Epidemiología de la enfermedad vascular cerebral en los pacientes con diabetes

Resumen

Las relaciones epidemiológicas entre la diabetes y la enfermedad cerebrovascular tienen un notable interés clínico debido a la elevada prevalencia poblacional de ambos procesos. La diabetes incrementa el riesgo de ictus en los pacientes adultos jóvenes y, principalmente, en la población femenina. La incidencia de ictus en pacientes con diabetes tipo 2 es de dos a cuatro veces superior a la de la población general. El antecedente de diabetes se ha relacionado también con un peor pronóstico en los pacientes que sufren un ictus, y con un mayor riesgo de recurrencia tras él. Y, finalmente, la enfermedad cerebrovascular subcortical (infarto lacunar, leucoencefalopatía) se asocia significativamente a la diabetes.

Abstract

The epidemiological relationship between diabetes and stroke has an evident clinical interest due to the high prevalence of both diseases. Diabetes increases the risk of stroke in younger subjects, and this risk is most prominent in diabetic women. The incidence of stroke in type 2 diabetes mellitus is from 2 to 4 times higher than in the general population. A previous history of diabetes is associated with worse prognosis and higher risk of recurrence in patients with an acute cerebrovascular event. And finally, subcortical stroke (lacunar infarction and ischaemic white matter disease) is significantly associated with diabetes.

Introducción

Las enfermedades cerebrovasculares (ECV), junto con la cardiopatía isquémica, constituyen uno de los procesos de mayor interés epidemiológico y un problema sociosanitario de primera magnitud. La diabetes mellitus (DM) es uno de sus factores de riesgo modificables de mayor peso específico, por afectar a una población de menor edad y por sus relaciones con otros factores como la hipertensión arterial, la obesidad o la dislipemia. El incremento en la prevalencia de DM y de ictus hace que sea necesario ampliar nuestros conocimientos sobre la conexión epidemiológica entre ambos procesos. Los estudios dirigidos a investigar sus relaciones aún son escasos y, como ocurre habitualmente en esta área de la medicina, no están exentos de dificultades metodológicas, por criterios diagnósticos heterogéneos o registros estadísticos hospitalarios o comunitarios insuficientes. En este artículo se abordará la epidemiología de la ECV en el paciente con diabetes desde una perspectiva descriptiva y analítica. En la parte descriptiva se presentarán los datos conocidos sobre la distribución de las enfermedades en la población, y en la parte de epidemiología analítica se revisarán los estudios que han investigado los diferentes aspectos del impacto como factor de riesgo entre la DM y la patología cerebrovascular.

Epidemiología descriptiva

En este apartado se revisarán los estudios que se han ocupado de determinar la incidencia, prevalencia y mortalidad de la ECV en la población diabética. Estos trabajos no son tan numerosos como los realizados para las relaciones epidemiológicas de la DM y la cardiopatía isquémica, por lo que necesariamente se utilizarán algunas referencias procedentes de esta área de investigación.

Incidencia

En el Search for Diabetes in Youth Study (SEARCH), la incidencia global de DM en la población juvenil fue de 24,3 casos nuevos por 100.000 personas/año¹. Para la población adulta la incidencia es superior y también se relaciona con la edad. Así, se ha estimado en 200 para el grupo de edad de 40-49 años, en 350 para 50-59 años, en 600 para 60-69 años y en alrededor de 800 después de los 70 años. La incidencia en la población adulta varía también significativamente en función de la raza. En el Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), con una cohorte de 45 a 84 años, la incidencia acumulativa fue más alta en hispanos (11,3%), seguida de negros (9,5%), chinos (7,77%) y blancos (7,7%)².

