La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) comprende una serie de lesiones hepáticas histológicamente similares a las inducidas por el alcohol en personas con un consumo del mismo muy escaso o nulo. La importancia de la EHGNA radica en su alta prevalencia en nuestras sociedades occidentales y, desde el punto de vista hepático, en su progresiva evolución desde esteatosis a esteatohepatitis, cirrosis y cáncer de hígado. Durante la última década se ha observado que la EHGNA da lugar a un incremento del riesgo cardiovascular con aceleración de la arteriosclerosis y de los episodios cardiovasculares, principal causa de su morbimortalidad. Esta revisión actualizada a enero de 2016 consta de 2 partes. En esta segunda parte se revisarán el tratamiento de la EHGNA y su influencia sobre la enfermedad cardiovascular, así como los fármacos empleados en el control de los factores de riesgo cardiovascular que muestran un efecto beneficioso sobre esta hepatopatía.
Disease nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) comprises a series of histologically similar to those induced by alcohol consumption in people with very little or no liver damage same. The importance of NAFLD is its high prevalence in our Western societies, from the point of view liver in its progressive evolution from steatosis to steatohepatitis, cirrhosis and liver cancer. During the last decade it has been observed that NAFLD leads to an increased cardiovascular risk with accelerated atherosclerosis and cardiovascular events, the leading cause of morbidity and mortality. This updated January 2016 revision consists of two parts. In this second part, the treatment of NAFLD and its influence on cardiovascular disease and drugs used in the control of cardiovascular risk factors showing a beneficial effect on the liver disease will be reviewed.
En la primera parte de esta revisión1 se analizó la asociación de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) con la enfermedad cardiovascular (ECV). En esta segunda parte se revisan el tratamiento de la EHGNA, su influencia sobre la ECV y los fármacos empleados en el control de los factores de riesgo que muestran un efecto beneficioso sobre esta hepatopatía.
IntroducciónDada la doble vertiente de la EHGNA en cuanto a enfermedad hepática progresiva y su asociación con las enfermedades cardiovasculares, los objetivos terapéuticos deberían abarcar la mejora de ambas complicaciones. Algunas de las actuaciones para conseguir dichos objetivos comparten la mejoría de las alteraciones histológicas hepáticas con la disminución del riesgo cardiovascular. Nos centraremos principalmente en las terapias ensayadas para revertir los cambios histológicos que configuran esta enfermedad, aunque se repasará su influencia en el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) asociados a la misma, lo que permitiría, de forma complementaria, disminuir la carga arteriosclerótica acelerada debida a la presencia de esta hepatopatía. Por otra parte, se examinará la influencia de los fármacos que tienen un beneficio sobre el control de los FRCV o sobre la ECV, que a su vez hayan demostrado una influencia positiva sobre las características clínicas o histológicas de la EHGNA.
Modificaciones del estilo de vida como tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólicoLa dieta, el ejercicio y la pérdida de peso constituyen la base terapéutica de la EHGNA. Si el paciente adopta un estilo de vida adecuado que incluya estos 3 componentes puede enlentecer el avance de la hepatopatía, obteniendo muy probablemente un beneficio añadido en forma de reducción de su riesgo cardiovascular.
Pérdida de pesoDiversos estudios han demostrado de forma clara que hasta una modesta reducción ponderal produciría una mejora de la resistencia a la insulina (RI), de los niveles de transaminasas (ALT), de la infiltración grasa y de los fenómenos inflamatorios2–5. En pacientes obesos mórbidos sometidos a dietas muy bajas en calorías la cantidad de grasa hepática determinada por resonancia nuclear magnética se redujo hasta un 40% tras perder 9kg en 6 semanas6-8. Otros han señalado resultados similares al disminuir la ingesta en 500kcal diarias durante 6 meses7,9. Desde el punto de vista histológico, está bien demostrado que perder peso mejora la esteatosis, la inflamación, la balonización y la severidad histológica de la enfermedad valorada por el sistema NAFLD activity score (NAS)10. En cambio, hay opiniones divergentes de que mejore la fibrosis11,12.
Un metaanálisis de estudios de reducción ponderal muestra que una pérdida de peso igual o superior al 7% mejora la esteatosis, la balonización y la inflamación, aunque no la fibrosis. Sin embargo, en dicho metaanálisis se constató que menos del 50% de los pacientes logran esa reducción mayor del 7%, y que disminuir el peso corporal entre el 7 y el 5% mejora el contenido de grasa hepática13. Otro metaanálisis, que evaluó los efectos del cambio de estilo de vida en pacientes obesos, demostró que la pérdida media conseguida al cabo de 2-3años era solo del 3,5%, cifra por debajo de lo óptimo para que haya cambios histológicos14. Dos recientes estudios han evaluado el impacto histológico de perder peso, demostrando que cuanto mayor es la reducción ponderal, mayor es el beneficio, tanto en el NAS como en la resolución de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), obteniéndose, si la reducción es superior al 10%, una mejora de la fibrosis con independencia del estadio de partida15,16. Al igual que el polimorfismo rs738409[G]/I148M de la fosfolipasa patatán-like que contiene la proteína3 (PNPLA3) ocasiona un mayor riesgo de desarrollar esteatosis, sus portadores tienen una respuesta 3 veces mayor que la población general en la reducción del contenido de grasa intrahepática tras modificar el estilo de vida17. Un consenso basado en la evidencia concluye que las recomendaciones dietéticas para los pacientes con hígado graso no alcohólico deben incluir una reducción de 600 a 800 calorías en la ingesta diaria habitual o la restricción calórica de 25-30kcal/kg por día del peso corporal ideal18. La guía conjunta de la American Association for the Study of Liver Diseases, el American College of Gastroenterology y la American Gastroenterological Association (AASLD/AGA/ACG) aconseja una pérdida de peso de al menos el 3-5% para recuperarse de la esteatosis, y mayor del 10% para observar cambios en la necrosis y la inflamación19.
Desde el punto de vista cardiovascular, un metaanálisis13 confirma que la pérdida de peso reduce el riesgo cardiovascular, sobre todo porque mejora los factores de riesgo derivados de los metabolismos glucémico y lipídico asociados a la obesidad. Es preciso recordar que la influencia de perder peso sobre el pronóstico cardiovascular en pacientes con cardiopatía isquémica solo ha sido aclarada tras un metaanálisis que demuestra que la pérdida de peso, si es intencionada, mejora la supervivencia y disminuye un 33% el riesgo de episodios cardiovasculares. En caso contrario —de no ser intencionada—, los aumenta20.
