Las indicaciones y resultados de la cirugía en el tratamiento de pacientes con carcinoma broncogénico no microcítico (CBNM) en estadio IIIA-N2 continúa siendo objeto de debate. Este estudio analiza la supervivencia global y el papel del tratamiento adyuvante en una serie multicéntrica de pacientes en estadio IIIA-N2 completamente resecados, buscando factores que puedan definir subgrupos de pacientes en quienes esta adyuvancia resulte más beneficiosa.
Material y métodosEstudio retrospectivo de una serie multicéntrica de pacientes con CBNM resecado en estadio IIIA por N2 tomados de una base de datos con 2.994 pacientes intervenidos por CBNM recogidos prospectivamente. Se estudia la supervivencia y la influencia de las variables edad, género, tipo histológico y administración de tratamiento neoadyuvante y coadyuvante con quimioterapia o radioterapia.
ResultadosLa supervivencia global de la serie a 5 años fue del 24% con una supervivencia media de 22 meses. En pacientes con tratamiento adyuvante fue de 26,5%, contra un 10,7% en aquellos sin adyuvancia (p=0,069). La edad modificó el efecto de la adyuvancia (interacción p=0,049). En pacientes por debajo de 70 años con carcinoma epidermoide, el tratamiento adyuvante redujo la tasa de mortalidad un 37% (hazard ratio: 0,63; p=0,036).
ConclusionesEl tratamiento adyuvante aumentó la supervivencia en los pacientes con CBNM resecado en estadio IIIA-N2. El beneficio fue mayor en pacientes de menos de 70 años con carcinoma epidermoide.
Controversy persists as regards the indications and results of surgery in the treatment of patients with stage pIIIA-N2 non-small cell lung cancer (NSCLC). The objective of this study was to analyze the overall survival of a multicentre series of these patients and the role of adjuvant treatment, looking for factors that may define subgroups of patients with an increased benefit from this treatment.
MethodsA retrospective study was conducted on 287 patients, with stage pIIIA-N2 NSCLC subjected to complete resection, taken from a multi-institutional database of 2.994 prospectively collected consecutive patients who underwent surgery for lung cancer. Adjuvant treatment was administered in 238 cases (82.9%). Analyses were made of the age, gender, histological type, administration of induction and adjuvant chemotherapy and/or radiation therapy treatments.
ResultsThe 5-year survival was 24%, with a median survival of 22 months. Survival was 26.5% among patients receiving with adjuvant treatment, versus 10.7% for those without it (P=.069). Age modified the effect of adjuvant treatment on survival (interaction P=.049). In patients under 70 years of age with squamous cell carcinoma, adjuvant treatment reduced the mortality rate by 37% (hazard ratio: 0,63; 95% CI; 0,42-0,95; P=.036).
ConclusionsCompletely resected patients with stage pIIIA-N2 NSCLC receiving adjuvant treatment reached higher survival rates than those who did not. Maximum benefit was achieved by the subgroup of patients under 70 years of age with squamous cell carcinoma.
Hasta el 80% de las neoplasias pulmonares corresponden al tipo histológico de carcinoma broncogénico no microcítico (CBNM). Aproximadamente un 15% de ellas se encuentran en estadio IIIA-N2 al diagnóstico1, es decir, con afectación ganglionar mediastínica ipsilateral. Sin embargo, se trata de un grupo muy heterogéneo de pacientes cuyo tratamiento continúa siendo objeto de debate2–4. No queda claro en qué pacientes la resección quirúrgica puede tener un papel destacado en el tratamiento, siendo el objeto de muchos estudios la identificación de factores pronósticos dentro de este estadio. Lo que sí parece cada vez más evidente es que se trata de una enfermedad que exige un tratamiento multidisciplinar en la mayoría de los casos5. El objetivo de este estudio es analizar la supervivencia global de una serie multicéntrica de pacientes con CBNM con enfermedad mediastínica N2 resecada, investigar el papel del tratamiento adyuvante y analizar si hay un subgrupo de pacientes en quienes la adyuvancia ha tenido un beneficio significativamente mayor.
