La inflamación está presente en todas las fases del proceso aterosclerótico. Por tanto, marcadores de inflamación como el fibrinógeno pueden estar relacionados con las complicaciones en las que interviene aquella, entre ellas la mortalidad. El objetivo de este estudio ha sido valorar la asociación del fibrinógeno con la mortalidad de causa cardiovascular y la mortalidad por todas las causas en varones procedentes de una muestra de población general obtenida por muestreo aleatorio de la provincia de Albacete.
MétodosEstudio de cohortes prospectivo en el que han participado 506 varones libres de episodios cardiovasculares con un seguimiento medio de 10,6años (DE=2,3). La valoración del fibrinógeno como variable predictora se ha calculado tras ajustar por edad, hipertensión arterial, diabetes mellitus, obesidad, colesterol total, cociente colesterol HDL/triglicéridos y tabaquismo, aplicando un modelo de regresión de Cox. El ajuste se ha realizado incorporando el fibrinógeno al modelo como variable cualitativa (<400 y ≥400mg/dl).
ResultadosLa edad media de los participantes fue de 46,6años (DE=16,8). Tras el ajuste, la hiperfibrinogenemia (≥400mg/dl) presentó una hazard ratio (HR) para la mortalidad por todas las causas de 1,85 (IC95%: 1,05-3,26) y de 2,69 (IC95%: 1,09-6,63) para la mortalidad de causa cardiovascular.
ConclusionesEn varones de nuestro estudio, libre de episodios cardiovasculares, el fibrinógeno se ha mostrado como un factor predictor independiente tanto de la mortalidad de causa cardiovascular como de la mortalidad por todas las causas.
Inflammation is present in every stage of the atherosclerosis process, therefore, inflammation hallmarks such as the fibrinogen can be related to the complications in which it intervenes, mortality is one of them. The objective of this study is to assess the association of the fibrinogen with all-cause mortality in men from general population sample obtained by random sampling in the Spanish region of Albacete.
MethodsA total of 506men without cardiovascular events with 10.6years (SD=2.3) of follow-up, volunteered to participate in a prospective cohort study. The assessment of the fibrinogen as a predictor variable has been calculated after adjusting it by age, hypertension, diabetes mellitus, obesity, total cholesterol, HDL-cholesterol/triglycerides ratio, and smoking habit applying a Cox regression model. The adjustment has been made by adding the fibrinogen to the model, as a qualitative variable (<400 and ≥400mg/dl).
ResultsThe average age of the participants was 46.6years old (DE=16.8). After the adjustment, the hyperfibrinogenemia (≥400mg/dl) showed a hazard ratio (HR) for all-cause mortality of 1.85 (95%CI: 1.05-3.26) and for cardiovascular mortality HR=2.69 (95%CI: 1.09-6.63).
ConclusionsIn men without cardiovascular events of our study, fibrinogen was showed as an independent predictor of all-cause mortality and cardiovascular mortality.
La inflamación puede considerarse como una respuesta al daño endotelial y se encuentra presente en todo el proceso aterosclerótico, por lo que participa como uno de los primeros factores que influyen en el inicio y desarrollo de las enfermedades cardiovasculares (ECV) que tienen como base la aterosclerosis1. Por ello, niveles elevados de marcadores inflamatorios se han asociado con los factores de riesgo cardiovascular (FRCV)2. Se ha demostrado su asociación a largo plazo con episodios fatales en varones3. Uno de los elementos que intervienen en este proceso inflamatorio es el fibrinógeno, que participa mediante su interacción con los leucocitos4. También interviene en la coagulación y puede contribuir a la formación de la placa endotelial5.
Al ser una proteína que se puede determinar fácilmente, se ha estudiado ampliamente su relación con distintas ECV, así como con la mortalidad6,7.
Estudios longitudinales han valorado la influencia del fibrinógeno en la aparición de las ECV, tanto en varones como en mujeres por separado y conjuntamente, aunque la mayoría de los estudios realizados se han centrado en varones de edades medias, siendo escasos los estudios realizados en España para valorar esta asociación. Por otro lado, los niveles de fibrinógeno están influenciados por el sexo —en el caso de la mujer por el consumo de anticonceptivos hormonales y la menopausia8— y por el consumo de cigarrillos, mucho más frecuente en varones. Por ello, dada la importancia que tienen las ECV en la morbimortalidad de muchos países, entre ellos el nuestro9, nos propusimos como objetivo del presente estudio valorar el papel predictivo del fibrinógeno como componente de la inflamación en la mortalidad de origen cardiovascular y en la mortalidad por todas las causas en una muestra de varones de origen poblacional.