DietaLa mejor dieta para tratar la EHGNA permanece sin estar claramente establecida8. No obstante, parece que una dieta baja en grasa reduciría el depósito lipídico hepático21, si bien un metaanálisis de 3 pequeños ensayos controlados y aleatorizados que compararon el efecto de la restricción calórica con una dieta baja en hidratos de carbono frente a una dieta baja en grasa concluyó que ambos regímenes dietéticos producían reducciones similares en el peso corporal, en el contenido de grasa hepática medida por resonancia nuclear magnética espectroscópica y en los niveles séricos de ALT, así como mejoras similares de la sensibilidad a la insulina estimada mediante Homeostasis Model Assessment (HOMA), en los triglicéridos plasmáticos y en los niveles de adiponectina. Sin embargo, la dieta baja en hidratos de carbono redujo en mayor medida la circunferencia de la cintura y la glucemia plasmática en comparación con una dieta baja en grasas, la cual mejoró el perfil lipídico de manera más consistente13. Una reciente revisión concluye que hay muy pocos datos sobre los macronutrientes y la EHGNA, especialmente en los modelos humanos. Un mayor consumo de hidratos de carbono simples, bebidas endulzadas y ácidos grasos saturados puede exacerbar la EHGNA y causar la acumulación de más grasa en el hígado, mientras que una mayor ingesta de fibra y de hidratos de carbono de bajo índice glucémico, los ácidos grasos monoinsaturados y los omega-3, la soja y la proteína de suero de leche tienden a ser favorables para mejorar la EHNA. Por otra parte, parece que la dieta baja en hidratos de carbono, baja en grasas y con alto contenido de proteínas es de ayuda para los pacientes con EHGNA22. De cualquiera de las formas, parece que sustituir la grasa saturada de la dieta por grasa poliinsaturada y monoinsaturada beneficiaría tanto el riesgo cardiovascular como a la EHGNA23.
Dieta mediterráneaLa dieta mediterránea merece una mención específica por su influencia tanto sobre el hígado como en la ECV. Además de que la adherencia a una dieta de este tipo previene o mejora el síndrome metabólico (SM) y sus componentes24, está demostrada su influencia en la severidad de la EHGNA. Así, en un estudio de casos y controles probó que una buena adherencia a la dieta mediterránea se asocia con menor grado de RI, un nivel inferior de ALT y una menor posibilidad de desarrollar una esteatohepatitis25. En individuos diagnosticados de EGHNA mediante biopsia, al comparar la dieta mediterránea frente a otra con alto contenido en hidratos de carbono pero baja en grasas, se demostró que, sin que hubiera diferencia en la pérdida de peso entre los grupos, la mediterránea disminuyó significativamente (39% frente al 7%) la esteatosis medida por resonancia. También hubo cambios favorables en la RI determinada por HOMA y en los valores de presión arterial. Este estudio sugiere que en personas con EHGNA la dieta mediterránea puede tener beneficios más allá de la gestión de la dislipidemia26.
Desde el punto de vista cardiovascular, la dieta mediterránea se ha mostrado útil tanto en prevención primaria (estudio PREDIMED)27 como secundaria (estudio LYON)28. Una revisión sistemática confirma que el seguimiento de esta dieta disminuye un 38% la morbimortalidad cardiovascular. Por cada 2 puntos de un sistema que cuantifica de adherencia a la dieta mediterránea, se reduce un 13% el riesgo de ECV29.
FructosaLa fructosa, empleada comúnmente en los refrescos como edulcorante, ha sido asociada de forma independiente al riesgo de desarrollar una EHGNA y a la severidad de la misma, tanto en los estudios poblacionales como en un estudio aleatorizado13. Sin embargo, un metaanálisis de los estudios con fructosa no constató influencia de esta en el desarrollo de la EHGNA, si no es por el exceso calórico que pudiera aportar, y que contribuiría al aumento de la grasa intrahepática determinado por resonancia nuclear magnética y a mayores valores de las transaminasas30.
AlcoholLos datos con respecto a la posibilidad de consumir alcohol en la EHGNA son contradictorios. Mientras algunos propugnan que su empleo a dosis bajas puede proteger del desarrollo de la enfermedad31,32, otros desaconsejan su consumo una vez establecida33,34. Un estudio japonés, de 10años de seguimiento, afirmó que entre 40 y 280g semanales de alcohol protegen del desarrollo de esteatosis35. Otro estudio incluso muestra que, en presencia de EHGNA, un consumo moderado de alcohol reduce la probabilidad de desarrollar placas o estenosis carotídeas36. Recientemente, un metaanálisis de más de 40.000 personas afirmó que el consumo moderado de alcohol (<40g/día) tiene un efecto protector sobre la EHGNA independientemente del índice de masa corporal (IMC), reduciendo su prevalencia un 31%, con un mayor beneficio en las mujeres (53% de reducción) que en los hombres (30%). El consumo de alcohol disminuye en casi un 50% la progresión a EHNA, dato que no deja de ser sorprendente37. La guía AASLD/AGA/ACG limita el consumo de alcohol a 4 bebidas al día para los varones y a 2 para las mujeres19. No obstante, datos recientes derivados de los grandes estudios prospectivos de cohortes sugieren que los efectos conjuntos del alcohol y de la obesidad pueden aumentar sinérgicamente el riesgo de lesión hepática, el riesgo de muerte por hepatopatía y el desarrollo de un hepatocarcinoma. Por tanto, esta es una área que requiere más investigación clínica38–40.
Desde el punto de vista cardiovascular, un consumo muy moderado parece ser beneficioso frente a la abstinencia. Así, una ingesta de 1-2 bebidas diarias reduce un 25% la mortalidad cardiovascular, un 29% el infarto de miocardio, un 25% la mortalidad coronaria y un 13% la mortalidad total41.
EjercicioExaminaremos primero como el ejercicio puede prevenir la EHGNA y posteriormente como su práctica puede contribuir al tratamiento de la misma
Ejercicio y prevención de la EHGNAMuchos estudios epidemiológicos han confirmado una relación inversa entre la EHGNA y actividad física42. Así, la encuesta National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2003-200643 ha mostrado que los pacientes con EHGNA suelen tener una baja actividad física tanto de tiempo invertido como de actividad medida con acelerómetro. En otro estudio transversal de 72.359 adultos coreanos sanos, los que practicaban ejerciendo regularmente tenían un 28-53% de reducción del riesgo de EHGNA en casi todos los deciles del IMC44. Diversos trabajos han revelado una asociación inversa entre varios tipos de actividad física y la prevalencia de la EHGNA, siendo esta asociación proporcional a la intensidad del ejercicio e independiente de la obesidad visceral, de la RI o del SM45,46. La práctica de ejercicio regular en el tiempo de ocio previene el desarrollo de la esteatosis fundamentalmente a expensas de la disminución de grasa abdominal, pareciendo que su efecto es más marcado si es anaeróbico47. El estilo de vida individual cotidiano condiciona mucho la acumulación de grasa en el hígado. Así, se ha comprobado que permanecer sentado mucho tiempo propende a la EHGNA, de forma independiente a la actividad física total a lo largo del día48. Incluso el tiempo invertido en ver la televisión se asocia a la EHGNA, con independencia de otros parámetros, incluido el ejercicio, aunque parece que se atenúa si se tiene en cuenta el IMC49.