En cuanto a la epidemiología de la ECV en la población diabética, se considera que, en general, la incidencia de ictus en pacientes con DM tipo 2 es de dos a cuatro veces superior a la del resto de la población general. El riesgo relativo (RR) de ictus entre pacientes con DM tipo 2 aumenta especialmente en el grupo de 40-60 años de edad, y sobre todo en las mujeres (incremento del RR de 1,8 en varones y de 2,2 en mujeres)^3,4. En el estudio Greater Cincinnati/Northern Kentucky Stroke, realizado sobre una población birracial (afroamericanos y blancos), se observaron unas tasas de incidencia muy variables según la raza y el grupo de edad de los pacientes. En el grupo de edad de 55-64 años la tasa fue de 930 casos/100.000 habitantes en la población negra, frente a 708 casos en individuos de raza blanca⁵. En el Nurses' Health Study⁶, realizado sobre una cohorte femenina de edades comprendidas entre 30 y 55 años, se observó una incidencia de 240 casos de ictus/100.000 habitantes/año para la DM tipo 2. Según los tipos de ictus, las incidencias eran de 140 para el ictus isquémico y de 12 para el ictus hemorrágico. Y, dentro del ictus isquémico, las incidencias, según los subtipos etiológicos, eran de 36 para el ictus de grandes arterias, de 50 para el infarto lacunar y de 30 para el ictus de causa no conocida.

En España, en un estudio longitudinal clínico⁷ realizado con pacientes ambulatorios (176 pacientes, media de seguimiento de 6,3 años) se observó una incidencia acumulativa de vasculopatía (definida como cardiopatía isquémica, ictus o claudicación intermitente) del 15,9% y, concretamente, un 6,3% de enfermedad coronaria, un 8% de ECV y un 4% de enfermedad arterial periférica. En otro trabajo, basado en una cohorte de pacientes con DM tipo 2 y sin enfermedad vascular en la situación basal, pudo observarse una incidencia acumulativa de enfermedad coronaria del 17% (18,5% en los varones y 15,2% en las mujeres) tras 10 años de seguimiento⁸. Comparativamente, estos datos son similares a los obtenidos por el grupo de Morrish et al.⁹, quienes en un estudio de una cohorte de 497 pacientes con DM tipo 2, a lo largo de 8,33 años de seguimiento, observaron una incidencia del 18,8% de infarto de miocardio, el 5,9% de ECV y el 5,2% de enfermedad arterial periférica.

Prevalencia

En el estudio SEARCH, la prevalencia de DM en la población juvenil en Estados Unidos era de 0,79 casos por 1.000 individuos en el grupo de 0 a 9 años, y de 2,8 casos por 1.000 para el grupo de edades de 10 a 19 años. Los blancos no hispanos tenían la prevalencia más alta (1,06/1.000) en el grupo de menor edad. En el grupo de 10-19 años, los negros (3,22/1.000) y los blancos no hispanos (3,18/1.000) aparecían con las cifras más altas, seguidos por los hispanos (2,18/1.000)¹⁰. En la población adulta, los datos procedentes del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2002 estimaban una prevalencia del 15,3%¹¹.

La prevalencia de la DM tipo 2 en España está en torno al 6,5% en la población entre 30 y 65 años, si bien puede variar entre el 6 y el 12% en función de los distintos estudios, poblaciones y métodos utilizados para el diagnóstico. La Encuesta Nacional de Salud muestra que, en el periodo 1993-2003, la prevalencia de DM declarada por los encuestados había aumentado del 4,1 al 5,9%, alcanzando en el rango de edad entre 65 y 74 años el 16,7%, y en los mayores de 75 años el 19,3%^12,13.

En el estudio Greater Cincinnati/Northern Kentucky Stroke, realizado sobre una población birracial (afroamericanos y blancos), los pacientes con ictus eran diabéticos en un 36% de los afroamericanos y en un 30% de los blancos⁵. Los pacientes diabéticos con ictus eran más jóvenes que los no diabéticos. Así, en la población blanca el RR era de 5,3 para el grupo de edad de 45-54 años, de 4,7 para el grupo de 55-64 años y de 2,2 para el de 65-74 años. En el modelo de regresión logística se observaba que la fracción atribuible en la población para la DM era del 5,2% en caucasianos y del 5,6% en afroamericanos. Este valor era similar al encontrado en un estudio sobre población caucasiana en Rochester (Minnesota), donde se determinó un 5% de fracción atribuible para la DM. Para el factor hipertensión, la fracción poblacional atribuible era del 16,2 y el 9,8%. Y en la combinación de hipertensión-DM, los valores observados eran del 20-21%¹⁴.

