Introducción
La enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) son enfermedades inflamatorias del tracto digestivo conocidas globalmente como enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Ambas son entidades de etiología todavía no bien conocida que se caracterizan por su curso crónico y por la alternancia de períodos de actividad, de gravedad variable, con períodos de remisión clínica.
Clásicamente, el manejo de la EII se había basado en el uso de 5-aminosalicilatos, glucocorticoides, antimetabolitos y antibióticos. Estos fármacos presentan varias limitaciones, entre las que destacan un lento inicio de su acción, una elevada tasa de respuesta incompleta y un riesgo significativo de efectos adversos. En cuanto al manejo quirúrgico, sabemos que alrededor de un 30-40%1 de los pacientes con CU requerirá una colectomía y que los pacientes con EC tienen una elevada probabilidad de requerir un tratamiento quirúrgico durante su evolución, que variará en función de la localización de la enfermedad (en la EC ileocolónica este riesgo es del 92%; en la EC de intestino delgado, del 62%, y en la afectación cólica y anorrectal, del 58%2). Además, en los siguientes 4 años tras la resección del segmento afectado, la recidiva clínica se producirá en un 40% y la recidiva endoscópica en un 90%. En la CU refractaria al tratamiento médico, la proctocolectomía total con anastomosis ileoanal y reservorio en "j" es la intervención quirúrgica de elección. Esta técnica, considerada curativa, presenta una morbilidad de hasta el 30% y tiene un riesgo acumulado de desarrollar una reservoritis crónica (con reaparición de los síntomas) del 15, el 30 y el 46% a 1, 5 y 10 años, respectivamente. Se consideran indicaciones quirúrgicas de la EII el fracaso del tratamiento médico, la obstrucción recurrente, la perforación, los abscesos y las fístulas, la hemorragia incontrolable y la displasia o el cáncer colorrectal.
En los últimos años, hemos asistido a un notable incremento de nuestros conocimientos con respecto a la etiopatogenia de la enfermedad y conseguido un mejor uso de los fármacos habituales y el desarrollo de nuevas moléculas que han revolucionado el manejo de la EII. Todo ello ha permitido controlar a pacientes considerados previamente refractarios al tratamiento médico, reducir la dosis acumulada de corticoides y disminuir las indicaciones de cirugía y los ingresos hospitalarios, con un incremento de la calidad de vida.
En los siguientes apartados se revisarán los aspectos que han implicado un cambio en el manejo médico-quirúrgico de los pacientes con EII. Se analizarán los datos novedosos en cuanto a los fármacos "clásicos", así como los nuevos biológicos, el manejo de la EC posquirúrgica y de la EC perianal y, por último, los nuevos conocimientos en cuanto al control de la displasia y el cáncer colorrectal en la EII.
Tratamiento biológico en la enfermedad de Crohn
El mejor conocimiento de los mecanismos de la inflamación y de las moléculas implicadas en ella ha permitido desarrollar un nuevo grupo de fármacos conocido como agentes biológicos. Se trata de anticuerpos monoclonales que bloquean selectivamente las moléculas implicadas en el proceso inflamatorio. Su aparición podría significar un punto de inflexión en el tratamiento de la EC. Su uso se ha generalizado durante los últimos años y ha ofrecido una solución clínica a un importante volumen de pacientes antes considerados como intratables. Se cree que estos fármacos podrían conseguir modificar la historia natural de la enfermedad. A pesar de que actualmente existen varias moléculas en diferentes fases de investigación, infliximab es el único agente biológico aprobado en nuestro país. Se trata de un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), de manera que impide la unión con su receptor. La fracción constante de este anticuerpo es de tipo inmunoglobulina (Ig) G1 humana y la fracción variable es de origen murino. Varios ensayos clínicos han demostrado su eficacia en la EC con actividad moderada o grave3, y en la enfermedad fistulizante4 de pacientes con enfermedad refractaria al tratamiento convencional. La dosis