Ejercicio y beneficio hepático en la enfermedad del hígado graso no alcohólicoUn importante número de investigaciones han comprobado que el ejercicio reduce la grasa hepática y, en ocasiones, las transaminasas de los pacientes con EHGNA, independientemente de la pérdida de peso. Así, un estudio demostró que 3 sesiones semanales de 30 a 45min en bicicleta produjeron en los pacientes con EHGNA una disminución significativa del contenido de los triglicéridos hepáticos y del tejido adiposo visceral, sin cambios en el peso corporal50. De forma similar, hacer ejercicio durante 30-60min, 5 veces a la semana durante 16 semanas, disminuyó un 10% la grasa hepática en ausencia de cambios en el peso corporal, pero no la secreción hepática de triglicéridos, a no ser que haya una reducción ponderal51. En otro estudio, 60min semanales de ejercicio aeróbico disminuyeron el contenido hepático de triglicéridos y los niveles de ALT en sujetos con EHGNA52. Un metaanálisis de ensayos controlados —excluyendo ejercicio y dieta frente a dieta sola— concluyó que el ejercicio reduce un 37% la cantidad de grasa hepática pero en ningún caso mejora las transaminasas. Este beneficio es evidente aun sin pérdida de peso, o si esta es mínima, y con un nivel de ejercicio por debajo de las recomendaciones actuales para el tratamiento de la obesidad53. La guía AASLD/AGA/ACG postula que en adultos con EHGNA el ejercicio solo puede reducir la esteatosis hepática, pero que su capacidad para mejorar otros aspectos de la histología hepática sigue siendo desconocida19. La reducción de triglicéridos hepáticos con el ejercicio queda refrendada por el primer estudio controlado y aleatorizado que evalúa estos aspectos, evidenciando que cualquier tipo de ejercicio aeróbico —sin tener en cuenta la frecuencia, la intensidad o la cantidad— reduce la grasa hepática sin bajar significativamente el peso54. Aunque hay pocos datos sobre la mejora histológica que causa el ejercicio, una revisión sistemática observó una tendencia a reducir la inflamación, siendo los cambios en la fibrosis menos consistentes8. En pacientes con EHGNA diagnosticada por biopsia, parece que solo con el ejercicio intenso reduce la probabilidad de presentar una EHNA en un 35%, o la presencia de fibrosis en un 47%, sin que el ejercicio leve o moderado tenga este efecto preventivo55. También el ejercicio de resistencia mejora la esteatosis medida por resonancia aun sin pérdida de peso56. De igual forma, un estudio aleatorizado y controlado señaló que 3 meses de ejercicio de resistencia mejora el contenido de grasa medida por el índice hepatorrenal ecográfico57. Sin embargo, no se ha definido si es mejor el ejercicio aeróbico o mejor el de resistencia. En un estudio se demostró que ambos disminuían por igual la grasa hepática en la EHGNA58.
En conjunto, todos los estudios anteriores apuntan que los médicos deben recomendar activamente a los pacientes con EHGNA la práctica de ejercicio regular. Esto es especialmente aplicable a los pacientes no obesos, en los que no cabe prescribirles dietas de adelgazamiento59. Si bien, a día de hoy, no hay un consenso claro sobre las prescripciones específicas de ejercicio con respecto a la frecuencia, duración, intensidad, combinación del anaerobio con el de resistencia, o la adición de la restricción calórica60, este debe ser parte de los cambios globales en el estilo de vida. Cuando se responde a cuánta cantidad de ejercicio, es probablemente seguro decir que tanto como sea posible, y que más es probablemente mejor. Algunos expertos fijan la recomendación en 150-300min de ejercicio semanal llevados a cabo en no menos de 3días61. Puede encontrarse una explicación de los beneficios fisiopatológicos hepáticos del ejercicio en una revisión reciente62.
Desde el punto de vista cardiometabólico, hay evidencia sustancial de que el ejercicio beneficia la comorbilidad vascular y metabólica asociadas a la EHNA, incluyendo la RI, la dislipidemia, la inflamación, la hipertensión63 y la disfunción endotelial64, lo que reduce el riesgo de morbimortalidad coronaria, cardiovascular y hepática65. Se ha demostrado una relación dosis-respuesta en cuanto a dichos efectos preventivos del ejercicio66. De hecho, una mejora de un equivalente metabólico en el estado de forma cardiorrespiratoria (3,5ml/kg/min) se asocia con un 13 y un 15% de reducción de la mortalidad por cualquier causa y el riesgo de episodios cardiovasculares, respectivamente66,67. Por el contrario, el tiempo de sedestación tiene relación con la mortalidad total68.
Cirugía bariátricaLa cirugía bariátrica ha mostrado en estudios no aleatorizados una mejora de los componentes del SM con una drástica reducción de la esteatosis hepática y una disminución de la balonización y de la inflamación que pudieran estar presentes en la EHGNA, quedando menos claro su efecto sobre la fibrosis69,70. No obstante, si la cirugía conlleva una pérdida ponderal excesivamente rápida —mayor de 1,6kg a la semana— pueden agravar la esteatohepatitis y la fibrosis71. Un metaanálisis que incluyó 15 estudios sobre la influencia de la bariática en la EHGNA evidenció una mejora en la esteatosis, la esteatohepatitis y la fibrosis, así como una reducción del IMC72. Una revisión de la fundación Cochrane sobre la cirugía bariátrica como tratamiento de la EHNA no identificó ensayos clínicos aleatorizados o ensayos controlados cuasi-aleatorizados, pero sí examinaron 21 estudios de cohortes. Aunque hubo mejoras consistentes en la esteatosis y en las puntuaciones inflamatorias, 4 estudios reportaron cierto deterioro de la fibrosis a los 5años tras la cirugía73. Las guías americanas19 especifican que: 1)la cirugía bariátrica no está contraindicada en individuos obesos con EHGNA y EHNA sin cirrosis establecida; 2)no se ha establecido la mejor modalidad, la seguridad y la eficacia de la cirugía bariátrica en la cirrosis causada por la EHNA, y 3)es prematuro considerar a la cirugía para el tratamiento de la EHNA como una opción establecida específicamente. Más recientemente, otra revisión sistemática observa mejoras significativas en la esteatosis (50%), la balonización (68%), la inflamación (50%), la fibrosis (12%) y una disminución en las enzimas hepáticas: ALT (11U/l), AST (4U/l), GGT (18U/l). Con referencia al punto 2 de las mencionadas guías, no parece que la cirugía empeore la cirrosis. Como en las revisiones anteriores, se subraya la alta heterogeneidad entre los estudios, lo que impide sacar conclusiones definitivas74. En cuanto al tipo de intervención, la derivación gástrica en Y de Roux parece más eficaz que la banda gástrica para lograr una mejoría en el NAS, mejorando todos los parámetros relacionados con la EHGNA75. Aunque el factor más influyente fue una mayor pérdida de peso, esta no explica la totalidad del beneficio logrado.