Varios estudios transversales han presentado estimaciones brutas de la prevalencia de las complicaciones macrovasculares en España^12,15-19. En estos estudios se ha observado una amplia gama de valores de prevalencia de la enfermedad vascular (5,6-24,5%). Las estimaciones correspondientes a la enfermedad coronaria han oscilado entre el 10,5 y el 19,8%, y las del ictus entre el 3,3 y el 11,8%. Evidentemente, las tasas de prevalencia varían en función de las diferentes metodologías utilizadas y las distintas características clínicas de la población, como por ejemplo el tiempo de evolución de la enfermedad. Arteagoitia et al.¹² estudiaron a 2.920 pacientes diabéticos del País Vasco utilizando una red de consultas médicas centinela durante el año 2000. Observaron una prevalencia de macroangiopatía del 21,6% en casos de diabetes de nueva aparición (12,4% de enfermedad coronaria [EC], 9,8% de ictus y 14,1% de enfermedad vascular periférica), y de un 33% en casos de DM ya conocida (7% de EC, 4% de ictus y 14% de enfermedad arterial periférica). Estos autores pusieron de manifiesto que la enfermedad macrovascular era más probable en los varones que en las mujeres (odds ratio [OR] para la DM incidente: 2,3; intervalo de confianza [IC]: 1,2-4,6; OR para la DM prevalente: 1,5; IC del 95%: 1,5-2,1).

Mortalidad

En los individuos con DM, las enfermedades circulatorias constituyen una de las principales causas de mortalidad. Así, en España, la patología vascular es la responsable de la mortalidad de la mitad de los individuos con DM tipo 2^20,21; incluso existe algún estudio que eleva este porcentaje hasta un 75-80%²². Si se analiza de forma aislada la mortalidad relacionada con la DM, encontramos que en 2005, en nuestro país, la DM era globalmente la séptima causa de muerte y ocupaba el lugar 8.°-9.° en los varones y el puesto 5.°-6.° en las mujeres^23,24. Estas estimaciones son muy similares también a las de países como Estados Unidos, donde la DM fue la sexta causa de muerte²⁵. Según el Instituto Nacional de Estadística de España, la cardiopatía isquémica fue la causa de 90,98 muertes y la ECV de 80,23 muertes por 100.000 habitantes/ año, en comparación con una tasa de mortalidad específica para la DM de 23,3 muertes por 100.000 habitantes/año^23,24.

La fracción atribuible poblacional es la proporción en que se reduciría la tasa de incidencia de una enfermedad en una población si se eliminara la exposición a un determinado factor de riesgo. Banegas et al.²⁶ sugirieron que la fracción poblacional atribuible para la DM era de aproximadamente el 8,3% para la enfermedad coronaria y del 3,7% para la ECV. Estos autores estimaron que un 2% de la mortalidad coronaria y un 1,6% de la mortalidad cerebrovascular eran atribuibles a la DM en los varones, mientras que hasta un 10,4 y un 3,9%, respectivamente, lo eran en las mujeres.

Aunque la mortalidad por enfermedad coronaria ha ido disminuyendo en los varones con diabetes durante las tres últimas décadas, parece que en las mujeres, en cambio, está aumentando²⁷. En España, los datos disponibles sugieren la existencia de un patrón similar. Sin embargo, aunque la prevalencia de la DM es ligeramente superior en los varones, las mujeres españolas tienden a tener un peor control de sus factores de riesgo que los varones²⁸. Además, las mujeres tienen peor pronóstico una vez afectadas por las enfermedades cardiovasculares²⁹. Según un estudio llevado a cabo en Andalucía, la tasa de mortalidad sin ajustar fue mayor en las mujeres que en los varones, sobre todo cuando avanzó la edad de las cohortes³⁰. Estos resultados son comparables a los descritos en otros países²⁰.

