Antecedentes. El polimorfismo (219G*T) en el promotor del gen de la apolipoproteína E se ha asociado a un riesgo de infarto de miocardio incrementado, enfermedad arterial coronaria prematura y concentraciones plasmáticas de apolipoproteína E disminuidas.
Objetivo. Nos propusimos determinar en sujetos sanos si este polimorfismo modifica la susceptibilidad de la LDL a la oxidación y la respuesta lipídica a la cantidad y calidad de la grasa dietética.
Diseño. Cincuenta y cinco varones sanos con el genotipo APOE3/E3 (7 GG, 38 GT y 10 TT) completaron 3 períodos dietéticos, cada uno de 4 semanas de duración. El primero fue una dieta rica en ácidos grasos saturados (AGS) (38% de grasa, 20% AGS y 12% ácidos grasos monoinsaturados [AGMI] y 47% de carbohidratos [CHO]), que fue seguida por una dieta en CHO (30% en grasa [< 10% AGS y 12% AGMI] y 55% de CHO) o una dieta rica en AGMI (38% de grasa [< 10% AGS y 22% AGMI] y 47% de CHO), con un diseño aleatorio y cruzado. Al final de cada período dietético, se midió la susceptibilidad de la LDL a la oxidación, los lípidos y las lipoproteínas.
Resultados. En comparación con los portadores del alelo G, los sujetos TT tenían de forma significativa (p < 0,05) un tiempo de latencia más corto después de la dieta AGS. El reemplazo en la dieta de los AGS por CHO o AGMI indujo un incremento mayor (p < 0,05) en el tiempo de latencia en los sujetos TT que en los sujetos GG o GT. Los portadores del alelo T tuvieron concentraciones plasmáticas mayores de colesterol unido a LDL (p < 0,05) y apolipoproteína B (p < 0,05) después de la dieta AGS que las que tuvieron los sujetos GG. En comparación con los sujetos GG, los portadores del alelo T tuvieron de forma significativa un mayor descenso en el colesterol unido a LDL y la apolipoproteína B cuando cambiaron de la dieta AGS a la dieta CHO.
Conclusión. El polimorfismo 219G*T puede explicar parcialmente las diferencias en respuesta individual a la dieta.
COMENTARIO
Al leer el presente artículo, surge la cuestión de si se avanza hacia la dieta personalizada. En el momento actual, estamos en la transición de la nutrición clásica a la denominada nutrición molecular. Un punto clave de este cambio de visión es el conocimiento del componente genético que explica la diferente respuesta de los individuos al consumo de la dieta. Esta información permitirá adecuar las recomendaciones dietéticas a cada individuo, y finalmente se podrá definir una dieta individualizada o personalizada. En este ámbito, se sitúa el estudio de Moreno et al centrado en el gen de la apolipoproteína E (Apo E) dado que es uno de los candidatos más sólidos a explicar la interacción entre los genes y la nutrición. A pesar de que el alelo Apo E4 parece ser un factor genético importante para el desarrollo de aterosclerosis, no todas las personas con este genotipo desarrollan esta enfermedad. Este hecho sugiere que otros factores, tanto genéticos como ambientales, puedan interaccionar con el gen de la Apo E y contribuir al desarrollo de arteriosclerosis. Recientemente se ha propuesto que junto a las variaciones cualitativas de la estructura de la Apo E debido a sus isoformas (diferencias en la afinidad de la Apo E por el receptor), variaciones cuantitativas (E4 y E2 se asocian a concentraciones plasmáticas de Apo E menores y mayores, respectivamente, que E3) en la expresión del gen pueden desempeñar un papel principal en el desarrollo de la aterosclerosis. Esta hipótesis ha cobrado fuerza con el reciente descubrimiento del polimorfismo 219G/T, situado en la región promotora del gen de apoE1,2. Existen estudios que demuestran que el alelo 219T, que disminuye la actividad transcripcional del gen, está asociado a menores valores plasmáticos de apoE3 y un mayor riesgo de sufrir infarto de miocardio3, enfermedad coronaria prematura4, así como un aumento en la gravedad de las lesiones arterioscleróticas5. Además en estos trabajos se ha podido comprobar que los polimorfismos 219G/T y los del locus de Apo E tienen efectos independientes y aditivos sobre la intensidad de la enfermedad coronaria.