Desde el punto de vista cardiovascular, los cambios metabólicos inducidos por la cirugía bariátrica que pueden contribuir a la disminución del riesgo son muchos y complejos. De entrada mejora la RI, y si no lo hace, la EHGNA suele persistir76. La cirugía bariátrica logra una remisión del 80% de la diabetes77; una mejora de un 65% de la dislipemia —definida como colesterol HDL <40mg/dl, o colesterol LDL >160mg/dl, o TG >200mg/dl—78, y una disminución del 25% de las LDL oxidadas79. Con respecto a la hipertensión arterial, se han descrito remisiones del 38%, con disminuciones de la presión arterial sistólica y diastólica de 8 y 5mmHg, respectivamente. Sin embargo, otros autores no encuentran diferencias tensionales pre y posquirúrgicas, por lo que algunos opinan que el papel de la cirugía bariátrica sobre la hipertensión está por dilucidar80. Por otra parte, se ha comprobado que mejora la hipertrofia ventricular izquierda y la disfunción diastólica81. Un metaanálisis de estudios observacionales demuestra que la cirugía de la obesidad reduce un 50% la mortalidad total, un 46% la ECV, un 54% el infarto miocárdico y un 51% los ictus82. También un estudio de más de 800 casos y controles seguidos durante 10años observa que el pontaje gástrico disminuye la mortalidad en un 52%83. La explicación fisiopatológica del efecto beneficioso sobre el sistema cardiovascular puede examinarse en una publicación reciente80.
Tratamiento farmacológico de la enfermedad del hígado graso no alcohólicoEn los últimos 10 años se han investigado múltiples fármacos para tratar la EHGNA, que actuarían en diferentes niveles de la secuencia de las vías fisiopatológicas que median desde la esteatosis simple a la enfermedad avanzada. Sin embargo, hasta la fecha ninguno ha demostrado la capacidad de revertir totalmente las lesiones hepáticas ni de disminuir la morbimortalidad asociada a ella. En la presente revisión se expondrán los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados sobre los efectos de 5 fármacos —glitazonas, vitamina E, pentoxifilina, ácido obeticólico y liraglutida— sobre la histología hepática en la EHGNA (tabla 1). También se repasará un pequeño grupo de medicamentos empleados en el control de los FRCV, que a su vez repercuten beneficiosamente sobre la EHGNA.
Principales fármacos que mejoran histológicamente la enfermedad del hígado graso no alcohólico
| Fármaco | Mecanismo de acción | Efecto histológico | Inconvenientes |
|---|---|---|---|
| Glitazonas (Pioglitazona) | Agonista PPARγ | Mejoría de la esteatosis, de la necroinflamación y de la fibrosis | Aumento de peso. Cáncer de vejiga. Pérdida de masa ósea. Insuficiencia cardiaca |
| Vitamina E | Disminución del estrés oxidativo | Mejoría de la esteatosis y de la inflamación | Seguridad a largo plazo no demostrada. Falta de experiencia en diabéticos y pacientes con cirrosis |
| Pentoxifilina | Inhibición del TNFα y disminución del estrés oxidativo | Mejoría de la esteatosis, de la inflamación y de la fibrosis | Falta de datos a partir de grandes ensayos clínicos aleatorizados |
| Ácido obeticólico | Agonista FXR. Disminuye la resistencia a la insulina. Acción inmunomoduladora y antiinflamatoria | Mejoría de la esteatosis, de la necroinflamación y de la fibrosis | Prurito. Disminución del cociente cHDL/cLDL |
| Liraglutida | Agonista GLP1. Mejoría de la resistencia | Mejoría de la esteatosis, de la necroinflamación y de la esteatohepatitis | Efectos gastrointestinales. Administración subcutánea a la insulina |
cHDL: colesterol unido a las lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad; FXR: receptor nuclear farnesoide; GLP1: péptido similar al glucagón1; PPARγ: proliferador de peroxisomas gamma; TNFα: factor de necrosis tumoral α.
Actúan como agonistas de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas gamma (PPARγ), mejorando la sensibilidad a la insulina, aumentando la captación periférica y la oxidación de los ácidos grasos libres (AGL), y disminuyendo su síntesis intrahepática. Además, aumentan la adiponectina. En estudios a corto plazo con glitazonas se ha visto una mejoría analítica e histológica84,85 sobre todo con pioglitazona, fármaco que pudiera mejorar incluso la fibrosis86,87. En un estudio de un año de seguimiento la rosiglitazona no disminuyó la inflamación, ni la fibrosis, aunque disminuía los niveles de ALT y la esteatosis88. La prolongación del tratamiento durante 2 años de la mayor parte de los pacientes de esta serie no constató ninguna mejoría más allá de las obtenidas en el primer año89. El mayor metaanálisis de los estudios con glitazonas en pacientes con EHGNA incluyó 11 ensayos aleatorizados, con 862 participantes (el 38% diabéticos), y evidenció una mejoría de la esteatosis, la balonización de los hepatocitos y la necroinflamación, así como un retraso de la progresión de la fibrosis hepática. Además mejoró la RI del tejido adiposo y muscular14. Dos metaanálisis más corroboran estos resultados90, incluyendo una mejora de la fibrosis con pioglitazona91. Los efectos de las glitazonas tienden a desaparecer al poco tiempo de su retirada92. La guía AASLD/AGA/ACG solo permite el empleo de la pioglitazona para tratar a los pacientes con esteatohepatitis demostrada mediante biopsia. No obstante, se expresan dudas sobre su seguridad y eficacia a largo plazo, debido al aumento del riesgo de episodios coronarios con rosiglitazona y a que la pioglitazona se asocia a riesgo de cáncer de vejiga, pérdida de masa ósea, aumento de peso, tumefacción dolorosa de las piernas e insuficiencia cardíaca congestiva19. La pioglitazona reduce la progresión de la arteriosclerosis medida tanto por los cambios del grosor intimo-medial (GIM) carotídeo92, como por el análisis de las placas de ateroma mediante ecografía intravascular de las arterias coronarias93. El efecto preventivo cardiovascular de la pioglitazona se ha evidenciado sobre todo en prevención secundaria, a partir de los análisis post hoc del estudio Prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events (PROACTIVE)94. Así, se observó que los pacientes tratados con pioglitazona que habían presentado previamente un infarto de miocardio mostraban una reducción del 28% del riesgo de infarto, del 39% del riesgo de un síndrome coronario agudo (SCA), y una disminución de un 19% en el objetivo compuesto infarto, revascularización coronaria, SCA y muerte de origen cardiaco, así como de un 47% en el riesgo de sufrir un ictus95. También en pacientes que han sufrido un ictus la pioglitazona reduce en un 47% las posibilidades de tener un nuevo accidente cerebrovascular96. Por otra parte, en diabéticos de alto riesgo la pioglitazona reduce un 16% las posibilidades de muerte, infarto e ictus94. Por último, un metaanálisis de 19 ensayos controlados aleatorizados corroboró que los pacientes tratados con pioglitazona tenían tasas significativamente más bajas de muerte, infarto e ictus97. Asimismo, la publicación del seguimiento de los pacientes del PROACTIVE durante 6años demostró que, independientemente del tiempo en que los pacientes tomaron pioglitazona, esta reducía el número de episodios cardiovasculares al compararlos con los que nunca la recibieron98.