Epidemiología analítica

Influencia de la diabetes en los subtipos de ictus

Según los estudios epidemiológicos, la DM tiene influencia sobre el modelo de ECV. Los tipos de infarto cerebral más frecuentes son los de origen aterotrombótico y lacunar. En el infarto lacunar, la DM aparece como un factor de riesgo que tiene unas connotaciones clínicas especiales. Así, se ha observado que la DM, junto con la hipertensión, son los factores que más contribuyen a una mayor extensión de la ECV subcortical. El patrón radiológico de infartos lacunares múltiples es más frecuente en los pacientes con DM^31,32. De acuerdo con estas observaciones, puede considerarse que el paciente diabético con signos de macroangiopatía desarrolla una afectación cerebrovascular más extensa. Los estudios de cohortes diseñados para evaluar la presencia de lesiones isquémicas subcorticales (hiperintensidades de sustancia blanca en la resonancia magnética) observaron que la DM era un factor pronóstico de su aparición y que también estaba relacionado con su progresión³³.

Una gran parte de los estudios epidemiológicos han encontrado que, a diferencia del ictus isquémico, la relación de la DM tipo 2 con el ictus hemorrágico no es tan evidente^34-37. En el Rochester Minnesota Study³⁸ la DM tipo 2 no aparecía como un factor de riesgo para ictus hemorrágico. En el Honolulu Heart Study y el Framingham Stroke Study, la incidencia de ictus hemorrágico en los pacientes con diagnóstico de DM era similar a la de la población general^39,40. En este último estudio se constató una relación entre la DM y el ictus hemorrágico cuando se analizaba separadamente la población masculina. En un reciente metaanálisis (102 estudios) diseñado para evaluar la relación de la DM con los diferentes tipos de enfermedad vascular, la asociación entre el ictus hemorrágico y la DM ha sido confirmada claramente⁴¹.

Diferencias de sexo, edad y distribución geográfica

La DM incrementa el riesgo de ictus en los pacientes adultos jóvenes y principalmente en la población femenina. Este peculiar comportamiento de la DM como factor de riesgo se ha observado en una gran parte de los estudios epidemiológicos. Así, en un estudio que evaluó una amplia cohorte que incluía a 41.799 individuos con DM y a 202.733 controles, se observó un riesgo elevado de ictus en las personas más jóvenes, particularmente en las mujeres⁴². La tasa absoluta de ictus fue de 11,91 por 1.000 personas/año en los casos con diabetes y 5,55 por 1.000 personas/año en el grupo control. El RR para ictus en el grupo de edad de 35-54 años fue de 4,66 en hombres y 8,18 en mujeres. Estos valores disminuían con la edad. Otros factores de riesgo clave para ictus en pacientes con DM tipo 2 según este estudio fueron la duración de la DM, el tabaquismo, la obesidad, la fibrilación auricular y la hipertensión.

El DAI Study⁴³ detectó unos valores similares en el riesgo para ictus en hombres y mujeres con diabetes durante un seguimiento de 4 años (5,5 frente a 6,3 ictus por 1.000 personas/año). En ambos sexos la edad fue un importante factor de riesgo para ictus. En los hombres, la HbA_1c y el tabaco eran los factores adicionales más importantes, a diferencia de las mujeres, donde el riesgo de ictus se relacionaba con las complicaciones microvasculares. En el grupo de individuos con historia ya conocida de enfermedad vascular, los antecedentes de ictus previo y el uso de fármacos (insulina o antidiabéticos orales) eran los factores relacionados con la aparición de ictus, mientras que en mujeres lo eran el ictus previo, los niveles de colesterol HDL y las complicaciones microvasculares. Estas observaciones llaman la atención acerca de la necesidad de un control más estricto en la detección y el tratamiento de la diabetes en la población juvenil, sobre todo en la femenina.