El mecanismo por el cual el polimorfismo 219G/T de la región promotora del gen del Apo E incrementa el riesgo cardiovascular no está del todo claro. Para ampliar estos mecanismos, se plantea el objetivo del estudio de Moreno et al que analiza si este polimorfismo modifica la susceptibilidad de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) a la oxidación y la respuesta de los lípidos al contenido y calidad de la grasa de la dieta. Se ha estudiado a 55 varones sanos con el genotipo Apo E 3/3 (7 con el genototipo 219GG, 38 con el genotipo 219GT y 10 con el genotipo 219TT), que fueron sometidos a 3 fases de alimentación de 4 semanas de duración cada una. En la primera fase consumieron un elevado porcentaje de grasa saturada (SAT) (38% grasa total, 20% saturada, 47% carbohidratos [CHO]) y seguidamente se les administró de forma aleatorizada y cruzada una dieta rica en CHO (30% grasa,
< 10% saturada, 55% CHO) y otra dieta rica en ácidos grasos monoinsaturados (MONO), procedentes del aceite de oliva (38% grasa, < 10% saturada, 22% monoinsaturada, 47% CHO). Al final de cada período se determinó la duración de la fase de latencia (FL) de resistencia a la oxidación de las LDL y las concentraciones plasmáticas de colesterol total, colesterol unido a LDL, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL), Apo B, Apo A-I y triglicéridos. En este trabajo se demuestra que los sujetos portadores del alelo 219T presentan una mayor susceptibilidad a la oxidación de las LDL y valores superiores de colesterol unido a LDL tras el consumo de una dieta rica en grasa saturada. Cuando los sujetos TT pasaron de una dieta SAT a las dietas MONO y CHO, el incremento de la FL fue significativo, por tanto presentan una mayor resistencia a la oxidación que los sujetos con el genotipo GG y GT. En los portadores del alelo T, los descensos en la concentración plasmática del colesterol unido a LDL y Apo B fueron significativamente mayores que los de los sujetos GG, tras pasar de la dieta SAT a la dieta CHO.
La mayor susceptibilidad a la oxidación observada en las personas portadoras del alelo 219T se podría explicar por la existencia de una hiperlipemia posprandial prolongada descrita con anterioridad por el mismo grupo de investigación. Como consecuencia, las LDL y las HDL de los individuos portadores del genotipo 219TT se deplecionan de colesterol y se enriquecen en triglicéridos, que por la acción lipolítica de la lipasa hepática produce unas LDL pequeñas y densas, más susceptibles a la peroxidación lipídica, y por consiguiente más aterogénicas7. Existen otros dos posibles mecanismos que también podrían explicar la mayor susceptibilidad a la oxidación de las LDL. El primero de ellos está relacionado con la propia actividad antioxidante de la Apo E. Así, diversos trabajos han demostrado que la Apo E inhibe la oxidación de las LDL, tanto in vivo como in vitro. El segundo viene determinado por la posible alteración en el metabolismo lipídico producida por cambios en la expresión de la Apo E. Así, en ratones transgénicos, el aumento en la expresión de Apo E incrementa un 300% la captación de remanentes de quilomicrones, de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de LDL. Además, la captación de lipoproteínas con Apo B también se incrementa a través del receptor de LDL, probablemente por la intervención del LDL-receptor related protein (LRP). Por el contrario, la total supresión de su expresión provoca una acumulación de remanentes de VLDL y LDL. La mayor concentración y la prolongada circulación de estas lipoproteínas aterogénicas en el plasma de ratones knockout para Apo E origina un estrés oxidativo que está asociado a un incremento en la susceptibilidad a la oxidación lipídica, especialmente cuando los animales están estresados por una dieta aterogénica8. Estas evidencias podrían también explicar nuestros resultados ya que los sujetos 219TT, con menores valores de Apo E y mayores valores de LDL, presentan un incremento en la oxidación de sus LDL tras la ingesta de grasa saturada.
Estos resultados refuerzan el papel del polimorfismo 219G/T, situado en la región promotora del gen de Apo E, sobre los valores lipídicos y la susceptibilidad a la oxidación de las LDL en respuesta al consumo de varios tipos de dieta en el hombre. Por tanto, estos datos respaldan al gen de la Apo E como un candidato a considerar en la definición de una dieta personalizada. No obstante, todavía se necesita ampliar datos sobre la relación entre el gen de la Apo E y la presencia de enfermedad cardiovascular o realizar estudios en grupos de población más grandes que ratifiquen este gen como clave en la respuesta a la dieta.
R. Solá