Material y métodosSe han seleccionado los varones participantes en un estudio de cohortes cuyas características se han descrito previamente10,11. Brevemente, la muestra origen de la citada cohorte procede de una población aleatoria de la provincia de Albacete, mayor de 17años. El primer examen se realizó durante los años 1992-1994 y el segundo examen durante los años 2004-2006. El estudio se realizó en los centros de salud de la provincia de Albacete. El muestreo fue aleatorio, estratificado y bietápico. Se realizó encuesta estructurada, exploración física, medición de la presión arterial (PA), analítica básica y ECG. La muestra incluida en el presente estudio no debía tener antecedentes de episodios cardiovasculares previos al primer examen y tener registradas al menos todas las variables tanto determinadas directamente como por método indirecto (como el índice de masa corporal o la obesidad) y que se incluirían en el análisis multivariante. Estas fueron: edad, PA sistólica y diastólica, glucemia basal, colesterol total, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), triglicéridos, talla, peso y consumo de tabaco. La obtención y definición de estas variables ya ha sido descrita en otro lugar, al igual que las patologías derivadas: hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus (DM), hipercolesterolemia y obesidad11. La extracción de sangre se realizó en condiciones estandarizadas tras 12-14h de ayuno y valorando la glucemia basal, el colesterol total, el cHDL, los triglicéridos y el fibrinógeno. Este último se determinó por el método de Clauss Ortho QFA (Boehringer Mannheim, Mannheim, Alemania). El punto de corte para los niveles de fibrinógeno se ha establecido en 400mg/dl, al igual que en otros estudios12,13.
Las variables cualitativas se expresan como porcentaje y las cuantitativas, como media y desviación estándar. Se ha utilizado la prueba de χ2 en la comparación de variables cualitativas y la t de Student para grupos independientes en la comparación de 2medias. La influencia de la hiperfibrinogenemia sobre la supervivencia se ha resumido con el estimador de Kaplan-Meier y los grupos se han comparado con el test de rangos logarítmicos. En la identificación de las variables de significado pronóstico se ha utilizado el modelo de regresión de Cox, tras comprobar el cumplimiento de la proporcionalidad de los riesgos instantáneos. En dicho modelo, la relación de los niveles de fibrinógeno con la mortalidad se ha ajustado por la edad, el consumo de tabaco, la PA, la DM, el colesterol total, el cociente cHDL/TG y la obesidad. Se ha considerado significativo un valor p≤0,05.
El análisis estadístico se ha realizado con el software SPSS 15.0 (SPSS para Windows, 15.0, SPSS Inc, Chicago, IL, EE.UU.).
ResultadosUn total de 607varones participaron en el primer examen. De estos, fueron excluidos 54sujetos por haber presentado ECV antes del primer examen y 47sujetos por carecer de alguna de las variables incluidas en el análisis multivariable, por lo que la muestra final estuvo constituida por 506individuos.
La edad media fue de 46,6años (DE=16,8), con un intervalo de edad de 18-91años. En la tabla 1 se muestran los FRCV según la presencia o no de hiperfibrinogenemia. Se puede observar que la HTA es más frecuente en los varones con hiperfibrinogenemia; también en este grupo se fuma con más intensidad, aunque presente similar porcentaje de fumadores que los que no presentan hiperfibrinogenemia. En este grupo son más elevados los niveles medios de triglicéridos. La media de seguimiento fue de 10,6años (DE=2,3; rango, 0-14 años). Durante este periodo se produjeron 56fallecimientos, de los que 20 lo fueron por causa cardiovascular.
Factores de riesgo cardiovascular en la muestra de estudio según hiperfibrinogenemia
| Fibrinógeno <400 | Fibrinógeno ≥400 | p | |
| n (%) | 440 (87,0) | 66 (13,0) | |
| Edad; años (DE) | 44,4 (16,0) | 60,9 (15,1) | < 0,001 |
| Grupos de edad; n (%) | |||
| 18-44 años | 236 (53,6) | 9 (13,6) | |
| 45-64 años | 146 (33,2) | 29 (43,9) | |
| ≥65 años | 58 (13,2) | 28 (42,4) | < 0,001 |
| Hipertensión; n (%) | 176 (40,0) | 37 (56,1) | 0,014 |
| Diabetes; n (%) | 35 (8,0) | 9 (13,6) | 0,127 |
| Fumador; n (%) | 203 (46,1) | 30 (45,5) | 0,917 |
| Paquetes-año; (DE) | 20,3 (18,3) | 37,6 (24,8) | < 0,001 |
| IMC kg/m2; (DE) | 27,2 (4,0) | 27,3 (3,8) | 0,815 |
| Obesidad; n (%) | |||
| Normopeso | 138 (31,4) | 21 (31,8) | |
| Sobrepeso | 205 (46,6) | 30 (45,5) | |
| Obesidad | 97 (22,0) | 15 (22,7) | 0,984 |
| Glucemia; mg/dl (DE) | 100,6 (25,6) | 103,24 (21,4) | 0,428 |
| Colesterol total; mg/dl (DE) | 202,4 (40,7) | 202,0 (34,3) | 0,944 |
| Hipercolesterolemia; n (%) | 227 (51,6) | 36 (54,5) | 0,201 |
| Triglicéridos; mg/dl (DE) | 121,9 (84,7) | 100,3 (48,1) | 0,003 |
| cHDL; mg/dl (DE) | 43,2 (10,8) | 42,8 (10,3) | 0,796 |
| Cociente cHDL/TG | 0,5 (0,3) | 0,5 (0,3) | 0,805 |
cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; IMC: índice de masa corporal; n: número de sujetos; TG: triglicéridos.
