Introducción
Los insulinomas del páncreas son neoplasias de las células beta de los islotes pancreáticos, caracterizados por la producción excesiva de insulina con la consecuente hipoglucemia y que se manifiesta por síntomas neurovegetativos y neuroglucopénicos. Aunque es una neo-plasia rara, el insulinoma es el más frecuente de los tumores neuroendocrinos del páncreas1,2. Este tipo de neoplasia fue descrita inicialmente por Nicholls3, en 1902, y Wilder4, en 1927. No fue sino a partir de Whipple y Frantz5 cuando se inició el mejor conocimiento de la enfermedad. Son también causas de hiperinsulinismo orgánico el adenoma benigno de las células beta del páncreas, la microadenomatosis difusa de los islotes pancreáticos, la neoplasia maligna de los islotes pancreáticos y la nesidioblastosis6. La dificultad en el diagnóstico diferencial7,8 y los síntomas neuropsiquiátricos con frecuencia llevan a conclusiones erradas9. Tras realizar el diagnóstico clínico de insulinoma y una vez obtenida su correcta localización, el tratamiento quirúrgico de los insulinomas es una alternativa efectiva para la terapia de esta enfermedad, y el seguimiento a largo plazo merece la mejor atención10.
El presente estudio tiene como objetivo analizar las características clínicas, quirúrgicas y anatomopatológicas de una serie de 20 pacientes portadores de insulinoma de páncreas tratados en un lapso de 18 años en la Disciplina de Cirugía Gastrointerológica, de la Universidad Federal de São Paulo, Brasil, Escuela Paulista de Medicina (UNIFESP-EPM).
Casuística y métodos
En el período comprendido entre enero de 1986 y diciembre de 2004, se estudió a 20 pacientes portadores de insulinoma de páncreas y sometidos a tratamiento quirúrgico. De ellos, 12 fueron de mujeres y 8 varones; sus edades oscilaban entre los 14 y los 74 años, con un promedio ± desviación estándar de (DE) de 37,8 ± 19,7 años. La típica tríada de Whipple se observó en 19 pacientes y el cuadro clínico se caracterizó, fundamentalmente, por los síntomas neuropsiquiátricos; los más frecuentes fueron las convulsiones, la somnolencia, la sudación, así como las alteraciones de la personalidad y del comportamiento (tabla 1).
El tiempo transcurrido entre la aparición de los síntomas y la búsqueda de atención médica varió de 1 a 14 años. Diecisiete pacientes presentaban mejoría de los síntomas con la alimentación y en 19 de ellos los síntomas desaparecían totalmente con la administración de glucosa intravenosa. La dosificación de glucemia en ayunas fue el principal método de laboratorio en la investigación de estos pacientes, que mostró, en 19 de ellos, valores ¾ 50 mg/dl (promedio ± DE, 34,1 ± 11,0 mg/dl). Sólo un paciente presentó valores de 58 mg/dl. El examen de glucemia con ayuno prolongado se llevó a cabo en todos los pacientes, y mostró resultados positivos en las primeras 6 h del test. La dosificación de insulina sérica en ayunas se realizó en 18 pacientes, con resultados por encima del límite superior del normal en todos ellos (promedio ± DE, 84,23 ± 76,4); en estos pacientes se aplicó la relación insulina/glucemia propuesta por Fajans y Floyd6, que mostró, en todos los casos, valores superiores a 0,3 (promedio, 2,42).
Entre los métodos de imagen, la ultrasonografía abdominal identificó una imagen hipoecogénica en la topografía de páncreas en 3 pacientes (15%); la tomografía computarizada (TC) mostró una lesión en la topografía pancreática en 7 (35%), y en 1 caso este examen sugirió extensión hepática de la enfermedad. La arteriografía selectiva del tronco celíaco se utilizó en 9 pacientes y en 2 de ellos (22,22%) reveló una lesión hipervascularizada en la topografía pancreática. La ecoendoscopia se llevó a cabo en 8 pacientes, y en 7 mostró nódulos hipoecoicos (87,5%). En 2 pacientes de la serie también se realizó un cateterismo transparietal de la vena porta con dosis seriadas de insulina, que reveló valores elevados. En todos los pacientes de la serie, tomando como base la caracterización de la hipoglucemia secundaria al hiperinsulinismo de origen pancreático, y con independencia de la localización de la lesión, se indicó el tratamiento quirúrgico. En 16 pacientes se realizó abordaje quirúrgico mediante amplia incisión transversa supraumbilical; en 2 pacientes se procedió a una incisión mediana supraumbilical, y en los 2 restantes, abordaje videolaparoscópico. En los casos de cirugía abdominal abierta, se practicó una revisión sistematizada de la cavidad, una exposición y una palpación minuciosa de la glándula. En 9 pacientes se realizó una ultrasonografía intraoperatoria con un transductor Sonosite de 5 Mhz, que en todos los casos confirmó los hallazgos de la palpación.