Vitamina EComo antioxidante, una serie de estudios preliminares in vitro e in vivo presagiaban la posibilidad de que la vitaminaE (α-tocoferol) fuera útil para mejorar los hallazgos de la EHGNA. Dos son los ensayos clínicos más importantes. En el estudio Pioglitazone versus Vitamin E versus Placebo for the Treatment of Nondiabetic Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis (PIVENS), con 247 pacientes biopsiados y afectos de EHNA, se comprobó que una dosis de 800UI/día mejora los niveles de ALT, de la esteatosis y de la inflamación, pero no de la fibrosis99. El estudio Treatment of NAFLD in Children (TONIC) demostró que en los niños tratados con 800UI/día de vitaminaE en comparación con placebo producía solo una disminución de la balonización, sin mejorar ni otros parámetros histológicos ni las transaminasas, aunque sí la puntuación del NAS y el porcentaje de NASH resueltos100. Sin embargo, algunos autores desaconsejan la vitaminaE en vista que diversos metaanálisis o revisiones sistemáticas han comprobado que su empleo aumenta la mortalidad total —39 muertes por cada 10.000 pacientes que tomen 400IU/día13,101,102—, eleva el riesgo de ictus hemorrágico103 e incrementa la probabilidad de desarrollar un cáncer de próstata en los mayores de 50años104. Pese a ello, la guía AASLD/AGA/ACG opina que 800UI/día de vitaminaE mejora la histología hepática en adultos no diabéticos con esteatohepatitis diagnosticada por biopsia, por lo que debe considerarse como un tratamiento farmacológico de primera línea para esta población de pacientes, si bien, hasta que estén disponibles nuevos datos que apoyen su eficacia, la desaconseja para el tratamiento de la EHNA en pacientes diabéticos, EHGNA sin biopsia hepática, cirrosis, y EHNA o cirrosis criptogénicas19. Un metaanálisis reciente de 5 estudios y 401 pacientes indica que administrar 400UI/día de vitaminaE mejora la histología —esteatosis, inflamación y balonización— de la EHNA, incluida la fibrosis. Además, produce una mejoría de las concentraciones de transaminasas y de fosfatasa alcalina. Los propios autores comentan que esto mejoraría el grado de evidencia reseñado actualmente por las guías105. Otro metaanálisis más pequeño —de 3 artículos— da similares resultados106.
Desde el punto de vista cardiovascular, la vitaminaE no tiene ningún efecto preventivo ni terapéutico107,108.
PentoxifilinaLa pentoxifilina inhibe múltiples citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral-α (TNFα), y tiene efectos antioxidantes, disminuyendo la producción de radicales libres de oxígeno y aumentando la síntesis hepática de glutatión109. Los estudios in vitro también sugieren que la pentoxifilina posee un papel antifibrogénico sobre las células estrelladas hepáticas activadas por la degradación del colágeno extracelular y reduciendo las citoquinas fibrogénicas109,110. Sin embargo, la evidencia que apoya el uso de la pentoxifilina es de moderada calidad. Un metaanálisis de 5 pequeños estudios aleatorizados, doble ciego y controlados por placebo de 145 pacientes con EHGNA demostró que la pentoxifilina mejora el peso, las transaminasas, los niveles de TNFα, el NAS y la inflamación lobulillar, aunque no la balonización ni la fibrosis111. De forma similar, otro metaanálisis de esos mismos estudios confirmó la mayoría de los resultados del previo. Para ellos, la pentoxifilina podría reducir la actividad de las transaminasas, el NAS y mejorar los parámetros histológicos: esteatosis, inflamación y fibrosis. También reduce el IMC y la glucemia basal, pero no los niveles de TNFα. Sería aconsejable hacer más estudios controlados con placebo, con un tamaño muestral importante, bien diseñados y aleatorios para confirmar estos resultados112.
Desde el punto de vista de su aplicación en el campo cardiovascular, un metaanálisis de 6 estudios con 221 pacientes que presentaban una fracción de eyección sistólica inferior al 40% señaló que el conjunto de pacientes que toman 1.200mg/día de pentoxifilina durante 6meses disminuyen un 71% la mortalidad por insuficiencia cardiaca113. Una revisión Cochrane114 reveló que la pobreza de datos impide extraer ninguna conclusión del beneficio de la pentoxifilina sobre la claudicación intermitente, siendo este el principal objetivo terapéutico cardiovascular por el que se prescribe en España.