Las variables cuantitativas se expresan como media y desviación estándar (DE); las cualitativas, en número exacto y porcentaje. La asociación entre las variables cualitativas se ha realizado con la prueba de χ2 y la comparación entre medias con la t de Student para grupos independientes.
Las figuras 1 y 2 muestran la relación de la hiperfibrinogenemia con la mortalidad global y cardiovascular, respectivamente. Puede observarse que a partir del primer año la supervivencia es menor en los pacientes con hiperfibrinogenemia. En la tabla 2 se exponen las hazard ratio (HR) de las variables que han resultado predictoras de modo independiente (edad, estado de fumador e hiperfibrinogenemia, así como la HTA, próxima a la significación estadística) al considerar la mortalidad global. Puede apreciarse que la presencia de hiperfibrinogenemia multiplica la ocurrencia de la mortalidad por 1,9; ser fumador, por 2,3, y ser mayor de 65 años, por 68. La tabla 3 muestra estos mismos resultados valorando como resultado de desenlace la mortalidad de origen cardiovascular. En este caso, solo la hiperfibrinogenemia (HR=2,7, IC95%: 1,1-6,6) y la edad han resultado estadísticamente significativas.
Probabilidades de supervivencia acumulada (método de Kaplan-Meier) al valorar la mortalidad por todas las causas según la clasificación de los valores del fibrinógeno en 2categorías: ≥400mg/dl (hiperfibrinogenemia) o menor. El valor de p entre ambos grupos se ha calculado con el test de rangos logarítmicos (p<0,001).
Probabilidades de supervivencia acumulada (método de Kaplan-Meier) al valorar la mortalidad cardiovascular según la clasificación de los valores del fibrinógeno en 2categorías: ≥400mg/dl (hiperfibrinogenemia) o menor. El valor de p entre ambos grupos se ha calculado con el test de rangos logarítmicos (p<0,001).
Incidencia de los factores de riesgo predictores de mortalidad por todas las causas en varones libres de episodios procedentes de la provincia de Albacete
| HR (IC 95%) | p | |
| Edad | ||
| 18 a 44 años | 1 (referencia) | |
| 45 a 64 años | 9,58 (2,16-42,37) | 0,003 |
| ≥65 años | 68,27 (15,95-292,27) | < 0,001 |
| Estado de fumador | ||
| No | 1 (referencia) | |
| Sí | 2,29 (1,29-4,08) | 0,005 |
| Hiperfibrinogenemia | ||
| No | 1 (referencia) | |
| Sí | 1,85 (1,05-3,26) | 0,032 |
| Hipertensión arterial | ||
| No | 1 (referencia) | |
| Sí | 1,77 (0,99-3,17) | 0,054 |
HR: hazard ratio; IC: intervalo de confianza.
Las variables predictoras que se han incluido en el modelo han sido: edad agrupada en 3categorías, hipertensión arterial, diabetes mellitus, obesidad, hiperfibrinogenemia, estado de fumador, hipercolesterolemia y cociente colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad/triglicéridos.
Incidencia de los factores de riesgo predictores de mortalidad de causa cardiovascular en varones libres de episodios procedentes de la provincia de Albacete
| HR (IC 95%) | p | |
| Edad | ||
| 18 a 44 años | 1 (referencia) | |
| 45 a 64 años | 5,21 (0,57-47,38) | 0,143 |
| ≥65 años | 47,73 (6,07-375,17) | < 0,001 |
| Hiperfibrinogenemia | ||
| No | 1 (referencia) | |
| Sí | 2,69 (1,09-6,63) | 0,032 |
HR: hazard ratio; IC: intervalo de confianza.