Material y métodosSe trata de un estudio observacional retrospectivo multicéntrico realizado entre pacientes con CBNM en estadio quirúrgico-patológico IIIA-N2 que fueron completamente resecados. Los pacientes corresponden a la base de datos de 2.994 pacientes intervenidos por cáncer de pulmón en los hospitales del Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncogénico de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (GCCB-SEPAR) entre octubre de 1993 y septiembre de 19976. Estos pacientes representan aproximadamente el 50% de los de estas características existentes en España durante ese período de tiempo. Pese a tratarse de hospitales muy dispares, los aspectos quirúrgicos y oncológicos fueron homogéneos7. La recogida de datos fue sometida a un estricto control de calidad que aseguró la fiabilidad y homogeneidad de las determinaciones8. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del centro coordinador del mismo. La estadificación se realizó de acuerdo con la clasificación TNM del CBNM publicada en 19971. La quimioterapia de inducción se indicó en pacientes con confirmación histológica de afectación ganglionar mediastínica N2. En todos los casos analizados la resección fue completa, entendiendo como tal un margen de resección libre de tumor, no afectación extracapsular ganglionar, no afectación de la estación ganglionar más craneal o más caudal analizada y confirmación de citología negativa de malignidad en los casos con derrame pleural asociado9. Para nuestro estudio se seleccionaron los 319 casos con diagnóstico histopatológico postoperatorio N2, es decir, se trata de pacientes resecados con enfermedad N2. Se excluyó a los 32 pacientes fallecidos en el postoperatorio (en el hospital o en los 30 días primeros días tras la resección). Los 287 pacientes restantes son el objeto final de nuestro estudio. Se realizó un seguimiento en consultas externas de al menos 5 años, basado en la realización de tomografía computarizada (TC) toracoabdominal al menos cada 6 meses. Se analizaron las siguientes variables: género, edad (estableciendo 2 grupos: menores de 70 o iguales o mayores de 70 años), tipo histológico, tipo de resección y tratamiento adyuvante (quimioterapia o radioterapia y su momento de administración). Las variables cualitativas se muestran en su distribución de frecuencias y las cuantitativas como media con desviación estándar o como media y rango intercuartílico. Para el análisis de supervivencia se utilizó el método de Kaplan y Meier. Para el análisis del posible impacto en la supervivencia de las distintas variables se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Las hazard ratios (HR) se presentan con intervalo de confianza al 95% (IC 95%). El estudio estadístico se realizó con el programa SPSS 15.0 (IBM systems, Chicago, Estados Unidos).
ResultadosEl número total de pacientes que cumplían los requisitos citados fue de 287. La mediana de seguimiento fue de 92 meses (rango 66-113). Es decir, todos los pacientes se siguieron más de 5 años, que era una de las condiciones iniciales del estudio. Las características básicas de los pacientes se detallan en la tabla 1. El tipo de resección quirúrgica realizada se detalla en la tabla 2. En todos los casos se hizo linfadenectomía mediastínica sistemática, muestreo ganglionar sistemático o muestreo ganglionar específico de lóbulo.
Datos descriptivos de la serie
| Variable | Valor (n=287) |
| Edad media | 61,4 (rango 37-81) |
| Menores de 70 años | 215 (75%) |
| Mayores o iguales a 70 años | 72 (25%) |
| Género | |
| Masculino | 266 (93,7%) |
| Femenino | 21 (6,3%) |
| Tipo histológico | |
| Escamoso | 166 (57,8%) |
| Adenocarcinoma | 88 (30,7%) |
| Bronquioloalveolar | 4 (1,4%) |
| Indiferenciado de células grandes | 18 (6,3%) |
| Otros | 11 (3,8%) |
| Adyuvancia | |
| QT neoadyuvante | 18 (6%) |
| QT postoperatoria | 78 (27,2%) |
| RT postoperatoria | 65 (22,6%) |
| QRT postoperatoria | 95 (33,1%) |
| No adyuvancia postoperatoria | 49 (17,1%) |
QRT: quimiorradioterapia; QT: quimioterapia; RT: radioterapia.
La supervivencia actuarial estimada aplicando el método de Kaplan y Meier para la serie global de 287 pacientes a los 12, 24, 36, 48 y 60 meses fue de 71, 48, 36, 30 y 24%, respectivamente.
Entre los 238 pacientes a los que se administró tratamiento adyuvante postoperatoriamente (83% de la serie global), la supervivencia actuarial estimada a los 12, 24, 36, 48 y 60 meses fue de 72, 49, 39, 32 y 26%, respectivamente. Estas tasas de supervivencia fueron mayores que las correspondientes a los pacientes que no recibieron adyuvancia y que fueron de 61, 42, 22 13 y 11%. Estas diferencias no alcanzaron significación estadística, pero mostraron una clara tendencia (p=0,069) (fig. 1).
