Los inhibidores de la PCSK9, disponibles desde el año 2015, son capaces de reducir la concentración de colesterol transportado en las lipoproteínas de baja densidad entre un 40-70% y, por consiguiente, disminuir el riesgo cardiovascular. Presentamos un caso en el que un episodio cardiovascular grave apareció al espaciar la administración del tratamiento hipolipidemiante; discutiremos la importancia de mantener una concentración baja de colesterol, para conseguir un mayor beneficio clínico según los últimos estudios publicados.
Inhibitors of the protein PCSK9, available since 2015, are capable of reducing the concentration of low density lipoprotein cholesterol by 40 to 70%, thus reducing the cardiovascular risk. The present case reports an adverse cardiovascular event that appeared when spacing out the administration of lipid-lowering treatment. A discussion will be presented on the importance of maintaining low cholesterol levels in order to achieve a greater benefit, according to the latest published clinical studies.
La hipercolesterolemia es uno de los factores de riesgo cardiovascular más frecuentes en nuestra población, sin embargo, no siempre es fácil de controlar. Hasta hace unos años, para su tratamiento, se disponía de estatinas a dosis variables, pudiéndose añadir ezetimiba en un segundo tiempo, pese a lo cual algunos pacientes no conseguían alcanzar los objetivos de control lipídico. Un nuevo grupo terapéutico, los inhibidores de PCSK9 (iPCSK9), han permitido reducir la concentración de colesterol transportado en las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) de forma muy importante (hasta un 40-70% sobre lo conseguido con estatinas y ezetimiba), permitiendo mantener unas concentraciones de c-LDL dentro de lo recomendado por las guías de práctica clínica.
Recientemente se ha generado cierta controversia respecto a la seguridad de la consecución de concentraciones tan bajas de c-LDL, principalmente a nivel cognitivo, si bien estas dudas se han disipado con los últimos trabajos publicados1–4. A propósito de la presentación de este caso clínico se reafirmará la importancia de mantener un c-LDL en las concentraciones más bajas posibles.
Caso clínicoSe trata de un varón de 68 años, exfumador, con antecedente de hipertensión arterial, hipercolesterolemia familiar heterocigota en tratamiento con atorvastatina 80mg y ezetimiba 10mg, cardiopatía isquémica crónica desde 2007 con enfermedad de 3 vasos (precisando implante de hasta 4 stents) en tratamiento con clopidogrel 75mg/día, aterosclerosis carotídea subclínica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica-asma, rinitis alérgica crónica e insuficiencia renal crónica estadio 2. Dado el elevado riesgo cardiovascular del paciente, y ante los antecedentes de hipercolesterolemia familiar heterocigota en prevención secundaria, con mal control pese a un tratamiento óptimo (c-LDL>77mg/dl), participó en un ensayo clínico de seguridad y eficacia de alirocumab en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, aleatorizado doble ciego controlado con placebo, siendo asignado a la rama de tratamiento con alirocumab 75mg/2 semanas inyectado de forma subcutánea.
Durante el ensayo (fig. 1), el paciente presentó un buen control de las concentraciones de c-LDL, siendo<20mg/dl al finalizar el mismo. Posteriormente, comenzaron a elevarse las concentraciones, permaneciendo en torno a los 75-85mg/dl, y dado que cumplía criterios para el inicio de este nuevo fármaco, se decidió iniciar alirocumab 75mg/2 semanas tras ser aceptado en el protocolo de iPCSK9 de nuestro hospital, tras participar en un ensayo clínico. En los meses posteriores, las concentraciones de c-LDL disminuyeron hasta los 10mg/dl, empeorando su clínica de rinitis alérgica (considerado como un posible efecto adverso de este medicamento), y ante el buen control, se decidió espaciar la pauta de 75mg a una inyección cada 3 semanas.
Tras este ajuste, la concentración de c-LDL subió de nuevo hasta 63mg/dl, presentando el paciente un accidente isquémico transitorio (AIT), que cursó como afasia motora. Ingresó en la Unidad de Ictus y se realizó un manejo conservador, resolviéndose la afasia a las 15h del inicio del cuadro, iniciándose otro tratamiento antiagregante (ácido acetilsalicílico 100mg).
Ante este suceso se decidió incrementar de nuevo la dosis de alirocumab a 75mg cada 2 semanas, encontrándose el paciente actualmente asintomático con concentraciones de c-LDL inferiores a 15mg/dl; no ha vuelto a presentar más episodios cardiovasculares.