Ácido obeticólicoEs un derivado del ácido quenodesoxicólico, que es un agonista natural del FXR, un receptor nuclear farnesoide que regula el metabolismo de la glucosa y de los lípidos. En modelos animales, el ácido obeticólico (OCA) disminuye la gluconeogénesis, la glucogenólisis y la RI115,116, controla la homeostasis lipídica, y produce una disminución de la esteatosis hepática al reducir la lipogénesis de novo117,118. Se ha comprobado que el OCA posee propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias, inhibiendo el factor nuclear κβ (NF-κβ)119. En un ensayo inicial en fase2, doble ciego y controlado, se administraron durante 6semanas 25 y 50mg al día de OCA a pacientes con diabetes tipo2 y EHGNA. El fármaco fue bien tolerado, aumentó la sensibilidad a la insulina y redujo las enzimas hepáticas y los marcadores de inflamación y de fibrosis120. Más recientemente ha visto la luz un estudio en faseiib, promovido por la administración estadounidense, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego (FLINT)121, en el que se trató durante 72 semanas con OCA a 147 pacientes con EHNA frente a 142 tratados con placebo. El estudio se suspendió prematuramente, pues un análisis intermedio planificado de antemano mostró que un mayor número de pacientes en tratamiento con OCA alcanzaron el objetivo primario de mejora histológica de 2 puntos en el NAS sin empeorar la fibrosis (45% frente al 21%; riesgo relativo: 1,9; IC95%: 1,3-2,8). El tratamiento con OCA dobló la posibilidad de mejora histológica —esteatosis, balonización e inflamación—, incluida la fibrosis. Como efectos secundarios, el OCA produjo una reducción del cociente colesterol HDL/colesterol LDL y el desarrollo de prurito en más de un 20% de quienes lo emplearon, si bien desaparecía al retirar el fármaco, aunque también desaparecía la disminución de transaminasas. Dado que es un único estudio, se precisan otros de mayor duración y tamaño que confirmen sus beneficios y la seguridad a largo plazo, sobre todo desde que se le ha achacado que, en el estudio FLINT, el OCA mejora más la puntuación del NAS que la histología, que tiene una tasa importante de no respondedores, y que su efecto es poco pronunciado en pacientes no diabéticos122–125.
No se dispone de ningún dato sobre la influencia del OCA sobre el riesgo cardiovascular.
LiraglutidaLas incretinas, como el péptido similar al glucagón1 (GLP-1), son hormonas que se liberan por el tracto gastrointestinal tras las comidas en respuesta a la activación por los ácidos biliares del receptor acoplado a la proteínaG (TGR5). El GLP-1 mejora la sensibilidad a la insulina, promueve la oxidación de los ácidos grasos e inhibe la liberación del factor de crecimiento de fibroblastos21, un factor secretado por el hígado que actúa en la regulación del metabolismo glucídico y lipídico126. La secreción de GLP-1 y los receptores hepáticos de GLP-1 se encuentran disminuidos en la EHGNA y en la EHNA, mientras que la actividad sérica y la expresión hepática de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) se elevan en la EHGNA127. La liraglutida es un fármaco agonista de los receptores de GLP-1 que se utiliza para el tratamiento de la diabetes tipo2 y de la obesidad. En ensayos experimentales, la liraglutida demostró que reduce el contenido de grasa hepática y el componente inflamatorio asociado a la esteatohepatitis128,129.
En estudios en pacientes, un metaanálisis del programa LEAD, que evaluaba el efecto de la liraglutida en 4.422 pacientes diabéticos a los que se les administraron 1,8mg a la semana, durante 26 semanas, constató que este fármaco mejora las transaminasas, el contenido de grasa hepática evaluado por tomografía axial computarizada y el NAS130. Estos resultados motivaron la realización de un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo (LEAN)131 que reclutó 52 pacientes con EHNA diagnosticada por biopsia —de los que solo el 30% eran diabéticos— que fueron tratados con 1,8mg de liraglutida semanal durante 48 semanas. El fármaco consiguió una significativa resolución histológica de la EHNA con reducción de la esteatosis y la balonización (39% en el grupo de liraglutida frente a 9% del grupo control; p=0,019). También conseguía una mejora de la fibrosis que no fue estadísticamente significativa. Un subestudio del LEAN132, empleando una sofisticada metodología, ha demostrado que la acción de la liraglutida en la EHGNA se basa en la disminución de la síntesis de novo de los triglicéridos hepáticos; en la mejora de la acción de la insulina con una disminución de la lipolisis del tejido adiposo de forma independiente a la pérdida de peso; en la disminución de las adipocitoquinas (leptina, resistina y proteína quimiotáctica de monocitos-1 [MCP1]); en el incremento de la adiponectina, efecto que podría explicar la mejora de la EHNA y la disminución de fibrosis, al disminuir los factores proinflamatorios, y por último, en la disminución de la producción de glucosa hepática y de la hiperglucemia en ayunas al mejorar la sensibilidad a la insulina. Su principal inconveniente es que puede provocar efectos gastrointestinales, sobre todo náuseas, y que requiere administración subcutánea.
Desde el punto de vista cardiometabólico, además de mejorar el control glucémico y reducir peso, la liraglutida puede disminuir las concentraciones de colesterol LDL y de triglicéridos133, así como reducir el perímetro de la cintura y el porcentaje de pacientes con SM134. Sin embargo, se ha observado que puede aumentar la frecuencia cardiaca135, aunque se desconoce su trascendencia clínica, que está siendo explorada en el ensayo Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results — A Long-Term Evaluation (LEADER)136, finalizado en diciembre del 2015 y pendiente de publicar sus resultados.
Influencia de los fármacos con efectos preventivos en el sistema cardiovascular sobre la enfermedad del hígado graso no alcohólicoSe exploran a continuación el escaso número de fármacos que, además de haber demostrado una disminución del riesgo cardiovascular, o del control de los FRCV, ejercen alguna influencia beneficiosa sobre las características clínicas o histológicas de la EHGNA.
HipolipemiantesEstatinasLos inhibidores de HGM-CoA reductasa tienen un papel bien establecido tanto en el tratamiento de la dislipidemia136 como en la prevención cardiovascular al disminuir la morbimortalidad total y cardiovascular137,138.
Pese a su posible hepatotoxicidad, se sabe desde hace tiempo que no existe riesgo hepático en el empleo de las estatinas en pacientes con EHGNA, inclusive con elevaciones basales discretas de transaminasas139,140.
Desde el punto de vista del beneficio hepático, en los pacientes con EHGNA las estatinas pueden disminuir las concentraciones de transaminasas y de TNFα, así como el grado de esteatosis evaluado radiológicamente141. Además, consiguen mejorar el grado histológico de inflamación, pero no la fibrosis142. Estos efectos son independientes de su poder hipolipemiante. Dos metaanálisis no hallaron ninguna evidencia de la eficacia de las estatinas en la mejora histológica hepática de objetivos histológicos «duros»143,144, aunque en un estudio reciente parece que las estatinas podrían mejorar la EHNA y la fibrosis145. Las estatinas han mostrado disminuir la probabilidad del desarrollo de un hepatocarcinoma en diversos estudios observacionales y en 2 metaanálisis de los mismos146,147. Dado que los diseños de los trabajos y el origen de las poblaciones son heterogéneos, se necesitan más estudios específicos para generalizar estos resultados.
