunitaria no depende exactamente de la vía de administración, ya que las vacunas administradas por vía mucosa también serán susceptibles a los valores de AcMat, reflejando el enmascaramiento de la estimulación de los linfocitos B, mientras que se mantendrá la capitación de estos complejos AcMat antígeno por las APC y la estimulación de los linfocitos T.
Conclusiones
La inmunización materna para proteger a la madre y al recién nacido ha sido un éxito en el caso del tétanos neonatal, y la vacunación de la gripe puede aportar ventajas a la madre y al recién nacido, ambos con mayor riesgo de complicaciones tras la infección gripal.
Uno de los desarrollos más notables de las décadas futuras puede consistir en la disponibilidad de la vacuna pentavalente frente al estreptococo del grupo B; sin embargo, los estudios se encuentran hoy día en una fase muy inicial.
Es preciso dirimir una estrategia adecuada para prevenir los casos de tos ferina en el lactante producidos por la susceptibilidad y el papel de reservorio del adulto joven. En la actualidad, la estrategia más simple sería la inmunización de los padres en el posparto inmediato, idealmente con una vacuna monovalente de tos ferina acelular y, en su defecto, con la formulación dTpa.
La inmunización materna deberá contar, antes de desarrollarse plenamente, con una buena base de conocimientos de la integración inmunológica entre la madre y su hijo, tanto placentaria como la derivada de la lactancia materna, y de datos firmes sobre la seguridad de la vacunación en la embarazada y para el feto, con objeto de superar las dudas de investigadores y parejas que deberían intervenir en los ensayos clínicos para su desarrollo68,69. También deberán definirse con claridad los marcos éticos y normativos de la investigación en este período de la vida70.
Puntos clave
Lo conocido sobre el tema
* La experiencia inmunológica de la madre adquirida mediante su contacto con la enfermedad natural es transmitida al feto y al recién nacido (RN).
* Los anticuerpos maternos, transferidos activamente por vía placentaria, y la lactancia protegen al lactante durante los primeros meses de vida.
* La inmunización materna frente al tétanos y a la gripe aporta importantes ventajas a la madre y al recién nacido.
Qué aporta este estudio
* La vacunación materna con vacuna de 23 polisacáridos capsulares de neumococo ha producido hasta el momento resultados modestos y en ocasiones contradictorios.
* La información disponible en la actualidad no es suficiente para afirmar que las vacunas frente al VRS de proteína de fusión purificada tipo 2 sean eficaces.
* La disponibilidad en un futuro cercano de la vacuna pentavalente frente a estreptococo del grupo B es uno de los desarrollos más prometedores.
* La inmunización materna frente a la tos ferina, o la de ambos miembros de la pareja en el posparto, son estrategias posibles para evitar el papel transmisor de los padres y proteger así al RN en las primeras semanas de vida.
