Original
Niveles de quinasa ligada a la integrina endotelial y calcificación valvular: estudio molecular de la calcificación en la estenosis valvular aórtica
Endothelial integrine-linked kinase and valvular calcification: Molecular study of calcification in aortic valve
Mercedes Castro-Pintoa,b,
, José López-Menéndeza, Sandra Sánchez-Estebanc,d, Ignacio Hernándezd,e, Paula Reventúnc,d, Jorge Rodríguez-Rodaa, Carlos Zaragozad,e, Marta Saurac,d
Autor para correspondencia
a Servicio de adultos de Cirugía Cardiovascular, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España
b Escuela de Doctorado de Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, Madrid, España
c Universidad de Alcalá, Departamento Biología de Sistemas / Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), Alcalá de Henares, Madrid, España
d Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), Madrid, España
e Unidad de Investigación, Hospital Ramón y Cajal, Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), Universidad Francisco de Vitoria, Pozuelo de Alarcón, Madrid, España
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riesgo quirúrgico alto, 0,459 (0,159, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,003); edad, 0,008 (0,015, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,594); EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), 0,168 (0,195, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,388); ACV (accidente cerebrovascular), 0,274 (0,310, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,376); insuficiencia renal, 0,698 (0,224, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001).</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Daniel Pérez-Camargo, Lourdes Montero, Manuel Carnero-Alcázar, Jesús Cuervo, Javier Cobiella, Paula Campelos-Fernández, Fernando Reguillo-Lacruz, Belén Martí, Paloma González, Luis C. 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En mayores de 65 años, la esclerosis valvular aórtica está presente en un 29% de la población, con una tasa de progresión a estenosis aórtica de 1,7% al año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha relacionado la disfunción del endotelio valvular con el inicio de la inflamación, el acúmulo de lípidos y el inicio de la calcificación valvular. La quinasa ligada a la integrina (ILK) es una proteína endotelial cuya presencia se ha relacionado con la preservación de esta función endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ILK es una serina/treonina que interactúa con la integrina beta-1 y se expresa ampliamente en tejidos de mamíferos. Desempeña funciones importantes en la transducción de señales inducida por la interacción entre las células y la matriz extracelular. Es una proteína clave mecanosensible que controla la producción endotelial de óxido nítrico (ON)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. La ILK endotelial protege y promueve la producción fisiológica del ON y previene la disfunción endotelial. Los mecanismos por los que la ILK influye en la calcificación valvular aún no han sido completamente esclarecidos.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el siguiente estudio, analizaremos la relación de la expresión endotelial de la ILK a nivel valvular con el desarrollo de la calcificación de la válvula aórtica, en pacientes intervenidos de sustitución valvular aórtica calcificada, así como de un grupo de controles sin calcificación valvular.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Métodos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Población a estudio</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio observacional de cohortes prospectivo, unicéntrico, realizado en el Hospital Universitario Ramón y Cajal, desde enero del 2019 hasta diciembre del 2020. Se analizaron válvulas aórticas humanas obtenidas de pacientes intervenidos de sustitución valvular aórtica por estenosis aórtica severa calcificada.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como grupo de control se incluyeron aquellos pacientes intervenidos de insuficiencia aórtica severa no calcificada.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Criterios de inclusión:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todo paciente intervenido de sustitución de válvula aórtica por estenosis aórtica severa o insuficiencia aórtica severa no candidata a reparación valvular, asociadas o no a otra enfermedad cardiaca.</p></li></ul></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Criterios de exclusión:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes menores de 18 años.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes con sustitución previa de válvula aórtica.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes intervenidos por endocarditis de válvula aórtica o alguna otra válvula.</p></li></ul></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital Universitario Ramón y Cajal autorizó la realización del presente estudio, quedando reflejado en acta 356 el 17/12/2018. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito y de forma individual.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Características clínicas y cardiológicas</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las características demográficas, clínicas y cardiológicas fueron recogidas de manera prospectiva en el momento de la intervención en la base de datos del Servicio de Cirugía Cardiaca del Hospital Universitario Ramón y Cajal.