Desde el punto de vista cardiovascular, un análisis post hoc del estudio GREACE148 demostró no solo que las estatinas son seguras en individuos con una función hepática anormal, presumiblemente debido a la EHGNA, sino que las personas con esteatosis que recibieron atorvastatina, con una dosis media de 24mg/día durante 3años, tuvieron una reducción significativa en los episodios cardiovasculares comparadas con las que no tomaron (10% frente a 30%; p<0,0001), así como una reducción del 36% en los niveles de transaminasas. En este estudio se observó que las estatina beneficiaban más a los pacientes con EHGNA que a las personas sin esta hepatopatía: aquellos con cardiopatía isquémica, sospecha de EHGNA y elevación de ALT experimentaron un 39% de reducción de episodios cardiovasculares con respecto a los que tenían transaminasas normales, alcanzando un número necesario de pacientes a tratar de solo 5, para encontrar beneficio. En los análisis post-hoc de otros 2 estudios —Treatment Effect in Metabolic Syndrome Without Perceptible Diabetes (ATTEMPT)149 e Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL)150— que emplearon diversas dosis de atorvastatina en prevención primaria y secundaria, respectivamente, demostraron una mejora de las transaminasas de los pacientes que presentaron elevaciones basales de las mismas. En el ATTEMPT hubo, además, una resolución ecográfica de la esteatosis, y en el IDEAL, en pacientes con aumento de ALT —probablemente por EHGNA—, 80mg/día de atorvastatina frente a 20-40mg/día de simvastatina redujeron un significativo 44% la tasa de episodios cardiovasculares. Por tanto, parece que las transaminasas moderadamente anormales, además de mejorar a mayor dosis de estatina, pueden ser un marcador útil para la identificación de sujetos con riesgo cardiovascular particularmente alto y que específicamente necesitan una intervención farmacológica agresiva151.
FibratosLos fibratos actúan sobre los PPARα regulando el metabolismo intrahepático de los lípidos, disminuyendo la RI y mejorando el perfil lipídico. Pese a ello, en estudios preliminares ni el clofibrato ni el fenofibrato mejoraron las alteraciones analíticas o histológicas propias de la EHGNA152. Sin embargo, un estudio prospectivo y aleatorizado en pacientes no diabéticos con SM y EHGNA, establecido por la combinación de elevación de ALT y ecografía compatible, mostró que el 42% de los pacientes tratados con fenofibrato y el 70% con la combinación fenofibrato más atorvastatina ya no tenía estos 2 marcadores de EHGNA al final del ensayo153. Un metanálisis de 145 pacientes13 corrobora que los fibratos no mejoraron las transaminasas, la esteatosis ni la histología. No obstante, hay que recordar, como atestiguan 2 metaanálisis de los ensayos efectuados con estos fármacos154,155, que los fibratos reducen la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con la alteración lipídica más frecuente en la EHGNA: la dislipidemia aterogénica, caracterizada por hipertrigliceridemia y colesterol HDL bajo. El fenofibrato, debido a su inferior potencial miopático, puede ser prescrito de forma concomitante con las estatinas para mejorar la dislipidemia aterogénica, especialmente en aquellos con SM o diabetes tipo2156,157. Colectivamente, aunque no se ha demostrado que los fibratos mejoren la histología de la EHGNA, ofrecen un tratamiento seguro y eficaz para las personas con dislipidemia y esteatosis hepática158.
EzetimibaLa ezetimiba reduce el colesterol plasmático inhibiendo su absorción intestinal a través del receptor NPC1L1. En combinación con las estatinas se ha comprobado que disminuye la morbilidad cardiovascular en prevención secundaria159.
Desde el punto de vista de la fisiopatología hepática, la presencia de colesterol libre influye en la progresión de la esteatosis simple a la EHNA. La ezetimiba bloquea el receptor NPC1L1 presente en el hígado, mejorando así, en ratones obesos, la sensibilidad a la insulina y la grasa intrahepática160. Dos estudios realizados en humanos sugieren que la ezetimiba se acompaña de una mejoría de las enzimas hepáticas, y si bien uno de ellos no encontró cambios ecográficos relevantes161, el otro describe una mejora en los fenómenos inflamatorios162. La adición de ezetimiba a una dieta de reducción ponderal disminuye un 18% el contenido de grasa hepática por resonancia espectroscópica163. Los datos sobre la histología hepática no son uniformes. Así, un estudio164 trató con ezetimiba 10mg/día durante 24meses a 45 pacientes diagnosticados de EHNA por biopsia, mejorando la RI, el perfil lipídico, los marcadores de daño hepático y la inflamación. El estadio de fibrosis progresó en el 9%, se mantuvo sin cambios en el 88% y regresó en el 3%. En otro estudio tratan con ezetimiba a 32 pacientes con EHGNA durante 6meses. Se consiguió una disminución de los niveles de colesterol, con mejora de la balonización y de la fibrosis165. Otros autores observan una mejora en la fibrosis y en la balonización, mientras que no en la esteatosis, la inflamación o el NAS166.
Ácidos grasos polinsaturados ω3En pacientes con antecedentes de ECV, los suplementos de ácidos grasos polinsaturados omega-3 (ω3) reducen el riesgo de enfermedad coronaria fatal y muerte súbita en un 10%, aunque esta última reducción no fue significativa, según se desprende de diversos metaanálisis efectuados de ensayos controlados y aleatorizados167. A largo plazo, parece que, además de la muerte súbita, lograrían reducir la mortalidad cardiaca y el infarto de miocardio en pacientes de prevención secundaria con estos suplementos168. Otros posibles efectos cardiovasculares beneficiosos de los ω3 son la reducción de la trigliceridemia y la mejora de la hemodinámica vascular y cardiaca, de la función endotelial, de la inflamación, de la trombosis y de la arritmia, así como del control autonómico169. Su papel en prevención primaria queda menos claro170. Varios estudios171-174 y un metaanálisis175 confirman que la influencia en el hígado de los ω3 es clara tanto si son aportados por la dieta como si son administrados como suplementos, ya que mejoran los niveles de transaminasas y el contenido de grasa hepática en pacientes con esteatosis, si bien tienen escaso efecto en la histología. Para la guía AASLD/AGA/ACG19 es prematuro recomendar ω3 en la EHGNA, pero preconiza su empleo en los pacientes con esteatosis si tienen hipertrigliceridemia. Los principales ω3 dietéticos provenientes del consumo de pescado son el eicosapentanoico (EPA) y el docosahexanoico (DHA). Su contribución al tratamiento de la EHGNA como agentes purificados dista de estar bien establecido. El DHA parece reducir el contenido de grasa hepática176,177, pero no mejora las transaminasas ni en adultos, ni en población infantil178,179. Los datos del empleo de EPA purificado también parecen ser controvertidos; así, mientras un estudio demostró que mejora la esteatosis, la inflamación y la fibrosis180, en otro estudio no se encontró ninguna utilidad en su empleo en la esteatohepatitis181.