Durante el acto operatorio se llevó a cabo una monitorización de la glucemia. Una vez localizado el insulinoma, se procedió a la enucleación o la resección pancreática, considerando la localización de la lesión, la multiplicidad y las condiciones clínicas del paciente. Los tumores resecados fueron sometidos a examen histopatológico y estudio inmunohistoquímico mediante el método de la estreptoavidina-biotina-peroxidasa. En lo que concierne al análisis estadístico, se realizaron la prueba de la t pareada para comparar 2 grupos de informaciones con un nivel de medición numérica, y el examen G de Cochran para comparar la incidencia de 3 o más grupos de características en una muestra pareada.
Resultados
En 15 pacientes fue posible localizar la neoplasia en el preoperatorio. Una vez realizado el abordaje y la exposición completa del páncreas, aplicada la maniobra de Kocher y palpación bidigital cuidadosa del páncreas, además del uso del ultrasonido intraoperatorio, fue posible localizar todas las lesiones.
En 15 pacientes se halló lesión única, y en 5, lesiones múltiples. El análisis conjunto de los pacientes permitió recoger 26 lesiones distribuidas en el páncreas de la siguiente manera: cuerpo, 9 (34,6%); cola, 11 (42,3%), y porción cefálica, 6 (23,1%). El tamaño de las neoplasias varió entre 0,5 y 4 cm. En 2 casos se realizaron biopsias por congelamiento, debido a la presencia de ganglios peripancreáticos aparentemente comprometidos. Una de las biopsias resultó ser una neoplasia maligna.
La monitorización de la glucemia antes, durante y después del acto quirúrgico evidenció la reversión de los valores de hipoglucemia del preoperatorio a valores de hiperglucemia después de la resección de la neoplasia.
Se realizó una enucleación del insulinoma en 10 pacientes y una pancreatectomía caudal o cuerpocaudal en 10 pacientes, asociada o no a la esplenoctomía (tabla 2).
TABLA 2. Procedimientos quirúrgicos realizados
En todos los pacientes, la dosis de glucemia realizada el primer día de postoperatorio reveló valores superiores a los observados en el preoperatorio, con una variación de entre 130 y 280 mg/dl (promedio, 201,5 mg/ dl; p < 0,001).
En relación con el estudio anatomopatológico se encontró que todas las neoplasias estaban bien delimitadas y eran de consistencia fibroelástica. El análisis histológico reveló que 19 pacientes (95%) presentaban insulinoma benigno, y 1 (5%) era portador de insulinoma maligno. Para la inmunohistoquímica se probaron los siguientes marcadores tumorales: cromogranina, insulina, gastrina, somatostanina y glucagón. Hubo inmunocoloración intracitoplasmática de forma granular difusa para cromograninas en todas las células tumorales en todos los casos estudiados. La inmunoexpresión para insulina fue positiva, aunque variable, tanto en el número de células inmunocoloreadas como en la intensidad de la inmunorreacción.
Entre las complicaciones quirúrgicas, la fístula pancreática fue la más frecuente, y se observó en 13 pacientes (65%); su diagnóstico se basó en la exteriorización de secreciones por el drenaje de Penrose, con valores de amilasa superiores a 1.000 U/ml. El tratamiento de la fístula fue conservador. Uno de los pacientes presentó absceso intraabdominal y se trató por laparotomía y drenaje a los 22 días de la cirugía; hubo infección de la herida operatoria en 2 pacientes. El promedio de permanencia hospitalaria en el postoperatorio fue de 16,1 días (variación de 9 a 25). En 10 pacientes (83,3%) se observó una hiperglucemia transitoria, cuyos valores se normalizaron en un período que varió de 2 a 21 días. Los valores de glucemia en el postoperatorio tardío se exponen en la tabla 3.