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Estudio proteico de las válvulas aórticas</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las proteínas se obtuvieron del lisado completo de la válvula aórtica. Las secciones se disgregaron mecánicamente con tampón de lisis para la liberación del contenido proteico, y se conservaron a −20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°<span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>. Posteriormente, se analizaron los niveles de expresión de ILK y de los marcadores de calcificación RUNX2 y BMP2 mediante la técnica Western Blot. En resumen, se separaron 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg de proteínas en un gel de electroforesis de SDS-poliacrilamida y se transfirieron a una membrana de PVDF (Bio-Rad, Hercules, CA, EE. UU.). Para la detección de proteínas, las membranas se bloquearon durante una hora en BSA al 5% en tampón TTBS, y se incubaron con anticuerpos específicos toda la noche a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C. Tras varios lavados, las membranas se incubaron con un anticuerpo secundario durante una hora. Las bandas inmunorreactivas se visualizaron con el Pierce™ ECL Western Blotting Substrate según los procedimientos del fabricante (Pierce, Waltham, MA, EE. UU.). La cuantificación de las bandas se realizó usando el <span class="elsevierStyleItalic">software</span> ImageJ (National Institutes of Health, EE. UU.), normalizando los niveles de expresión de las proteínas de interés respecto al control de carga utilizado. Cada muestra se analizó como mínimo por triplicado.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Clasificación ecocardiográfica de la calcificación valvular</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó la valoración cualitativa mediante ecocardiografía transtorácica del grado de calcificación valvular aórtica. Las calcificaciones de las valvas aórticas se describieron empleando una escala ecocardiográfica ordinal validada, siguiendo el esquema de Bahler et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> mediante la observación de la válvula aórtica en el eje corto paraesternal. La gradación de la calcificación se estableció de acuerdo con la citada escala en 6 grados:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grado 1: sin calcificación.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grado 2: área localizada con calcificación, sin áreas de calcificación densa.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grado 3: marcado aumento de calcificación en uno de los velos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grado 4: aumento notable de calcificación en 2 de los velos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grado 5: con aumento moderado de la calcificación en los 3 velos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grado 6: marcada calcificación en los 3 velos.</p></li></ul></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, para realizar el análisis univariante, se generó una variable dicotómica en función de la presencia o no de calcificación valvular intensa. Se consideraron como válvulas con calcificación intensa todas las válvulas con calcificación en al menos 2 de los velos de la válvula aórtica (grados 4, 5 y 6).</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Variables analizadas</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recogieron datos demográficos y características clínicas preoperatorias (hipertensión arterial [HTA], enfermedad pulmonar obstructiva crónica, diabetes mellitus [DM], presencia y severidad de hipertensión pulmonar, antecedentes de insuficiencia renal, arritmias auriculares, enfermedad coronaria asociada, enfermedad valvular concomitante). Además, se obtuvieron datos ecocardiográficos preoperatorios (función ventricular izquierda, gradiente transvalvular medio y máximo de la válvula aórtica, área de la válvula aórtica indexada y grado de calcificación).</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analizó la expresión de ILK, BMP2 y RUNX2 en los pacientes con válvulas calcificadas y no calcificadas.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Definición de variables</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Función ventricular izquierda, considerando la fracción de eyección del ventrículo izquierdo como normal cuando era mayor o igual a 55%.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presión arterial pulmonar sistólica se estimó de forma indirecta por parámetros ecocardiográficos, considerándose hipertensión pulmonar leve si la presión pulmonar sistólica era mayor de 35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg, moderada si era mayor de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg y severa si era mayor de 55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enfermedad hepática, considerada en aquellos pacientes que presentaban insuficiencia hepática diagnosticada previamente, o hepatitis B o C.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enfermedad renal, considerada en aquellos pacientes que presentaban insuficiencia renal crónica diagnosticada previamente.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estenosis aórtica severa, se consideró severa cuando el gradiente transvalvular máximo era igual o<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg o el gradiente transvalvular medio era igual o<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg, o un área valvular aórtica indexada<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Insuficiencia aórtica severa; se consideró severa cuando la vena contracta era<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm o cuando el flujo inverso en la aorta descendente era holodiastólico.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estimación de riesgo quirúrgico se realizó mediante las escalas de riesgo EuroSCORE I logístico y EuroSCORE II.