de infliximab aprobada es de 5 mg/kg de peso en infusión intravenosa a las 0, 2 y 6 semanas. Las ventajas de este fármaco incluyen su rápido inicio de acción y la posibilidad de conseguir la normalización endoscópica e histológica de la mucosa5. Los ensayos ACCENT I y ACCENT II han demostrado que los pacientes que responden a infliximab pueden recibir tratamiento de mantenimiento cada 8 semanas6-8. El tratamiento de mantenimiento permite una respuesta y una remisión clínica más prolongadas en el tiempo, en comparación con el placebo. Asimismo, ha demostrado una reducción en el número de hospitalizaciones y tratamientos quirúrgicos, y podría condicionar una mejora en la calidad de vida del paciente9-11. El tratamiento con infliximab ha demostrado, además, su eficacia en la espondilitis anquilopoyética y en el pyoderma gangrenosum12. Uno de los problemas más importantes de infliximab es la aparición de reacciones a la infusión y la pérdida de respuesta, relacionadas con el desarrollo de anticuerpos antiinfliximab (ATI). El título de ATI parece ser predictivo de una menor respuesta al tratamiento, así como un aumento de las reacciones a la infusión13. Las estrategias que podrían reducir el desarrollo de ATI incluyen la administración de infliximab en pautas de mantenimiento (infusión cada 8 semanas)14, el uso concomitante de inmunomoduladores, como la azatioprina o el metotrexato13, y la premedicación con glucocorticoides antes de la infusión15.
Recientemente, se han desarrollado nuevas moléculas con la finalidad de mejorar la afinidad y especificidad por el TNFα, así como para disminuir la inmunogenicidad. Adalimumab es un anticuerpo monoclonal tipo IgG1 dirigido contra el TNFα totalmente humano, cuyo uso ya fue aprobado por la Food and Drug Administration para la artritis reumatoide en 2002. Los resultados en la EC en ensayos clínicos en fase III mostraron un beneficio significativo en la inducción a la remisión16, así como en su mantenimiento en el subgrupo de pacientes respondedores17. CDP-870 (certolizumab) es otro anticuerpo monoclonal anti-TNFα pegilado completamente humanizado que ha demostrado su eficacia en la EC con proteína C reactiva elevada18. Los ensayos clínicos en fase III, Precise I y II, todavía no publicados, han demostrado el beneficio del CDP-870, administrado por vía subcutánea cada 4 semanas, tanto en la inducción de la remisión como en el mantenimiento, cuando se comparaba con placebo.
Tratamiento biológico en la colitis ulcerosa
En la CU el desarrollo de nuevos tratamientos ha sido menos importante que en la EC, probablemente por el hecho de que el tratamiento quirúrgico (la proctocolectomía total) ha sido un tratamiento aceptable en los pacientes con resistencia a los corticoides.
Durante las últimas 2 décadas, la ciclosporina por vía intravenosa había sido la única alternativa a la cirugía en la CU grave corticorrefractaria. Se ha demostrado que la ciclosporina a dosis de 4 mg/kg puede disminuir la necesidad de cirugía urgente en un elevado número de casos (alrededor de un 80%)19,20, aunque su administración se asocia a una elevada toxicidad. Recientemente, también se ha comprobado que la dosis de 2 mg/kg es igual de eficaz y presenta menos efectos adversos21. No obstante, a pesar de que la ciclosporina parece ser muy eficaz en evitar la cirugía de forma inmediata, la tasa de colectomía en estos pacientes es del 20-35% al cabo de un año20,22,23, y podría alcanzar el 40% a los 4 años de seguimiento23.
Desde hace poco tiempo disponemos, además, de los fármacos biológicos en el tratamiento de la CU. Los resultados de los estudios ACT 1 y ACT 2 han demostrado la eficacia de infliximab en los brotes de CU moderada o grave refractaria a tratamiento corticoideo. Infliximab a dosis de 5 mg/kg obtenía una respuesta clínica en el 60-70% de los pacientes24, con una reducción significativa de la necesidad de cirugía25,26. El estudio ACT 1 evaluó la eficacia y la seguridad de infliximab administrado de forma crónica cada 8 semanas, hasta la semana 46, y demostró una remisión clínica en la semana 56 del 34,6% en el grupo infliximab y del 16,5% en el grupo placebo.
Visilizumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD3 humanizado. Ensayos clínicos en fases II y III han evaluado su eficacia en pacientes con CU corticorrefractaria con resultados prometedores27,28.
Prevención de la recurrencia posquirúrgica en la enfermedad de Crohn
El diagnóstico de la recurrencia posquirúrgica de la EC puede basarse en datos clínicos o hallazgos endoscópicos. La mayoría de los pacientes con EC presentará una recurrencia endoscópica a los 3 años de la cirugía, si bien la recurrencia clínica al año de la intervención es de un 20-30%. Ante la aparición de sintomatología deberá descartarse otros problemas, tales como estenosis, sobrecrecimiento bacteriano, trastornos funcionales, malabsorción de sales biliares, etc. La exploración más sensible para detectar la recidiva es la colonoscopia con ileoscopia29. La recidiva endoscópica precede a la clínica y una afectación endoscópica grave es predictiva de un peor pronóstico.
Dado que no hay fármacos especialmente eficaces para prevenir la recidiva postoperatoria, debemos seleccionar a los pacientes con un alto riesgo. Varios metaanálisis han demostrado como factores de riesgo independientes para la recidiva la localización colónica, la extensión de la enfermedad mayor de 100 cm antes de la cirugía, el mantenimiento del hábito tabáquico y, posiblemente, el patrón fistulizante30,31. Por ello, debemos animar al paciente a abandonar el hábito tabáquico, ya que es la única variable que podemos modificar.
En cuanto a la quimioprofilaxis, los estudios controlados con aminosalicilatos han resultado controvertidos. No obstante, en un metaanálisis publicado por Cammà et al30 se ha demostrado que los aminosalicilatos eran superiores al placebo en la prevención de la recurrencia posquirúrgica. En otro reciente metaanálisis que incluye a 1.141 pacientes, se mostró que los aminosalicilatos podían reducir la recurrencia endoscópica en un 18% con un NNT de 5,5 y la recurrencia clínica en un 15%, con un NNT de 6,632. Los antibióticos como el metronidazol y el ornidazol sí parecen resultar eficaces y reducir la probabilidad de recurrencia33, aunque su toxicidad a largo plazo ha limitado su uso.
Los inmunomoduladores han demostrado su eficacia en la prevención de la recurrencia de la EC. Un ensayo clínico con 6-mercaptopurina demostró ser superior a 5-ASA y al placebo en la prevención de la recurrencia clínica34. En este estudio, la recurrencia endoscópica a los 2 años fue del 64% en el grupo placebo, del 63% en el grupo 5-ASA y del 43% en el grupo 6-mercaptopurina. Como problemas de este ensayo se ha apuntado el hecho de que en el grupo placebo la recurrencia clínica era superior a la endoscópica y que de los 131 pacientes que empezaron el estudio sólo 57, repartidos en los 3 grupos, lo finalizaron. En un segundo estudio, con 142 pacientes aleatorizados para recibir azatioprina 2 mg/ kg/día o 5-ASA 3 g/día durante 24 meses, se demostró un efecto beneficioso de la azatioprina (odds ratio [OR] = 4,83; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,47 a 15,8)35.
En conclusión, y en espera de información más consistente, los pacientes con un alto riesgo de recurrencia deberían recibir tratamiento con inmunomoduladores del tipo azatioprina o 6 mercaptopurina y, sólo en los casos de menor riesgo, plantear otras alternativas, como 5-ASA a dosis elevadas.