Dos pacientes desarrollaron diabetes mellitus (10%): uno controlado con el uso de un hipoglucemiante oral, el otro con insulina NPH en dosis diarias de 22 U. Tres pacientes murieron por complicaciones no relacionadas con el procedimiento quirúrgico: uno, por una bronconeumonía 8 años después de la intervención; otro, por accidente cerebrovascular, 6 años después, y el tercero presentó trombosis venosa profunda bilateral en ambos miembros inferiores y falleció 1 mes después del alta, como consecuencia de una coagulopatía intravascular diseminada.
Discusión
El insulinoma es el más frecuente de los tumores neuroendocrinos del páncreas, y representa el 70% de todos ellos11; series iniciales describen distribución semejantes entre mujeres y varones, con un 54 y un 46%, respectivamente12; otras relatan su predominio en los varones1. Por otro lado, grandes casuísticas mencionan una discreta predominancia de las mujeres (60%) sobre los varones (40%)13-15. En la presente serie, la incidencia fue del 60% para las mujeres y el 40% para los varones. La edad de los pacientes incidió con mayor frecuencia entre la tercera y la séptima décadas, datos compatibles con los de la bibliografía, aunque existan relatos de enfermedades en los extremos de la vida16,17.
En el cuadro clínico del insulinoma, desde los primeros relatos16,17 hasta los trabajos más recientes2,18,19,20, llaman la atención los síntomas neuropsiquiátricos, así como la inespecificidad de los síntomas gastrointestinales. Kavlie y White1 mostraron que el 50% de los pacientes portadores de insulinoma, antes de que la enfermedad neuroendocrina hubiese sido diagnosticada, habían sido sometidos a tratamiento neuropsiquiatrico. En esta casuística, esto sucedió en el 55% de los pacientes.
El marco histórico en el diagnóstico de esta enfermedad es la descripción de la tríada caracterizada por síntomas neuroglucopénicos, hipoglucemia inferior a 50 mg/dl y reversión de los síntomas con la administración de la glucosa21. A pesar de no ser patognomónica de los insulinomas, la tríada de Whipple es todavía la mejor forma de orientarse en el diagnóstico de la hipoglucemia inducida por el hiperinsulinismo22. En la presente casuística, la tríada se observó en el 95% de los pacientes, por lo que se postuló como la principal manifestación clínica de la enfermedad. La confirmación de la hipoglucemia, mediante la dosificación de la glucemia en ayuno, es el primer paso y el considerado de mayor importancia por la bibliografía médica para el diagnóstico inicial del insulino-ma4,21. Éste examen desencadenó la investigación del hiperinsulinismo en todos los pacientes de esta serie. De la misma forma, el examen del ayuno prolongado todavía es ampliamente aceptado, con resultados significativos en el diagnóstico de la hipoglucemia secundaria al insulinoma. En el estudio multicéntrico realizado por Stefanini et al15, de un total de 149 autores, el examen del ayuno prolongado lo emplearon 109, con positividad para el diagnóstico de la enfermedad del 95%; cuando se asocia a la dosificación de insulina sérica por métodos de radioinmunoensayo, mejora considerablemente el diagnóstico laboratorial del insulinoma18,23. En la presente casuística, se mostró positivo en la mayoría de los pacientes en las primeras 12 h. El índice insulinemia/glucemia (I/G)6 sugiere el diagnóstico de insulinoma cuando sus valores alcanzan valores superiores a 0,3. Este índice se obtuvo en 18 pacientes de esta serie, y en todos los casos se alcanzaron valores significativos.
La determinación topográfica de la neoplasia en los períodos pre y postoperatorio es uno de los aspectos más estudiados en los últimos años y algunos autores la consideran el patrón oro en el tratamiento del insulinoma24. Esta localización tiene resultados muy variables en la bibliografía médica, y son los mejores índices como consecuencia del desarrollo de los métodos de laboratorio y, principalmente, del diagnóstico por la imagen14.