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dislipidemia: considerada en aquellos pacientes previamente diagnosticados de dislipidemia.</p></li></ul></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Objetivos del estudio</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudiar la correlación de la expresión de la ILK con la calcificación valvular.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudiar la correlación de la proteína morfogenética ósea con la calcificación valvular.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudiar la correlación de la expresión de marcadores osteogénicos como RUNX2 con la calcificación valvular.</p></li></ul></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Análisis estadístico</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los pacientes seleccionados en el estudio y evaluables según los criterios de inclusión y exclusión fueron considerados en el análisis.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos fueron analizados utilizando el <span class="elsevierStyleItalic">software</span> estadístico Stata 14 (StataCorp. LP, College Station, TX, EE. UU.). Los datos estadísticos descriptivos se expresaron con un intervalo de confianza del 95%.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variables categóricas fueron descritas mediante distribuciones de frecuencias absolutas y relativas y se compararon mediante el test de chi cuadrado o el test de Fischer, según la frecuencia observada en las tablas de contingencia.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variables continuas con distribución normal fueron descritas utilizando la media y la desviación estándar; las variables no normales se expresaron con la mediana y el rango intercuartílico. Para analizar la correlación de variables numéricas se utilizó el test de Pearson para variables con distribución normal y el test de Spearman para variables con distribución no normal.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para analizar las comorbilidades relacionadas con la calcificación valvular y el control de factores de confusión se empleó la regresión logística múltiple por pasos. Se creó un modelo multivariante, introduciendo para el control de posibles factores de confusión aquellas variables que <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> tienen plausibilidad biológica relacionadas con la calcificación valvular. Se generó un modelo multivariante en el que se incluyó la edad, el grado de calcificación, los niveles de ILK y comorbilidades relacionadas con la aterosclerosis y la calcificación valvular como son la DM, la HTA, la dislipidemia y la insuficiencia renal.</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se consideraron como valores significativos aquellos cuya probabilidad fuera menor del 5% (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05). Se realizó el cálculo de la potencia estadística a través de un test de medias de variables independientes, obteniendo una potencia del 99%.</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Resultados</span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Características clínicas preoperatorias y comorbilidades</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el periodo de estudio se incluyeron un total de 103 pacientes, 75 con estenosis aórtica y 28 con insuficiencia aórtica.</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las características clínicas y cardiológicas y las comorbilidades preoperatorias más relevantes se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. El 69,90% eran varones y la edad media de 67 años (DE 9,59). Las comorbilidades más prevalentes fueron la HTA (67,96%), la DM (26,21%) y la dislipidemia (52,43%).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 87,38% se encontraban en clase funcional II-III de la NYHA, y un 9,71% se encontraba en clase funcional IV de la NYHA.</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La etiología con mayor incidencia fue la degenerativa calcificada, presente en 63 pacientes (61,17%), seguida de la valvulopatía reumática, presente en 6 pacientes (5,83%), y bicúspide en 6 pacientes (5,83%). Los niveles medios de ILK se encuentran reflejados en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los grados de calcificación se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de ILK medios en las muestras obtenidas fueron de 0,82, comparados con la proteína basal, con un rango desde 0,31 a 1,36. Existió una correlación lineal negativa significativa entre la ILK y el grado ordinal de calcificación valvular por ecocardiografía (coeficiente de correlación lineal de Pearson<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>−0,35, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,002) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles medios de ILK fueron significativamente más bajos en las válvulas con calcificación intensa que en las válvulas sin calcificación intensa (0,76 vs. 0,96; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>), principalmente en las válvulas de etiología degenerativa calcificada con niveles medios de ILK de 0,74, en relación con las otras etiologías previamente descritas.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta diferencia en los niveles de ILK se mantenía a pesar del ajuste por posibles factores de confusión (edad, HTA, DM, insuficiencia renal y dislipidemia).