DiscusiónLos nuevos hipolipidemiantes conocidos como iPCSK9, entre los que se encuentra el alirocumab, están aprobados para el tratamiento de la hipercolesterolemia en pacientes con elevado riesgo cardiovascular que no alcanzan rango terapéutico5, siendo un claro ejemplo el paciente de nuestro caso. Se ha demostrado una clara relación entre las concentraciones de c-LDL y la aparición de enfermedades cardiovasculares (entre ellas, el ictus), de modo que mantener unas concentraciones bajas de c-LDL se asocia con un menor riesgo cardiovascular1–4.
Dado el buen control del paciente con concentraciones de c-LDL<15mg/dl, y ante la presencia de rinitis como posible efecto secundario del fármaco, se decidió espaciar la dosis, en parte debido al desconocimiento de los posibles efectos que podrían ocasionar unas concentraciones tan bajas de colesterol (en ese momento no se disponía de los nuevos ensayos clínicos publicados). En consecuencia, aumentaron las concentraciones de c-LDL, y pese a encontrarse con concentraciones en rango terapéutico, el paciente experimentó un AIT.
En los últimos estudios publicados (FOURIER, SPIRE, ODYSSEY OUTCOMES), entre los que se incluyeron pacientes de similares características clínicas que nuestro caso, se observa que estos fármacos consiguen reducir la concentración de c-LDL hasta un 60%, de forma prolongada en el tiempo1–4, a excepción de bococizumab, que al ser en parte murino, perdió su efectividad a largo plazo al generarse anticuerpos contra el mismo6.
Respecto a su eficacia clínica, se han diseñado estudios multicéntricos de morbimortalidad y seguridad a largo plazo. Tanto el estudio FOURIER, realizado con evolocumab1,2, como el recientemente publicado estudio ODYSSEY OUTCOMES, realizado con alirocumab3, demostraron una reducción significativa en las enfermedades cardiovasculares, incluido el ictus isquémico, incluso entre los pacientes con c-LDL más bajos, siendo este beneficio mayor cuando se prolongaba el tratamiento, sin encontrar diferencias en la aparición de eventos adversos1–3. En cuanto a la selección de los pacientes que más se benefician de aplicar estos tratamientos, se encuentran aquellos que en el momento de la inclusión presentan cifras de c-LDL>100mg/dl, presentando una reducción significativa del 24% en cuanto a enfermedades cardiovasculares, y del 29% para la mortalidad por cualquier causa3.
Se ha discutido en los últimos años acerca del posible aumento de efectos adversos a nivel neurocognitivo7, sin embargo, en el estudio EBBINGHAUS (subestudio de FOURIER) se ha analizado con más detalle este aspecto, excluyendo a los pacientes con alteraciones cognitivas previas con relevancia clínica; no se observaron diferencias cuando se compararon los pacientes, incluso con c-LDL<25mg/dl8.
En definitiva, se trata de un paciente con muy alto riesgo cardiovascular y antecedente de aterosclerosis carotídea subclínica, por lo que la aparición de un AIT no parece destacable. Sin embargo, llama la atención que el episodio se produjera cuando las concentraciones de c-LDL estaban cerca del límite terapéutico. Debemos considerar si esa elevación de c-LDL tuvo algún papel patogénico en el desarrollo del AIT, hecho que sí se ha demostrado al reducir la dosis de otros fármacos como las estatinas9. En el estudio JUPITER ya se observó que aquellos pacientes que alcanzaban niveles de colesterol por debajo de 50mg/dl presentaban una reducción de los eventos cardiovasculares del 65%, frente al 44% de la reducción global10. Por otro lado, ante estas concentraciones de c-LDL que permiten alcanzar estos nuevos fármacos, debería plantearse si estaría indicado reducir las concentraciones de c-LDL en las guías de práctica clínica en estos pacientes con riesgo cardiovascular extremo, para, de este modo, reducir la incidencia de episodios cardiovasculares.
ConclusiónLos iPCSK9 ocasionan una mayor reducción de las concentraciones de c-LDL, asociando un menor riesgo cardiovascular, incluidos los ictus isquémicos. Sin embargo, los posibles efectos adversos que podrían ocasionar al mantener una concentración de c-LDL muy inferior han sido objeto de interés en los diferentes estudios realizados. La evidencia publicada hasta la fecha coincide en que cifras de c-LDL inferiores incluso a 25mg/dl siguen presentando un beneficio clínico en la reducción del riesgo cardiovascular sin haberse notificado una mayor tasa de efectos adversos, por lo que parecen reafirmar una vez más la hipótesis de que «las concentraciones de c-LDL, cuanto más bajas, mejor».
Conflicto de interesesLuis Álvarez-Sala Walther ha recibido honorarios por conferencias de Sanofi, Amgen, Pfizer y MSD. Pablo Demelo Rodríguez ha recibido honorarios por conferencias de Sanofi y AstraZeneca. El resto de los autores declara no tener ningún conflicto de intereses.