La amiloidosis es una enfermedad sistémica de etiología desconocida que se caracteriza por la acumulación de un material proteináceo amorfo (amiloide) en varios órganos y tejidos del organismo; pese a que se acepta que cierto grado de infiltración amiloide por depósito en la glándula tiroidea puede detectarse en la mayoría de los pacientes que padecen amiloidosis, el bocio amiloide, entendido como un aumento difuso del tiroides con repercusión clínica debido al depósito masivo de sustancia amiloide, es un acontecimiento realmente infrecuente.
Presentamos el caso de una enferma con historia de amiloidosis secundaria a fiebre mediterránea familiar que presentó un bocio sintomático cuya etiología se demostró en el estudio histológico, debida a infiltración masiva de la glándula tiroidea por material amiloide (bocio amiloide). Se discuten la incidencia y formas de presentación de esta entidad, así como la utilidad de los distintos métodos diagnósticos disponibles y el abordaje terapéutico preferido.
Amyloidosis is a systemic disease of unknown etiology that is characterized by the accumulation of amyloid, an amorphous, proteinaceous material, in various organs and tissues of the body. While a certain amount of amyloid deposition in the thyroid gland is to be expected in most patients with amyloidosis, amyloid goiter, defined as a clinically apparent enlargement of the thyroid gland due to widespread amyloid deposits, occurs very rarely.
We report the case of a patient with a history of amyloidosis secondary to familial Mediterranean fever who presented symptomatic goiter that the histopathological study attributed to massive infiltration of the thyroid gland by amyloid (amyloid goiter). The incidence, clinical symptoms, utility of the available diagnostic methods and therapeutic approach of choice are discussed.
Introducción
La amiloidosis es una enfermedad sistémica de etiología desconocida que se caracteriza por la acumulación de un material proteináceo amorfo en varios órganos y tejidos del organismo. El depósito de amiloide en la glándula tioroidea fue descrito por primera vez por Von Rokitansky en 18551.
Pese a que se conoce que cierto grado de infiltración amiloide en el tiroides puede detectarse en más del 80% de los enfermos que padecen amiloidosis secundaria, y en aproximadamente el 50% de los afectados de amiloidosis primaria (Arean y Klein, 1961), el bocio amiloide, definido como un aumento clínicamente detectable de la glándula tiroidea debido a depósito masivo de dicho material, es una entidad verdaderamente infrecuente2.
Presentamos el caso de una enferma diagnosticada de amiloidosis secundaria a fiebre mediterránea familiar que presentó un bocio sintomático por infiltración masiva amiloide, según demostró el estudio histopatológico de la pieza quirúrgica de tiroidectomía; se discuten la incidencia, formas de presentación, etiologías, utilidad de los estudios analíticos, radiológicos e histológicos para el diagnóstico y el enfoque terapéutico recomendado.
Caso clínico
Mujer de 38 años de edad que 7 años antes había sido diagnosticada de insuficiencia renal crónica, que se demostró, por biopsia renal, que era secundaria a depósito amiloide en relación con fiebre mediterránea familiar; cuatro años más tarde fue sometida a trasplante renal que rechazó de forma aguda quedando desde entonces en situación de diálisis peritoneal ambulatoria crónica. Recibía tratamiento habitual con carbonato cálcico y colchicina por vía oral.
Fue remitida por su nefrólogo a nuestra consulta por presentar un bocio de gran desarrollo en los últimos 3 meses que le provocaba compromiso de las vías respiratorias superiores e importante deformidad estética. Desde el punto de vista analítico destacaban una hemoglobina de 7,7 g/dl; creatinina de 2,06 mg/dl; potasio de 2,9 mmol/l; en el estudio de función tiroidea se obtuvieron: TSH 1,269 µU/ml (0,2-5 µuI/ml) y T4 1,06 ng/dl (0,82-1,9 ng/dl). Se le realizó ecografía tiroidea que demostró una glándula muy aumentada de tamaño, con numerosos nódulos y aspecto típico del bocio difuso, y PAAF que informó de la presencia de células foliculares sin atipia y abundantes hemosiderófagos sobre fondo hemático (indicativo de quiste hemorrágico). Dada la repercusion clínica se decidió realizar intervención quirúrgica programada.
Bajo anestesia general, y accediendo por incisión clásica de Kocher, se llevó a cabo tiroidectomía total con visualización y preservación de ambos nervios laríngeos inferiores y sólo una glándula paratiroidea, la superior derecha, que fue autotrasplantada en el esternocleidomastoideo izquierdo; tras presentar un discreto hematoma cervical posquirúrgico asintomático fue dada de alta sin otras incidencias y con tratamiento hormonal tiroideo sustitutivo. El resultado definitivo del estudio histopatológico fue de bocio amiloide (fig. 1).
