Objetivos. Las placas ateroscleróticas humanas expresan marcadores de macrófagos/células dendríticas, así como valores elevados de proteínas inflamatorias, como la fosfolipasa A2 secretada tipo IIA (sPLA2-IIA). El objetivo de este estudio fue evaluar el papel de la sPLA2-IIA en la selección de monocitos y su diferenciación en células presentadoras de antígenos, con objeto de entender los cambios celulares asociados al desarrollo aterosclerótico.
Métodos y resultados. El efecto de la sPLA2-IIA en la diferenciación de monocitos se evaluó en células THP-1 humanas, una línea celular utilizada ampliamente como un modelo de diferenciación de monocitos/macrófagos. Durante un período de 1-3 días, se observaron los cambios en los procesos funcionales, en la morfología y en la expresión de antígenos, característicos de las células diferenciadas. La sPLA2-IIA inhibió la expresión de CD14 de una manera dependiente del tiempo y de la concentración, y aumentó los valores de DC-SING (del inglés dendritic cell-specific ICAM-3 grabbing nonintegrin) en la superficie celular. Se han observado resultados similares en monocitos humanos. Además, las células diferenciadas en respuesta a la sPLA2-IIA mostraron un fenotipo de célula dendrítica caracterizada por la formación de proyecciones dendríticas finas y un aumento en la expresión de marcadores de superficie, como CD40, CD83, CD54, CD61 y CD62L. La adhesión celular, la migración, la actividad endocítica y la capacidad de proliferación alogénica de las células T también aumentaron de forma marcada después del tratamiento con la sPLA2-IIA.
Conclusiones. La sPLA2-IIA produce la diferenciación de células mononucleares y aumenta su capacidad de adhesión y de migración, lo que indica un nuevo papel de la sPLA2-IIA como mediador que asocia la inmunidad innata y la adquirida. Estos resultados pueden aportar un conocimiento sobre los procesos inmunoinflamatorios que se producen en la aterosclerosis y, por tanto, nos ayudan a entender los cambios celulares asociados con el desarrollo de la aterosclerosis.
COMENTARIOLa aterosclerosis es un proceso complejo que se caracteriza por la acumulación local de lípidos en la pared arterial y que se inicia como una respuesta inflamatoria exagerada de ésta a diferentes factores de riesgo cardiovascular, como hipercolesterolemia, hipertensión arterial o diabetes mellitus. Esta respuesta inflamatoria resulta de la interacción entre las lipoproteínas modificadas y las células de la pared vascular, y contribuye a la selección de células inflamatorias en la zona dañada, en la que se transforman en macrófagos, células espumosas y células dendríticas, y favorecen la inestabilidad de la placa y la aparición de episodios vasculares agudos1. La presencia de células dendríticas en las placas ateroscleróticas, así como en la iíntima vascular de vasos normales, predispone al desarrollo y a la aparición de complicaciones del proceso aterosclerótico2. Esta participación parece ser consecuencia de su capacidad de activar las células T3, aunque para ello es necesario su maduración mediante la activación de sus receptores de membrana; un mecanismo en el que participan tanto citocinas, lipoproteínas oxidadas, como reactantes de la fase aguda4.
Las fosfolipasas A2secretadas (sPLA2), son un grupo de enzimas lipolíticas que catalizan la hidrólisis de los fosfolípidos de la membrana celular y generan ácidos grasos libres y lisofosfolípidos, entre los que se encuentra la sPLA2de tipo IIA (sPLA2-IIA) que forma parte de los reactantes de la fase aguda. Estudios clínicos y experimentales han indicado un papel de la sPLA2-IIA en el desarrollo y la progresión de la aterosclerosis, ya que se expresa dentro de las placas ateroscleróticas asociada a células musculares lisas y macrófagos. Asimismo, sus valores séricos se encuentran elevados en pacientes con enfermedad coronaria5. Diversos datos han indicado que esta participación podría implicar la activación de las células dendríticas, y en consecuencia la modulación de la respuesta inmunitaria, aunque no hay muchos estudios que hayan evaluado este efecto. Los datos del estudio de Ibeas et al apoyan este papel, ya que muestran que la sPLA2-IIA es capaz de inducir la diferenciación de monocitos THP-1 –una línea celular de promonocitos humanos– a células dendríticas. Los monocitos THP-1 en presencia de la sPLA2-IIA desarrollan un fenotipo característico de las células dendríticas, ya que incrementan la expresión de marcadores específicos de membrana, como CD83, CD40, CD54 o CD62L, así como una reducción de la expresión de CD14, específico de monocitos. Se observó una situación similar en monocitos humanos, lo cual indica que el efecto de la sPLA2-IIA no está restringido sólo a las células THP-1. Aunque algunos de los marcadores expresados no coinciden con los observados en respuesta a otros estímulos conocidos (PMA + IL-4) que inducen la diferenciación de monocitos a células dendríticas, diversos trabajos han indicado que el ambiente que rodea a las células dendríticas es determinante para la expresión de los diferentes receptores de membrana y, en consecuencia, podría tener relevancia desde el punto de vista funcional. Otro aspecto importante a destacar es que la sPLA2también favorece la actividad endocítica de estas células, que participa en la captación de antígenos exógenos. Asimismo, la fosfolipasa favorece la inducción de la proliferación de linfocitos. Todos estos efectos parecen ser independientes de su actividad enzimática. Aunque el trabajo no profundiza en los posibles me canismos implicados en la modulación de la sPLA2en la activación de las células dendríticas, el estudio apoya que el aumento de los valores de esta fosfolipasa en la placa aterosclerótica podría ser un factor importante en la regulación de la formación de las células dendríticas; por lo tanto, desempeña un papel modulador de los mecanismos inmunitarios implicados en la formación de la placa y señala una nueva diana terapéutica.