</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el modelo multivariante en el que se incluyeron la edad, el grado de calcificación, los niveles de ILK, DM, HTA, dislipidemia e insuficiencia renal, la ILK presentó una asociación significativa con la calcificación valvular (OR ajustada 0,068; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001).</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, se observó un aumento de marcadores de crecimiento óseo según avanzaba el grado de calcificación, con correlación inversa significativa de ILK y BMP2 (R<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>−0,417; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>) y RUNX2 (R<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>−0,587; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Discusión</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos moleculares por los que acontece la calcificación de la válvula aórtica aún no son bien conocidos; en el siguiente estudio hemos relacionado la disminución de la ILK en el endotelio valvular con la etiopatogenia de la calcificación valvular y la transdiferenciación celular a células con capacidad osteogénica. La ILK es una proteína mecanosensible, implicada en la transducción de señales de estrés a través del endotelio. En el presente estudio analizamos la correlación de la ILK en el proceso de la calcificación de la válvula aórtica en la estenosis aórtica degenerativa, y observamos en nuestra muestra que los niveles de ILK eran menores en las muestras calcificadas que en los controles (0,76 vs. 0,96; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001), lo que puede confirmar esta etiopatogenia de la estenosis valvular aórtica.</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A lo largo del tiempo, la calcificación de la válvula aórtica se ha considerado consecuencia del envejecimiento, y aunque los mecanismos de la calcificación de la válvula aórtica siguen siendo desconocidos, en la actualidad se considera la calcificación de la válvula como un proceso activo de osificación, en el que la matriz extracelular valvular pierde su arquitectura debido a un daño en el endotelio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estima que la estenosis aórtica por calcificación valvular aórtica afecta a en torno al 2% de la población mayor de 65 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, y probablemente esta incidencia tienda a aumentar por el envejecimiento de la población.</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En primer lugar, es importante resaltar la estructura de los velos de la válvula aórtica, que se componen de una capa externa de células endoteliales valvulares, que está en continuidad con el endotelio de la aorta y el endocardio del ventrículo izquierdo, y 3 capas internas, compuestas por células intersticiales valvulares conocidas como capa fibrosa, capa espongiosa y capa ventricularis. Las células intersticiales valvulares <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> tienen características de fibroblastos en reposo, pero una vez activadas, pueden diferenciarse en otro tipo de células, como miofibroblastos y osteoblastos, que responden a señales celulares diferentes que los osteoblastos esqueléticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1,9</span></a>.</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inflamación y el estrés oxidativo son los principales mecanismos de daño endotelial, producidos por factores de riesgo ateroscleróticos, similares a los de la aterosclerosis vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. La disfunción endotelial hace que haya una menor disponibilidad de los valores fisiológicos de ON en el endotelio valvular. El ON endotelial inhibe la calcificación regulando la vía de señalización Noch1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>.</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Noch1, conocido como una vía de señalización encargada del destino celular, se ha relacionado en el proceso del desarrollo óseo, de células sanguíneas y en diferenciación celular y la formación de válvulas cardiacas. En estudios previos, desarrollados con ratones, se ha observado que la presencia del Noch1 puede reprimir la actividad de BMP2 y RUNX2, y en su ausencia, un aumento de los niveles de los marcadores de crecimiento óseo anteriormente mencionados, teniendo como resultado un mayor calcificación de la válvula aórtica en los ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideramos que la ILK endotelial protege y promueve la producción fisiológica del ON y previene la disfunción endotelial. Un adecuado nivel de expresión de ILK es crítico para mantener una adecuada producción de ON por parte de la eNOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las citocinas proinflamatorias también juegan un papel importante en la calcificación valvular; una de ellas es el factor de crecimiento transformante B1, que tiene propiedades «formadoras de hueso» y pertenece a la familia de las proteínas morfogenéticas óseas (BMP2) y son un potente factor proosteogénico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a>.</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La RUNX2 es un regulador transcripcional central del destino de los osteoblastos. En otros estudios se ha demostrado que la presencia de los marcadores BMP2 y RUNX2 en válvulas aórticas calcificadas aumenta antes de que aparezca la calcificación en las valvas aórticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ello, se estudió el papel de la ILK en diferentes rutas de señalización implicadas en la formación de hueso y cartílago, como con la proteína morfogénica ósea (BMP) y RUNX2, debido a su implicación en la calcificación de la válvula.