Por tipo histológico, la diferencia de supervivencia a favor de los pacientes que recibieron tratamiento adyuvante sí fue significativa cuando el tumor era escamoso. Así, entre los 113 casos de carcinomas epidermoides, la supervivencia a 12, 24, 36, 48 y 60 meses fue de 67, 47, 37, 29 y 24%, respectivamente para aquellos que recibieron adyuvancia y de 52, 31, 10, 7 y 7%, respectivamente para aquellos que no la recibieron (p=0,02) (fig. 2).
En pacientes con CBNM de tipo histológico diferente al escamoso estas diferencias desaparecen (75, 59, 29, 23 y 18% contra 74, 49, 40, 35 y 28%) sin y con tratamiento adyuvante, respectivamente.
No hubo diferencias en la supervivencia en función de la variable género. Sin embargo, al clasificar por edad con el punto de corte arbitrario escogido de 70 años de edad, encontramos que el efecto de la adyuvancia aparece influido por esta variable.
Así, en pacientes de menos de 70 años de edad la supervivencia actuarial a los 12, 24, 36, 48 y 60 meses fue de 50, 35, 25, 21 y 19%, que asciende a 77, 55, 44, 36, 30%, respectivamente en quienes recibieron tratamiento adyuvante. Por el contrario, los pacientes de 70 o más años que no recibieron adyuvancia presentaron tasas más altas de supervivencia, aunque de forma no significativa.
El análisis de riesgos proporcionales de Cox demuestra que, en pacientes con menos de 70 años con CBNM de tipo histológico epidermoide, el tratamiento adyuvante reduce la tasa de mortalidad un 37% (HR: 0,63; IC 95%: 0,42-0,95). Este efecto resulta, pues, estadísticamente significativo (p=0,036) (fig. 3).
Discusión
La supervivencia global a 5 años para pacientes con CBNM en estadio IIIA por afectación ganglionar mediastínica ipsilateral (N2) oscila entre el 15 y el 30%. Esas tasas apenas se han modificado en los últimos 20 años4,10,11.
Una reciente encuesta europea dirigida a cirujanos torácicos ponía de manifiesto la heterogeneidad del CBNM en estadio IIIA-N2. Mientras que un 50% de los encuestados era partidario de dar neoadyuvancia para después plantear una resección quirúrgica, casi un tercio optaba directamente por tratamiento quimiorradioterápico definitivo. Y un grupo significativo de encuestados procedería a la resección quirúrgica directamente. La edición más reciente de la guía de práctica clínica que edita la Asociación Americana de Médicos del Tórax (AACP) indica que «en el CBNM con afectación N2 identificada preoperatoriamente, el tratamiento de inducción seguido de cirugía no está recomendado excepto en el contexto de un ensayo clínico», y que «el tratamiento estándar es la quimiorradioterapia»12. Además los dos únicos ensayos clínicos aleatorizados publicados hasta la fecha, de la European Organization for Research and Treatment of Cancer-Lung Cancer Group (EORTC) y el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), no apoyan el tratamiento quirúrgico en el N213,14. Sin embargo, cada vez parece más claro que sí hay subgrupos de pacientes con factores favorables (tanto dependientes del propio paciente como derivados del tumor) que pueden beneficiarse del tratamiento multidisciplinar incluyendo la cirugía en el N215,16. La guía clínica de la ACCP clasifica la enfermedad N2 en 4 grupos: 1) el N2 «incidental», que se detecta en el análisis histopatológico tras la resección quirúrgica; 2) el N2 «incidental» encontrado intraoperatoriamente; 3) el N2 preoperatorio con confirmación histológica y 4) el N2 multiestación o bulky12.
Esta clasificación queda con frecuencia reducida a pacientes con N2 conocido preoperatoriamente y a aquellos con «N2 incidental», o hallado en el estudio anatomopatológico tras la resección17,18. Pero parece que la heterogeneidad va más allá, hasta el punto de que el tipo de afectación tumoral ganglionar (extracapsular o no) o el número de ganglios o regiones afectas desempeñan un papel importante en el pronóstico de estos pacientes19,20. Sin olvidar la variable quirúrgica por excelencia en este tipo de estudios que es el tipo de linfadenectomía realizada, que a su vez define la precisión en la estadificación del paciente21,22.
En la mayoría de consensos se plantea tratamiento adyuvante de quimioterapia o radioterapia en pacientes con CBNM en estadio IIIA-N2 resecados23–26.
La radioterapia adyuvante ha demostrado disminuir las recidivas tanto a nivel locorregional como a distancia, unido a un aumento global en la supervivencia25,27. Este beneficio parece más claro cuando la afectación es uniestación28.