AntidiabéticosMetforminaEsta biguanida ha demostrado su utilidad tanto en el tratamiento de la diabetes como en el enlentecimiento de la progresión de la intolerancia a los hidratos de carbono182. En el estudio UKPDS 34 redujo también un 36% de la mortalidad total183. Además, la metformina puede ejercer un efecto cardioprotector al disminuir la rigidez arterial y mejorar los marcadores de la función endotelial184,185.
Inicialmente, diversos estudios realizados en pacientes con EHGNA diagnosticados por biopsia aseguraban que el empleo de la metformina se asocia a una disminución de las transaminasas y del volumen hepático ecográfico, así como de una mejora de la infiltración grasa y de los fenómenos necroinflamatorios186,187. Sin embargo, tanto el ensayo aleatorizado más grande hecho en niños (TONIC100) como 2 revisiones sistemáticas188,189 concluyeron que, independientemente de la dosis o de la presencia de la diabetes, la metformina no mejora más allá de lo que lo hace una intervención sobre el estilo de vida, ni las transaminasas —aunque estas sí disminuyeron en la revisión de Li et al.189— ni la histología del hígado. Por este motivo la guía AASLD/AGA/ACG no la recomienda como tratamiento específico de EHGNA o EHNA, pero se puede emplear en diabéticos que presenten estas hepatopatías19. Sin embargo, queda acreditado por sendos metaanálisis que la metformina en pacientes diabéticos se asocia con una reducción del 62% en el riesgo de desarrollar un cáncer de hígado190, y que su empleo en personas diabéticas con cirrosis mejora su supervivencia191. De hecho, en la fase de cirrosis de los pacientes diabéticos con EHGNA la metformina reduce la mortalidad total un 53%, sin producir acidosis láctica192.
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4Los inhibidores de la DPP-4 (iDPP4) no parece que disminuyan el riesgo de episodios cardiovasculares, pero tampoco se han asociado con un mayor riesgo de producirlos a tenor de un metaanálisis de pequeños ensayos controlados y aleatorizados193. La saxagliptina pudiera incrementar los ingresos por insuficiencia cardiaca194.
En la EHNA ocurre un 30% de incremento de la actividad DPP-4195, existiendo una relación entre esa actividad y grado de esteatohepatitis, lo que proporcionaría una base racional para su aplicación clínica. La experiencia con estos fármacos es, no obstante, escasa y se precisarían estudios más amplios. Aun así, en un pequeño ensayo de 4meses en pacientes con EHGNA, la sitagliptina mejoró la ALT, la esteatosis cuantificada por resonancia, la balonización y el NAS196. Un metaanálisis de 2 estudios y muy pocos pacientes muestra que la sitagliptina reduciría las transaminasas197. Asimismo, la linagliptina mejora la sensibilidad a insulina y la esteatosis en obesos198.
AntihipertensivosLos inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensinaii (ARAII) son importantes moduladores del sistema renina-angiotensina-aldosterona utilizados en el tratamiento de la hipertensión y la proteinuria. Está ampliamente demostrado que disminuyen la mortalidad cardiovascular, el infarto de miocardio y el ictus, y mejoran los resultados clínicos en la insuficiencia cardiaca cónica199. Además, aumentan la sensibilidad a la insulina200, lo que incrementa su papel cardioprotector al reducir la probabilidad de desarrollar una diabetes, como han puesto de manifiesto 2 metanálisis201,202.
ARAIIEn los ensayos iniciales los ARAII parecían disminuir la fibrosis hepática203. Más adelante, en un pequeño estudio de 7 pacientes se comprobó que el losartán mejoraba la esteatosis, la inflamación y la necrosis. Sin embargo, en otro estudio abierto y aleatorizado, de 12 meses de duración, el losartán combinado con rosiglitazona no mejoró la histología hepática91. En un pequeño ensayo con 54 pacientes hipertensos, diagnosticados mediante biopsia de EHNA, se comparó el efecto a 20 meses del telmisartán frente al del valsartán. Ambos obtuvieron resultados similares, pero el telmisartán produjo mejoras superiores en los lípidos plasmáticos, la sensibilidad a la insulina, la esteatosis hepática, la necroinflamación y la fibrosis204. Un último estudio realizado en pacientes bajo tratamiento con simvastatina constató que el losartán era superior al amlodipino en la mejoría de los índices de esteatosis hepática205. Por todo lo anterior, es difícil evaluar la eficacia real de los ARAII frente a la EHGNA y la EHNA. Pese a ello, son recomendados por la última guía de la sociedad gastroenterológica japonesa para pacientes con esteatosis e hipertensión arterial206.
Influencia de la mejora de la enfermedad del hígado graso no alcohólico en el riesgo vascularHasta la fecha no está demostrado que la mejora de la EHGNA mejore el riesgo cardiovascular asociado a ella. Un subestudio preespecificado del Welcome177 fue el primero en demostrar que mejorando la EHGNA disminuye el GIM carotídeo, un marcador vicario de ECV. Este ensayo, que usó 4g/día de una combinación de DHA y EPA durante 18meses, demostró que la mejora de la gravedad del EHGNA expresada por la disminución del porcentaje de grasa hepática evaluado por resonancia espectroscópica y la necroinflamación evaluada por la citoqueratina 18 (CK-18), un marcador sérico de apoptosis del hepatocito altamente sensible y específico en el diagnóstico de EHNA, se asoció con un enlentecimiento de la progresión del GIM. La toma de ω3 no influyó en el GIM, aunque la concentración tisular de DHA se relacionó con la disminución del porcentaje de grasa hepática. Es imprescindible la realización de nuevos estudios para dilucidar si la mejora de la EHGNA produce un beneficio cardiovascular.
ConclusiónEn la presente revisión se describen las medidas de estilo de vida y farmacológicas que pudieran mejorar alguna de las fases de la EHGNA. A pesar de existir 5 principios activos que pudieran ofertar alguna mejora histológica de la enfermedad, ninguno posee la evidencia clínica suficiente para establecer su indicación de uso en todos los pacientes con EHGNA. Actualmente, múltiples fármacos están siendo objeto de investigación como posibles agentes terapéuticos de la EHGNA. De momento, la pérdida ponderal y el ejercicio son las estrategias terapéuticas más adecuadas y costo-efectivas para un proceso de tan alta prevalencia en todas las poblaciones.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.