</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las BMP2 tienen la capacidad de modificar las células intersticiales valvulares a un fenotipo similar a osteoblastos, y de esta forma crear proteínas de matriz ósea con posterior formación de nódulos calcificados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro estudio, observamos una correlación inversa significativa entre niveles de BMP2 e ILK, lo que nos indica que a menor disponibilidad de ILK, existe mayor actividad osteogénica en las válvulas. Lo mismo se observó al correlacionarlo con el RUNX2, existiendo también una correlación inversa significativa.</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La calcificación de la válvula aórtica se ha descrito anteriormente asociada a comorbilidades como la insuficiencia renal, la HTA, la dislipidemia y la DM. Incluso se ha planteado que el sistema renina-angiotensina podría estar involucrado en el proceso de calcificación en la válvula aórtica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>; sin embargo, en nuestra muestra de pacientes la HTA no resultó ser factor independiente de riesgo de calcificación valvular. En nuestro análisis, las comorbilidades como la dislipidemia, la insuficiencia renal, e incluso la edad no resultaron ser factores de riesgo independientes asociados con la calcificación de la válvula aórtica.</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hemos propuesto un modelo multivariante incluyendo las variables mencionadas anteriormente, en el que a pesar del ajuste estadístico la ILK presentó asociación significativa con la calcificación valvular (OR ajustada 0,068; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001).</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La diabetes ha sido relacionada anteriormente en el estudio MESA (estudio multiétnico de aterosclerosis), en el que se incluyeron 5.723 pacientes y donde se demostró que la DM aumenta las probabilidades de desarrollar estenosis aórtica (OR 2,06). En el estudio CANHEART, realizado por el Equipo de Investigación de Atención Ambulatoria en salud cardiovascular, se observó en una cohorte de 9,8 millones de adultos que también se asocia la DM a un mayor riesgo de estenosis aórtica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. En nuestro estudio, la DM presentó una OR de 2,15, sin embargo, no fue significativo; es posible que se deba a un factor de confusión, aun así, es probable que debamos considerar realizar estudios de imagen de forma precoz a pacientes diabéticos.</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro trabajo plantea que la calcificación de la válvula aórtica podría iniciarse a través de la disminución de la ILK con el inicio de la disfunción endotelial. Los mecanismos que inducen a la disminución de esta proteína de membrana no están claros en la actualidad, y se necesitan más estudios para clarificar este proceso.</p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, con estos hallazgos se abre una puerta a la búsqueda de una diana terapéutica o un biomarcador que nos pueda ayudar a un diagnóstico temprano del inicio de la degeneración valvular, incluso antes de producir repercusión clínica, o incluso prevenir las consecuencias que se derivan de esta enfermedad.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Limitaciones del estudio</span><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de las limitaciones del estudio se encuentra la falta del <span class="elsevierStyleItalic">score</span> de calcio guiado por tomografía computarizada, para obtener valores cuantitativos en el momento de analizar los marcadores de crecimiento óseo.</p></span><span id="sec0081" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0131">Conclusiones</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disminución de la expresión endotelial de ILK puede influir en la calcificación de la válvula aórtica, marcando el inicio del proceso de transdiferenciación del endotelio valvular a tejido con capacidad osteogénica.</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Financiación</span><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta investigación ha sido financiada por el Instituto de Salud Carlos III (PI20/00930) (MS) sostenido por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conflicto de intereses</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1849457" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción y objetivos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1608560" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1849456" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction and objectives" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" 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"Calcificación" 2 => "Quinasa ligada a la integrina" 3 => "Óxido nítrico" 4 => "Disfunción endotelial" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1608559" "palabras" => array:5 [ 0 => "Aortic stenosis" 1 => "Calcification" 2 => "Integrin-linked kinase" 3 => "Nitric oxide" 4 => "Endothelial dysfunction" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Introducción y objetivos</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La quinasa ligada a integrina (ILK) endotelial controla la producción del óxido nítrico, modulando señales de transducción al interior celular. La disminución de ILK endotelial se ha relacionado con la calcificación valvular. Analizamos la asociación de la ILK con la calcificación de la válvula aórtica.