Discusión
La amiloidosis es una enfermedad sistémica de etiología desconocida que se caracteriza por el depósito de un material fibrinoide y proteináceo amorfo (amiloide) en varios órganos y tejidos del organismo1. De forma genérica pueden considerarse una forma primaria, en la que no existe evidencia de enfermedad subyacente que predisponga al depósito amiloide, y una secundaria en la que se han asociado diversas enfermedades predisponentes y que incluirían: infecciones supurativas crónicas (osteomielitis crónica, tuberculosis pulmonar, bronquiectasias y peritonitis crónica), fibrosis quística, artritis reumatoide, fiebre mediterránea familiar, síndrome de Muckle-Wells, enfermedad de Hodgkin y otros trastornos inmunoproliferativos3.
La infiltración amiloide del tiroides en pacientes con amiloidosis sistémica fue comunicada por primera vez por Von Rokitansky en 1855 y posteriormente confirmada por Virchow y otros autores2. En las glándulas tiroideas de pacientes con amiloidosis es frecuente encontrar depósitos de amiloide en el examen microscópico como un hallazgo incidental en la autopsia o en el estudio de la pieza quirúrgica de tiroidectomía resecada por otro motivo en más del 80% de los casos de amiloidosis secundaria, y aproximadamente en el 50% de las formas primarias. Sin embargo, la presencia de un bocio amiloide, entendido como un aumento clínicamente detectable de la glándula tiroidea como consecuencia de infiltración amiloide masiva en el contexto de amiloidosis sistémica representa una situación bastante infrecuente; fue descrito por primera vez por Beckmann en 1858, siendo Von Eisenberg en 1904 el primer autor que acuñó el término de bocio amiloide2. Sólo se ha descrito un caso en la bibliografía de bocio amiloide en amiloidosis sistémica sin infiltración amiloide de otros órganos4. La tercera circunstancia en la que puede encontrarse sustancia amiloide en la glándula tiroidea es en afecciones no relacionadas con la amiloidosis sistémica, habiéndose descrito en los carcinomas medulares de tiroides, otros tumores tiroideos malignos derivados de células foliculares y discrasias sanguíneas de células plasmáticas2.
Desde la pimera descripción de Beckmann en 1858, aproximadamente son 250 los casos de bocio amiloide que se han comunicado en la bibliografía. Aunque se han descrito algunos casos en la población pediátrica y en la edad infantil, se trata de un proceso que afecta básicamente a la población adulta5,6. Clínicamente, suele presentarse como un masa cervical anterior no dolorosa de crecimiento rápido (en el plazo de pocos meses) que produce síntomas locales por compresión de vecindad, como disnea, disfagia y ronquera; el crecimiento suele ser homogéneo, regular, de consistencia firme y a expensas de ambos lóbulos, aunque en algunas ocasiones se palpa nodularidad o el crecimiento es irregular7. En estas circunstancias debe descartarse siempre en el diagnóstico diferencial una neoplasia maligna tiroidea del tipo carcinoma anaplásico o linfoma no hodgkiniano, ambos caracterizados por bocio de instauración reciente con síntomas locales por infiltración de vecindad, aunque suelen ser de presentación unilateral8.
Los estudios analíticos de la función tiroidea no son específicos para el diagnóstico ya que, como los depósitos de amiloide en el tiroides no interfieren en la función endocrina, los pacientes permanecen eutiroideos y sin alteraciones de los valores hormonales del eje tiroideo9. Sólo en algunas ocasiones, y en especial más recientemente debido al uso de técnicas más sensibles de radioinmunoanálisis, se han comunicado casos de hipo o hipertiroidismo en relación con el bocio amiloide; con respecto a los primeros, parece que el déficit hormonal se justificaría más bien por la moderada frecuencia con que las enfermedades que determinan la amiloidosis secundaria se asocian a tiroiditis crónica (con presencia de autoanticuerpos tiroideos) o formas de tiroiditis subaguda transitoria (con incremento de tiroglobulinas séricas), mientras que los casos de hipertiroidismo se deben a concurrencia de enfermedad de Graves (hipertiroidismo primario) con el bocio amiloide. Más aún, se ha descrito también síndrome de T3 baja en numerosos enfermos afectados de amiloidosis sistémica sin enfermedad tiroidea1.