Diferentes estudios epidemiológicos han ido proporcionándonos datos acerca de un comportamiento epidemiológico asimétrico en cuanto a la distribución geográfica del ictus en una determinada región o país. En las últimas décadas, numerosos estudios en Estados Unidos han investigado las causas de las tasas de mortalidad elevadas por ictus en el sureste del país. Esta área se conoce desde hace décadas como el «cinturón del ictus» (stroke belt)^44,45. La elevada prevalencia de DM en algunos de los estados del «cinturón» podría explicar estas variaciones regionales⁴⁶. En España se ha comprobado que también existe un patrón de variación geográfica en las tasas de mortalidad por ictus. Durante los últimos años, la distribución de la mortalidad debida a ECV por comunidades autónomas muestra que las tasas de mortalidad por ECV más altas, tanto en hombres como en mujeres, se observaron en la zona sur y en el levante, especialmente en Andalucía y Murcia. Los registros estadísticos de Andalucía presentan tasas de mortalidad por ictus un 50% superiores a las de otras comunidades. Esta comunidad presenta también las tasas más altas de enfermedades crónicas (hipertensión, DM y enfermedad coronaria) y de factores de riesgo (sobrepeso, obesidad y tabaquismo), y peores datos socioeconómicos (educación e ingresos)⁴⁷. En los estudios epidemiológicos transversales realizados en España para evaluar la prevalencia de la DM se ha detectado un gradiente norte-sur, con valores del 6% en regiones como Asturias y Cataluña, y hasta del 13% en Andalucía.

Tabla 1.

Perfil de la enfermedad cerebrovascular en el paciente con diabetes

	Diabetes	No diabetes
Isquémica:hemorrágica	10:1	5:1
Riesgo en edad < 55 años	Mayor	Menor
RR varón/mujer	Mujer > varón	Varón > mujer
Infarto lacunar	Más frecuente	Menos frecuente
Infartos silentes	Más frecuentes	Menos frecuente
Progresión a lesiones isquémicas subcorticales	Más frecuente	Menos frecuente
Ataque isquémico transitorio	Mayor riesgo de recurrencia	Menor riesgo de recurrencia
Pronóstico	Evolución menos favorable en la fase aguda Mayor riesgo de recurrencia

Diabetes y enfermedad carotídea

En un estudio prospectivo se observó que la estenosis carotídea superior al 50% se detectaba en el 8,2% de los pacientes con diabetes, comparado con el 0,7% de otros pacientes con ictus pero no diabéticos⁴⁸. Los pacientes con DM tipo 2 a los que se les detecta un soplo carotídeo tienen seis veces más riesgo de presentar un ictus que el grupo de pacientes diabéticos sin soplo⁴⁹.

En la población diabética se han observado algunos datos relacionados con una afectación aterosclerótica peculiar. Se han identificado marcadores clínicos vinculados a un mayor riesgo vascular en pacientes diabéticos, como el índice cintura-cadera y el nivel de insulina circulante, que se han asociado positivamente a ateromatosis carotídea medida por el espesor media-íntima ultrasonográfico⁵⁰. En el Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) se estableció que el antecedente de diabetes y el nivel de glucemia basal se asociaban de forma independiente a un incremento en el grosor íntima-media, lo que indica que la hiperglucemia crónica o sus anomalías metabólicas asociadas se relacionan con el desarrollo de patología vascular aterosclerótica⁵¹. Las lesiones ateroscleróticas carotídeas en pacientes diabéticos pueden tener más riesgo que en el paciente no diabético. En los estudios con resonancia de alta resolución, la DM se comportaba como un factor pronóstico para el desarrollo de placas vulnerables, independientemente del grado de estenosis⁵². Por otra parte, existen observaciones que indican un mayor riesgo de complicaciones en las placas ateroscleróticas de los pacientes diabéticos durante intervenciones de recanalización carotídea, como la angioplastia o la endarterectomía^53-55.

Diabetes y ateromatosis intracraneal

Los estudios que han investigado la relación de los factores de riesgo con la aterosclerosis de los grandes vasos intracraneales han permitido conocer que la diabetes de forma aislada, o la DM incluida dentro de esa constelación de factores que constituyen el síndrome metabólico, tiene un importante papel en el desarrollo de lesiones vasculares intracraneales. En un estudio basado en datos de autopsias se observó que la DM era un importante factor de riesgo para aterosclerosis intracraneal⁵⁶.