Entre los métodos de imagen no invasivos utilizados en el diagnóstico de los insulinomasse destacan la ultrasonografía, la TC y la resonancia magnética. La ultrasonografía abdominal, considerada un método atrayente y de fácil ejecución, tiene en la posición retroperitoneal del páncreas su principal obstáculo, además de ser un examen dependiente del operador. Como consecuencia, se han descrito resultados muy variables25,26, y su positividad llega a oscilar entre el 027, el 28,118 y hasta el 63%28. En la presente casuística, la ultrasonografía se mostró efectiva en la localización de la neoplasia, en apenas un 10% de las veces. La TC es un método citado con frecuencia como de valor en el diagnóstico de las neoplasias del páncreas, con sus resultados variables, dependiendo de la técnica empleada. Técnicas convencionales muestran una positividad del 2227, el 2518,24,29 y el 43%30, y alcanza el 64% con la tomografía helicoidal31 que, realizada en todos los pacientes de esta casuística, mostró en un 35% de las veces un resultado positivo para la localización del insulinoma.
Después de la descripción inicial de la arteriografía selectiva por cateterización del tronco celíaco para el diagnóstico del insulinoma32, la localización preoperatoria de esta neoplasia mejoró considerablemente, y mostró resultados positivos en cerca del 7015 y el 80%33; en nuestro medio, se observaron resultados del 40%27, y hasta del 54%18 en la localización del insulinoma.
En este estudio, se realizó una arteriografía en 9 pacientes, con resultados positivos en 2 (22,2%). La dosificación seriadas de insulina en el sistema portal, a pesar de su alta positividad en la localización topográfica de los insulinomas34, es un método sujeto a complicaciones y hasta podría ser causa de muerte35; tomando en consideración todos esos aspectos, en la actualidad, es uno de los mejores recursos para la localización de los insulinomas18,29,34; sin embargo, es muy poco utilizado para este objetivo.
No obstante, la utilización de los métodos de diagnóstico anteriormente mencionados, aproximadamente un 20% de los insulinomas no pueden localizarse en la fase preoperatoria36. En estos casos se reserva la ultrasonografía intraoperatoria, que permite la localización de lesiones con índices superiores al 95%37,38. Este recurso asociado a la palpación intraoperatoria permite la identificación de hasta el 100% de los insulinomas22,39. Gracias a este recurso, se han abandonado las resecciones pancreáticas a ciegas, asociación que supone el mejor método de localización de insulinomas37. El ultrasonido intraoperatorio se empleó en 9 pacientes de esta serie, y logró identificar la lesión en todos ellos. A pesar de haber localizado la lesión en 15 de los 20 pacientes en la fase preoperatoria, en los otros 5 la neoplasia se localizó durante la cirugía.
En los últimos años se han comunicado avances en la investigación preoperatoria de los insulinomas, entre los que destaca la ecoendoscopia, con resultados positivos de más del 90%39-41; este método se empleó en 8 pacientes de la presente casuística, y mostró resultados positivos en 7 (87,5%).
La amplia exposición del páncreas mediante la abertura del ligamento gastrocólico y la maniobra de Kocher son procedimientos indispensables durante la cirugía5 y se realizaron sistemáticamente en los pacientes de esta serie, lo que permitió la visualización y la palpación de todas las lesiones.
Con respecto a la distribución de las lesiones en el páncreas, algunos datos merecen consideración. Trabajos iniciales5 mostraban una mayor incidencia en el cuerpo y el caudal del páncreas; posteriormente esta distribución se hace notar, de manera uniforme, entre la cabeza, el cuerpo y el caudal del órgano15. La localización extrapancreática de los insulinomas oscila entre el 1 y el 2%. En la presente serie, la localización de las lesiones se hizo predominantemente en el cuerpo (34,6%), el caudal (42,3%) y la zona cefálica (23%).
Aunque la bibliografía afirme de manera casi unánime que los insulinomas son únicos entre el 80 y el 90% de las veces (el restante 10-20% son insulinomas múltiples), en nuestra serie observamos insulinomas únicos en el 70% y múltiples en el 30%, hecho atribuido probablemente al número de pacientes analizados.
La indicación quirúrgica precoz en pacientes con hipoglucemia orgánica se basa en los siguientes hechos: a) la ingestión continua de hidratos de carbono llevaría a la obesidad, algunas veces mórbida, lo que dificulta posteriormente el procedimiento quirúrgico; b) hipoglucemias graves y repetidas provocarían deterioro corticocerebral irreversible, llegando a estados demenciales o secuelas neurológicas que exigen internaciones repetidas o definitivas, aun después de la cura quirúrgica de la hipoglucemia, y c) desconocimiento de la naturaleza histopato-lógica de la lesión42. La mayoría de los servicios han utilizado, además de la administración de soluciones glucosadas, la monitorización intraoperatoria de la glucemia, recurso que, además de proteger al paciente, orienta y caracteriza la remoción de la lesión y, consecuentemente, el éxito del procedimiento. La hiperglucemia, después de la remoción del insulinoma, se observó en la mayoría de los pacientes que componen la casuística.