Los resultados de los estudios radiológicos que se han empleado para el diagnóstico del bocio amiloide tampoco han sido definitivos3. En la TAC se perciben las zonas de infiltración amiloide como hiperatenuadas, mientras que en las secuencias T1 y T2 de la RMN se observan como áreas de hipoatenuación moderada diferenciadas de las estructuras coloidales10. Tampoco se han obtenido los resultados esperados con los estudios gammagráficos con pirofosfato de tecnecio-99m (pese a la avidez que se le atribuye a este isótopo por el material amiloide); el problema esencial se ha cifrado en la falta de estudios de imagen específicos que marquen el diagnóstico diferencial con los casos de tiroiditis crónica, entidad de comportamiento gammagráfico y radiológico análogo al bocio amiloide en los casos asociados a hipotiroidismo7,11.
El estudio citológico del material obtenido por punción-aspiración con aguja fina (PAAF) ha demostrado ser de utilidad en el diagnóstico definitivo del bocio amioloide12; sin embargo, a su alta sensiblidad para la detección del material amiloide en el examen microscópico se contrapone una baja especificidad, que se explica por dos razones: por un lado, la asociación de depósito amiloide en el tiroides con las discrasias de células plasmáticas (mieloma múltiple y plasmocitoma), el carcinoma medular de tiroides y otras neoplasias tiroideas malignas, y, por otro lado, lo limitado de las muestras obtenidas por punción- aspiración, que podrían estar compuestas por material folicular y coloidal normal sin componente amiloide según la zona donde se tome la misma13,14.
El diagnóstico definitivo del bocio amiloide tiene su base en el estudio histológico de la pieza quirúrgica de tiroidectomía. El amiloide es una sustancia proteinácea de localización extracelular que se presenta como un material amorfo y eosinófilo en el análisis por microscopia óptica3. En el contexto del bocio amiloide, los depósitos se distribuyen de forma difusa por todo el parénquima tiroideo, rodeando y distorsionando tanto la arquitectura folicular como las estructuras vasculares; otros hallazgos histopatológicos que se han descrito asociados incluyen tiroiditis linfocitaria focal, presencia de infiltración de tejido adiposo maduro, células gigantes de tipo cuerpo extraño y, más raramente, metaplasia escamosa9,15. La confirmación de la presencia de amiloide puede conseguirse con los estudios histoquímicos, especialmente las tinciones con Rojo Congo (con la característica birrefringencia verde al observar los cortes en el microscopio óptico de luz polarizada) (fig. 2) y la de Violeta cristal (que permite apreciar metacromasia); asimismo, el tratamiento con permanganato potásico de los cortes teñidos con Rojo Congo es muy útil para diferenciar la subunidad fibrilar amiloide A (AA) de otros tipos de amiloide, ya que pierde la afinidad por el colorante y, por tanto, la birrefringencia16.
La amiloidosis puede ser clasificada según la naturaleza bioquímica de los depósitos de proteína amiloide. En la forma primaria, la proteína fibrilar es la amiloide L (AL), que se compone de los fragmentos de cadenas ligeras de inmunoglobulinas (kappa o lambda). En la amiloidosis secundaria, la proteína característica es la anteriormente citada AA, que resulta del desdoblamiento enzimático de un reactante de fase aguda, la amiloide A sérica17. Otros tipos de amiloide incluyen: procalcitonina (asociada a carcinoma medular de tiroides), amiloide F de prealbúmina (relacionado con amiloidosis senil y polineuropatías amiloidóticas familiares), polímeros de B2-microglobulina (en relación con diálisis crónica), proteína precursora de ß-amiloide, amilina, gelsolina y cistatina-C18. El estudio del material amiloide con microscopio electrónico establece fielmente el diagnóstico y permite valorar su ultraestructura de finas y rígidas fibrillas, no ramificadas, de 7 nm de diámetro; cada fibrilla tiene una subunidad de protofibrillas de 3-3,5 nm.
En resumen, y debido a la poca especificidad de los síntomas de presentación, de la exploración física, de los estudios de laboratorio y de los distintos exámenes radiológicos posibles, la resección quirúrgica y el examen histológico exhaustivo de la pieza de tiroidectomía se hacen necesarios para obtener el diagnóstico definitivo y descartar al mismo tiempo la presencia de neoplasias asociadas o no con depósito amiloide (tanto tiroideas como de otra localización) en pacientes con bocio sintomático de instauración precoz y PAAF positiva para amiloide, proporcionando al mismo tiempo alivio de los síntomas compresivos3; por otra parte, una vez que se ha establecido el diagnóstico de bocio amiloide, la confirmación del subtipo específico de proteína amiloide es una información de mucho valor para obtener un pronóstico global del padecimiento, ya que las formas secundarias tienen mejor supervivencia a largo plazo que las primarias. No se conoce tratamiento médico para estos cuadros y sólo la administración de colchicina en la fiebre mediterránea familiar podría prevenir el depósito amiloide17 (fig. 3).