En los estudios clínicos la DM también se vincula a la aterogénesis intracraneal. En el estudio de Bae et al.⁵⁷ aparece como un factor pronóstico de aterosclerosis intracraneal asintomática de mayor rango que la hipertensión arterial. Y esta observación también se confirma en estudios con individuos sintomáticos⁵⁸. En pacientes europeos del Mediterráneo, la DM tipo 2 se asocia a una mayor extensión de lesiones ateromatosas intracraneales; así, los pacientes diabéticos presentan un mayor número de estenosis intracraneales que los no diabéticos⁵⁹. El síndrome metabólico, como conjunto de factores de riesgo, puede considerarse el principal factor pronóstico de aterosclerosis intracraneal. La asociación de esta entidad a la aterosclerosis intracraneal es más potente que la extracraneal⁶⁰.

Pronóstico

El antecedente de DM se ha relacionado con el pronóstico en los pacientes que presentan un ictus. Los pacientes diabéticos tienen una mayor predisposición a presentar complicaciones intrahospitalarias tras un infarto cerebral agudo, como infección urinaria, recurrencia de ictus o ictus progresivo, factores que se relacionan con un peor pronóstico^61,62. Por otra parte, tienen con mayor frecuencia hiperglucemia > 155 mg/dL en las primeras horas del infarto cerebral, lo que puede influir en su evolución⁶¹.

En el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) los niveles de hiperglucemia crónica, monitorizados según las cifras de HbA_1c, aparecían en el análisis multivariante como un factor de riesgo relacionado con la mortalidad del ictus. La OR para ictus mortal era 1,37 por un 1% de incremento en la HbA_1c. Junto con la hiperglucemia, otros factores asociados a la mortalidad eran el sexo, la presión arterial sistólica, las cifras de leucocitos y la recurrencia⁶³. En este estudio pudo demostrarse que una estrategia terapéutica dirigida a un control glucémico estricto con antidiabéticos orales o insulina podría influir en el pronóstico de pacientes con DM tipo 2.

Los pacientes con DM también aparecen como una población muy vulnerable una vez que han presentado un primer episodio cerebrovascular. Así, su riesgo de recurrencia se incrementa hasta 12 veces y, por tanto, es dos veces superior al del paciente no diabético que ha sufrido un ictus^62,64. El paciente diabético con un accidente isquémico transitorio (AIT) también tiene un riesgo más elevado de recurrencia durante la primera semana⁶⁵. Uno de los factores implicados en el pronóstico del ictus recurrente es la eficacia terapéutica de los fármacos disponibles para la fase aguda en el paciente con diabetes. La resistencia al ácido acetilsalicílico es más frecuente en la población diabética⁶⁶, y en la trombolisis sistémica la DM es un factor que incrementa el riesgo de sangrado^67,68.

Consideraciones prácticas

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  La incidencia de ictus en pacientes con diabetes tipo 2 es de dos a cuatro veces superior a la del resto de la población general. El incremento es mayor en la población femenina y en adultos jóvenes.

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  La diabetes tiene influencia sobre el modelo de enfermedad cerebro-cardiovascular. Junto con la hipertensión, es el factor que más contribuye a la mayor extensión de la ECV subcortical, siendo más frecuente el patrón radiológico de infartos lacunares múltiples.

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  Una gran parte de los estudios epidemiológicos han constatado que, a diferencia de lo que sucede con el ictus isquémico, la relación de la DM tipo 2 con el ictus hemorrágico no es tan evidente pero está claramente confirmada.

Conclusiones

En resumen, los pacientes diabéticos presentan un perfil de riesgo cerebrovascular elevado, con una mayor vulnerabilidad en los adultos jóvenes. La epidemiología indica que deben intensificarse las actividades preventivas en la población diabética con el objetivo de reducir la incidencia, la prevalencia y la tasa de mortalidad de sus complicaciones cerebrovasculares.

Declaración de potenciales conflictos de intereses

Javier Tejada García ha recibido financiación por participar en ensayos clínicos y asistir a congresos de su especialidad. Laura Redondo Robles declara la ausencia de conflictos de intereses.