Con relación a la quimioterapia adyuvante tras la resección quirúrgica completa, algunos estudios aleatorizados han demostrado que el tratamiento basado en platinos aumenta la supervivencia29. Douillard y Rosell30 encontraron en el estudio ANITA un incremento en la supervivencia a 5 años, que pasa del 19% en el grupo sin tratamiento al 40% en el grupo con adyuvancia. Estas altas tasas, en comparación con nuestro estudio, pueden estar en relación con un menor porcentaje de neumonectomías en el estudio ANITA (38 vs. 47%). Además, el punto de corte para el estudio comparativo en función de la edad lo establecen en 55 años, en lugar de los 70 años de nuestro artículo. El metaanálisis llevado a cabo por el grupo cooperativo LACE muestra una reducción en el riesgo de mortalidad de entre el 17 y el 20% con tratamiento quimioterápico adyuvante basado en cisplatino31.
Si bien la administración de quimioterapia adyuvante en el paciente N2 resecado está bastante consensuada, no queda claro si la combinación con radioterapia puede mejorar los resultados en términos de supervivencia e intervalo libre de recidiva32–35.
El metaanálisis más reciente analizando el papel de la quimioterapia adyuvante en el CPNM en estadio N2 completamente resecado demuestra un aumento del 4% en la supervivencia a 5 años (HR 0,86; IC 95%: 0,81-0,92).
Nuestra serie, aun con todas las limitaciones propias de un estudio retrospectivo, muestra que los pacientes que recibieron adyuvancia tras la resección quirúrgica presentaron una supervivencia mayor que aquellos que no la recibieron, si bien la diferencia no resultó significativa. Sí se demuestra que el papel de la adyuvancia fue significativo entre pacientes por debajo de 70 años con carcinomas de tipo epidermoide, con una reducción del 37% en la mortalidad a 5 años (p=0,036), ajustando el resto de variables por el método estadístico de riesgos proporcionales de Cox.
Pese a que se trata de una serie con un número de pacientes bastante significativo para un estudio nacional (n=283), presenta las limitaciones propias de los estudios en pacientes con CPNM en estadio IIIA por N2, es decir, su propia heterogeneidad. Así, las causas por las que el grupo sin tratamiento no recibió adyuvancia, no son homogéneas. Asimismo se trata de una serie con un muy alto porcentaje de neumonectomías, lo cual es en sí mismo un factor que podría distorsionar los resultados.
En conclusión, en nuestra serie de pacientes completamente resecados con CPNM en estadio N2 patológico, el tratamiento adyuvante se asoció a un aumento de la supervivencia global, que resultó significativo solo en pacientes de menos de 70 años de edad que presentaban un carcinoma epidermoide.
De confirmarse estos datos de forma prospectiva podría parecer cuando menos dudosa la indicación de administrar tratamiento adyuvante en pacientes por encima de 70 años, sobre todo con tipo histológico distinto al epidermoide, en quienes el beneficio parece menos claro.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
José Luis Duque (Hospital Universitario, Valladolid); Angel López Encuentra, (Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid); Ramón Rami Porta, (Hospital Mutua de Terrassa, Barcelona).
Julio Astudillo (Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona); Josep Maria Gimferrer (Hospital Clinic, Barcelona); Antonio Cantó (Hospital Clínico, Valencia); Juan Casanova (Hospital de Cruces, Bilbao); Jorge Cerezal (Hospital Universitario, Valladolid); Antonio Fernández de Rota (Hospital Carlos Haya, Málaga); Federico González Aragoneses (Hospital Gregorio Marañón, Madrid); Jorge Freixinet (Hospital Nuestra Señora del Pino, Las Palmas); Nicolás Llobregat (Hospital Universitario del Aire, Madrid); Nuria Mañes (Fundación Jiménez Díaz, Madrid); Miguel Mateu (Hospital Mutua de Terrassa, Barcelona); José Luis Martín de Nicolás (Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid); Nuria Novoa (Complejo Hospitalario, Salamanca); Jesús Rodríguez (Complejo Hospitalario, Oviedo); Antonio José Torres García (Hospital Universitario San Carlos, Madrid); Mercedes de la Torre (Hospital Juan Canalejo, La Coruña); Abel Sánchez-Palencia (Hospital Virgen de las Nieves, Granada); Andrés Varela Ugarte (Clínica Puerta de Hierro, Madrid); Yat Wah Pun (Hospital de la Princesa, Madrid).
Los nombres de los miembros del Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncogénico de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (GCCB-SEPAR) se relacionan en los anexos A y B.