La enucleación es el procedimiento más citado en grandes casuísticas, especialmente en lesiones únicas, superficiales y principalmente localizadas en la cabeza del páncreas. Este método debe abandonarse cuando se trata un insulinoma maligno. En esta serie, la enucleación, como procedimiento único, se llevó a cabo en 10 pacientes: en 6 de ellos la lesión se situaba en la porción cefálica del páncreas; en 3 en el cuerpo, y en 1 en la cauda; debido a incursión de la cirugía viedolaparoscópica este método está siendo realizado en este tipo de enfermedad con relativa frecuencia2, en 2 pacientes de nuestra serie se realizó la enucleación usando esta vía de abordaje menos invasiva. En un paciente sometido a pancreatectomía caudal, donde se localizaba un insulinoma, la enucleación fue empleada para remover un segundo insulinoma localizado en el cuerpo del páncreas. Como otra opción quirúrgica en el tratamiento de los insulinomas, tenemos las resecciones pancreáticas, procedimiento de elección en lesiones de localización caudal, profundas, en la microadenomatosis del páncreas y en las lesiones malignas. Este procedimiento se realizó en el 50% de nuestros pacientes.
Grandes series observaron mayor incidencia de complicaciones postoperatorias, principalmente fístulas y seudoquistes en los pacientes sometidos a enucleación. La fístula pancreática es, sin duda, la más frecuente de estas complicaciones15 y parece estar relacionada al tipo de cirugía realizada, habitualmente de evolución favorable. En la presente serie, esta complicación fue observada en 13 pacientes (65%); en 5 de ellos se realizó tras la resección pancreática y en 8 después de la enucleación, todos de evolución favorable. La pancreatitis aguda y el seudoquiste de páncreas, también complicaciones de esta cirugía, no se observaron en esta serie. Menos frecuentes, pero importantes por su gravedad y necesidad de reintervenciones, son las colecciones purulentas intracavitarias observadas en uno de nuestros pacientes.
La hiperglucemia observada en el postoperatorio inmediato y en los primeros días siguientes a la cirugía se considera fisiológica. Su reversión, con estabilización de la glucemia en valores normales, hace de este episodio un hecho pasajero, y recibe por algunos la denominación de hiperglucemia transitoria. Su persistencia en valores patológicos define la aparición de diabetes mellitus, complicación considerada frecuente por algunos autores. Este cuadro se observó en 2 pacientes (10%) de esta serie, ambos sometidos a pancreatectomía y controlados con un hipoglucemiante oral.
La desaparición de los síntomas hipoglucémicos, la normalización de los valores de glucemia, así como la confirmación histopatológica de la lesión, son criterios utilizados para caracterizar la cura de los pacientes portadores de insulinoma después de la resección quirúrgica5,21,42, hecho observado en todos los pacientes de la presente casuística. Acompañados por períodos que variaban de 2 a 96 meses, con un promedio de 43 meses, no se observó recidiva de los síntomas en ninguno de los 19 pacientes portadores de insulinoma benigno. En un paciente con insulinoma maligno y metástasis ganglionar hubo recidiva de los síntomas, así como también hipoglucemia e hiperinsulinismo 1,5 años después de la cirugía.
El estudio inmunohistoquímico de los insulinomas permitió caracterizar mejor estas neoplasias. Aunque el microscopio electrónico muestre datos ultrastructurales de los insulinomas43, la inmunohistoquímica, además de permitir realizar un estudio retrospectivo de las lesiones fijadas en parafina, es el patrón oro para el estudio de las neoplasias endocrinas del páncreas44,45.
Si se analizan bibliografías y de esta serie, se puede concluir que el tratamiento quirúrgico permitió la reversión del cuadro clínico y de laboratorio en los pacientes portadores de insulinoma de páncreas.
Correspondencia: Dr. F.R. Apodaca-Torrez.
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Artículo recibido el 17-11-2005 y aceptado el 23-2-2006