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudio observacional, unicéntrico y prospectivo. Recogimos tejido valvular aórtico de pacientes intervenidos de estenosis aórtica, y controles de válvulas no calcificadas. Cuantificamos los niveles de ILK endotelial empleando técnicas de análisis molecular, así como marcadores de crecimiento óseo (BMP2 y RUNX2). Para el control de factores de confusión empleamos regresión logística múltiple por pasos, introduciendo parámetros relacionados con la aterosclerosis y calcificación valvular (edad, DM, HTA, insuficiencia renal).</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Obtuvimos muestras de 75 pacientes y 28 controles. El 69,9% eran varones, la edad media fue de 67 años (DE 9,59 años). Los niveles de ILK fueron significativamente más bajos en válvulas patológicas que en controles (0,96 vs. 0,76; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). Existió correlación lineal negativa significativa entre la ILK y la calcificación valvular (coeficiente de Pearson<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>−0,35; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,002). En el modelo multivariante, ILK presentó una asociación significativa con la calcificación valvular (OR 0,068; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001), así como la DM (OR 11,80; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,03). Observamos un aumento de marcadores de crecimiento óseo según avanzaba la calcificación, con correlación inversa significativa de ILK y BMP2 (R<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>−0,417; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001) y RUNX2 (R<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>−0,587; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001).</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La disminución de la expresión endotelial de ILK puede influir en la calcificación de la válvula aórtica, marcando el inicio del proceso de transdiferenciación del endotelio valvular a tejido con capacidad osteogénica.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción y objetivos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Introduction and objectives</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The endothelial integrin-linked kinase (ILK) controls the production of nitric oxide, modulating transduction signals of mechanical stress in the cell. Decreased endothelial ILK has been related to valve calcification. We analyzed the association of ILK expression with aortic valve calcification.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Observational, single-center and prospective study. Aortic valve tissue samples were obtained from patients whit aortic stenosis, and controls for non-calcified aortic valves. Endothelial ILK levels were quantified using molecular analysis techniques, as well as bone growth markers (BMP2 and RUNX2). Stepwise multiple logistic regression was used to control for confounding factors, introducing clinical parameters related to atherosclerosis and valve calcification (age, DM, HBP, kidney failure).</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Samples from 75 patients whit aortic stenosis, and 28 controls were obtained. A percentage of 69.9 were men, mean age 67 years (SD 9.59 years). ILK levels were significantly lower in diseased valves than in controls (0.96 vs. 0.76; <span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.001). There was a significant negative linear correlation between ILK and degree of valve calcification (Pearson linear correlation coefficient<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>−0.35; <span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.002).In the multivariate model, ILK was significantly associated with valve calcification (OR adjusted 0.068; <span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.001), as well as DM (OR 11.80; <span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.03). In addition, an increase in bone growth markers was observed as calcification progressed, with a significant inverse correlation between ILK and BMP2 (R<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>−0.417; <span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.001) and RUNX2 (R<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>−0.587; <span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.001).</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusions</span><p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The decrease in the endothelial expression of ILK may influence the calcification of the aortic valve, marking the beginning of the process of transdifferentiation of the valvular endothelium to tissue with osteogenic capacity.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction and objectives" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] ] "multimedia" => array:7 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1233 "Ancho" => 1675 "Tamanyo" => 107563 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Correlación entre niveles de ILK y grado de calcificación.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1231 "Ancho" => 1675 "Tamanyo" => 79094 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Niveles de ILK. Los niveles de ILK fueron significativamente menores en las válvulas con calcificación intensa (0,96 vs. 0,76; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001).</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1181 "Ancho" => 1675 "Tamanyo" => 89024 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Correlación ILK/BMP2 (R<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>−0,417; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001).