Tratamiento de las fístulas perianales
Los pacientes con EC tienen una incidencia de fístulas perianales del 14 al 38%36. Para un adecuado abordaje de la enfermedad perianal de la EC debemos realizar una exploración del periné y de la región anal y perianal para demostrar la presencia de abscesos y orificios fistulosos, así como una rectoscopia para conocer la presencia de proctitis activa. El examen con anestesia por un cirujano experto puede considerarse como el patrón de referencia36. Además, durante la exploración puede realizarse un tratamiento quirúrgico. No obstante, la primera exploración a efectuar debería ser la resonancia magnética pélvica, ya que es una prueba no invasiva y que puede aportar información adicional y, según algunos autores, podría ser superior al examen con anestesia37. La ecografía anorrectal puede resultar útil si la realizan especialistas experimentados, con una sensibilidad y especificidad similares a la resonancia pero con limitaciones técnicas (no se podrá realizar si hay estenosis o abscesos). Scwartz et al38 compararon el rendimiento de estas 3 exploraciones: obtuvieron una fiabilidad similar (en torno al 85%) y demostraron que, al utilizar dos de ellas, se alcanzaba un diagnóstico correcto en el 100% de los pacientes. Dado que el tratamiento será diferente si la fístula se produce sobre una mucosa inflamada, una correcta evaluación de las fístulas perianales implicará siempre la práctica de una rectosigmoidoscopia.
Tratamiento de las fístulas perianales simples
Si la fístula es asintomática no debe aconsejarse ningún tratamiento. En caso contrario, debería valorarse un tratamiento médico y quirúrgico combinado.
El tratamiento quirúrgico, en ausencia de proctitis, puede ser una fistulectomía, mientras que si hay proctitis activa se prefiere la colocación de un seton. En cuanto al tratamiento médico, se acepta como primera opción el uso de antibióticos, muy utilizados en la práctica clínica, si bien el grado de evidencia científica que respalda su uso es bajo39-41. Los más utilizados son metronidazol a dosis de 15-20 mg/kg/día y ciprofloxacino a dosis de 15 mg/kg/día, entre 3 y 12 meses, con una eficacia en torno al 50% y con una rápida respuesta clínica, pero con un elevado índice de recurrencias. La asociación de ambos antibióticos ha demostrado una eficacia inicial de hasta el 65% de los casos41. Como segunda línea de tratamiento debemos considerar el tratamiento inmunosupresor con azatioprina o 6-mercaptopurina42. El tratamiento con infliximab puede reservarse como tercera línea.
Tratamiento de las fístulas perianales complejas
Los tratamientos utilizados son los mismos, pero el tratamiento siempre implicará la cirugía, incluidos el drenaje de abscesos, las fistulotomías y la colocación de setones. En pacientes con síntomas muy graves, pueden mejorar rápidamente con una colostomía de descarga si bien rara vez podrá restaurarse el tránsito. En casos muy graves, puede ser precisa una proctectomía. Como tratamiento médico de primera línea se aconseja la asociación de antibióticos con inmunosupresores42. Un metaanálisis sobre 5 ensayos clínicos controlados con placebo evalúa la eficacia de la azatioprina y 6-mercaptopurina. El estudio demuestra que el tratamiento inmunosupresor consigue el cierre de las fístulas en el 50% de los pacientes con respecto a un 20% en el grupo placebo (OR = 4,44; IC del 95%, 1,50-13,2)43. El efecto parece ser dependiente de la dosis; son mejores los resultados con azatioprina a dosis de 2-3 mg/kg/día y con 6-mercaptopurina a dosis de 1,5 mg/kg/día. La edad > 40 años y una enfermedad perianal de corta evolución se han relacionado como factores predictivos de buena respuesta44.
Como segunda línea de tratamiento, debemos considerar el uso de tratamientos biológicos. Present et al4 demostraron su eficacia en un ensayo clínico controlado. Se aconseja su uso en las dosis habituales de 5 mg/kg/día y la mayor eficacia se obtiene con 3 infusiones de inducción (0, 2 y 6 semanas), con una respuesta completa del 55% y una mejoría clínica superior al 60%. El tratamiento de mantenimiento cada 8 semanas (tras la inducción) ha demostrado ser superior al tratamiento episódico7. La combinación de cirugía (seton) e infliximab se ha relacionado con una mayor duración de la respuesta45,46.
Displasia y cáncer colorrectal en la enfermedad inflamatoria intestinal
La CU y la EC con afectación de colon tienen un mayor riesgo de desarrollar un cáncer colorrectal (CCR). Según los resultados de un metaanálisis que incluye 116 estudios de CU con CCR, la prevalencia de CCR en los pacientes con CU es del 3,7%47. Este mismo estudio demostró una probabilidad acumulada para CCR del 2% a los 10 años, el 8% a los 20 años y el 18% a los 30 años47. Los factores de riesgo que se han relacionado con un incremento del riesgo son el tiempo de evolución de la CU, la extensión de la enfermedad, la edad, ser portador de una colangitis esclerosante48 y la historia familiar de CCR49. La EC con afectación de colon de larga evolución podría tener un riesgo de CCR similar a la CU.
La asociación entre EII y CCR sugiere que la vigilancia endoscópica podría ser eficaz para reducir la mortalidad relacionada con esta neoplasia. Sin embargo, no existen estudios que proporcionen una evidencia clínica suficiente. Disponemos de 2 estudios de casos y controles50,51 y 1 de seguimiento52 que sugieren que la vigilancia endoscópica podría ser beneficiosa. A pesar de la poca evidencia disponible se recomienda iniciar la vigilancia endoscópica a los 8-10 años de evolución de la enfermedad en los individuos con una colitis extensa y a los 15 años en la CU distal. Durante la exploración endoscópica debe realizarse un examen minucioso de la mucosa y obtener muestras de forma sistemática (3-4 biopsias cada 10 cm, así como biopsias de todas las lesiones macroscópicas detectadas). La sensibilidad para detec-tar displasia depende del número de muestras obtenidas. La aparición de la cromoendoscopia y la endoscopia de magnificación han permitido mejorar el rendimiento de las biopsias53-55.
En el caso de encontrar displasia en un pólipo, sin que exista displasia alrededor de la lesión, éste podrá resecarse endoscópicamente y el paciente deberá continuar en el programa de vigilancia. Por el contrario, si no existe pólipo y se aprecia displasia de alto grado, múltiples focos de displasia de bajo grado o aparece displasia asociada a una lesión o masa, debe considerarse la colectomía. En el supuesto de que se observe sólo un foco de displasia de bajo grado, se puede realizar una nueva colonoscopia a los 6 meses (si vuelve a aparecer displasia se realizará una colectomía). Por último, el descubrimiento de un CCR implicará también la práctica de una colectomía total56.
Quimioprevención
Varios estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento de mantenimiento con aminosalicilatos podría reducir el riesgo de CCR. Un reciente metaanálisis57 evaluó la incidencia de CCR en pacientes con CU en tratamiento con diferentes aminosalicilatos y se objetivó un efecto protector de éstos (OR = 0,5). El estudio no detectó diferencias en relación con el período de tratamiento ni con la dosis. Estos resultados fueron confirmados en un gran estudio realizado en pacientes con CU en tratamiento con mesalazina (OR = 0,3)58. En cambio, este efecto protector no se ha demostrado en los pacientes con EC. Estos estudios permiten concluir que la administración regular de al menos 1,2 g/día de mesalazina puede reducir en 2 o 3 veces el riesgo de CCR en pacientes con CU. El uso de ácido ursodesoxicólico en pacientes con CU y colangitis esclerosante primaria ha demostrado reducir el riesgo de displasia de colon (OR = 1,8). En cambio, ni la 6-mercaptopurina ni los suplementos de ácido fólico han demostrado ejercer un efecto beneficioso59,60 en la prevención del CCR.
Correspondencia: Dr. F. Rodríguez Moranta.
Servicio de Gastroenterología. Hospital Universitario de Bellvitge.
Feixa Llarga, s/n. 08907 L'Hospitalet de Llobregat.
Barcelona. España.
Correo electrónico: frmoranta@csub.scs.es
Manuscrito recibido el 20-2-2007 y aceptado el 21-2-2007.