</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1206 "Ancho" => 1675 "Tamanyo" => 94570 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Correlación ILK/RUNX2 (R<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>−0,587; 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Edad (años), media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">67 (12,61) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sexo masculino, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">72 (69,90) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Diabetes mellitus, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27 (26,21) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dislipidemia, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">54 (52,43) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Enfermedad vascular periférica, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 (18,45) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 (16,50) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Enfermedad hepática, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (2,91) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Insuficiencia renal, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11 (10,68) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Disfunción sistólica de VI, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50 (48,54) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipertensión arterial, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">70 (67,96) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Insuficiencia cardiaca congestiva, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 (14,56) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Enfermedad coronaria, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 (15,53) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Clase funcional de la NYHA III-IV, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">51 (49,52) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipertensión pulmonar, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">44 (42,72) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fibrilación auricular preoperatoria, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24 (23,30) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>QxVM concomitante, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 (14,56) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>QxVT concomitante, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 (5,82) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Qx aorta concomitante, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18 (17,48) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EuroSCORE I logístico, media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,47 (8,77) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EuroSCORE II, media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,67 (6,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características clínicas y cardiológicas, y comorbilidades preoperatorias</p>" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ILK: quinasa ligada a integrina.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Etiología \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Niveles medios de ILK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Degenerativa calcificada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,74 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reumática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,92 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bicúspide \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,87 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Insuficiencia aórtica (control) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,93 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Etiología de la estenosis aórtica y niveles medios de quinasa ligada a integrina</p>" ] ] 6 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grado de calcificación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21 (21,65) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 (6,19) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (3,09) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 (13,40) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 (16,49) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">38 (39,18) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0090" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Clasificación ecocardiográfica de la calcificación valvular</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0080" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Calcific aortic stenosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "B.R. 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| 2024 Noviembre | 6 | 4 | 10 |
| 2024 Octubre | 34 | 24 | 58 |
| 2024 Septiembre | 43 | 27 | 70 |
| 2024 Agosto | 33 | 23 | 56 |
| 2024 Julio | 49 | 21 | 70 |
| 2024 Junio | 44 | 19 | 63 |
| 2024 Mayo | 34 | 27 | 61 |
| 2024 Abril | 38 | 29 | 67 |
| 2024 Marzo | 42 | 15 | 57 |
| 2024 Febrero | 38 | 23 | 61 |
| 2024 Enero | 39 | 11 | 50 |
| 2023 Diciembre | 28 | 22 | 50 |
| 2023 Noviembre | 36 | 7 | 43 |
| 2023 Octubre | 75 | 27 | 102 |
| 2023 Septiembre | 38 | 15 | 53 |
| 2023 Agosto | 34 | 18 | 52 |
| 2023 Julio | 35 | 33 | 68 |
| 2023 Junio | 42 | 9 | 51 |
| 2023 Mayo | 78 | 5 | 83 |
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| 2023 Marzo | 46 | 14 | 60 |
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| 2023 Enero | 0 | 15 | 15 |
| 2022 Diciembre | 0 | 8 | 8 |
| 2022 Noviembre | 0 | 7 | 7 |
| 2022 Octubre | 0 | 6 | 6 |
| 2022 Septiembre | 1 | 22 | 23 |
| 2022 Agosto | 1 | 9 | 10 |
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