Las variables predictoras que se han incluido en el modelo han sido: edad agrupada en 3categorías, hipertensión arterial, diabetes mellitus, obesidad, hiperfibrinogenemia, estado de fumador, hipercolesterolemia y cociente colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad/triglicéridos.
La inflamación se encuentra presente en todo el proceso aterosclerótico. Nuestro estudio ha demostrado en una cohorte de la provincia de Albacete, seleccionada mediante muestreo aleatorizado y de origen poblacional, la importancia del fibrinógeno, considerado marcador de inflamación, como factor de riesgo independiente en la mortalidad de causa cardiovascular y en la mortalidad por todas las causas en varones sin ECV previa. La asociación entre el tabaquismo y los niveles de fibrinógeno es fuerte, y se ha evidenciado en numerosos estudios4. También en el nuestro, pues aunque la prevalencia de fumadores es similar, no lo es la intensidad en el consumo de tabaco, como queda reflejado al consumir más paquetes-año los varones con hiperfibrinogenemia. También se han asociado los niveles altos de fibrinógeno con la incidencia de HTA en varones14, datos que concuerdan con nuestros resultados. En cuanto a los triglicéridos, su gran variabilidad y el hecho de disponer de una sola determinación no permite obtener conclusiones sólidas al respecto. Una limitación de nuestro estudio es la no disponibilidad de otros marcadores inflamatorios como la proteínaC reactiva, la cual puede actuar como posible factor de confusión. Sus niveles están relacionados con los del fibrinógeno, pudiendo explicarlos hasta en un 10%15. Sin embargo, este hecho no estaba tan claro cuando se realizó el primer corte del estudio, mientras sí se consideraba ya al fibrinógeno como posible factor predictor de riesgo cardiovascular16.
La relación de los niveles de fibrinógeno con la mortalidad global en nuestra muestra es clara, como ya se ha comentado, manteniéndose al ajustar por otros factores de riesgo. Los otros 2factores que han resultado significativos en este modelo han sido la edad y el tabaquismo, ambos relacionados con la mortalidad, como ya es conocido17. Estos resultados concuerdan con los obtenidos previamente en otros estudios7.
La relación entre los marcadores de inflamación y las ECV es un tema que está en continua valoración desde hace tiempo. El proceso inflamatorio y el daño vascular se han asociado con la aterosclerosis subclínica en sujetos asintomáticos18, no solo ancianos, sino también jóvenes19. Ya en el estudio de Framingham se observó que la influencia del fibrinógeno sobre el riesgo cardiovascular era mucho mayor en varones jóvenes16. También se ha observado que la presencia de marcadores inflamatorios en personas ancianas se ha relacionado en parte con la morbilidad asociada con la edad y con la presencia de FRCV20.
Un bajo grado de inflamación mantenido durante años se asocia a mayor mortalidad en varones que padecen episodios3 y la mortalidad cardiovascular se asocia con niveles más altos de marcadores inflamatorios tras ajustar por otros factores de riesgo21. Con los datos disponibles hasta el momento puede afirmarse que el estudio de la inflamación es útil para la detección de la aterosclerosis subclínica y, por tanto, para la prevención de las ECV22. Su uso como FRCV con peso propio es más discutido y se empiezan a abrir puertas para un seguimiento de la eficacia terapéutica a través de los mismos23. Estos datos concuerdan con nuestros resultados, en los que se mantiene la asociación de la hiperfibrinogenemia con la mortalidad cardiovascular tras ajustar por los principales FRCV.
En conclusión, nuestro estudio confirma la importancia del fibrinógeno, uno de los marcadores del proceso inflamatorio, como predictor independiente de la mortalidad cardiovascular y por todas las causas en varones sin episodios cardiovasculares previos.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
FinanciaciónEste estudio ha sido financiado por la Junta de Comunidades de Castilla-La Mancha, Consejería de Sanidad (Orden 3 de Julio de 1992 del DOCM y Orden 14 de Septiembre de 1993 del DOCM), y con una Beca de la Fundación para la Investigación Sanitaria en Castilla-La Mancha (FISCAM), expediente número 03069-00.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
A la Sociedad Española de Arteriosclerosis.
Además de los autores del artículo, forman parte del grupo y han colaborado en el mismo:
Lucinio Carrión Valero. Doctor en Medicina.
Javier Massó Orozco. Licenciado en Medicina.
Enrique López de Coca y Fernández-Valencia. Licenciado en Medicina.
Juan López-Abril. Licenciado en Medicina.
Francisco García Gosálvez. Licenciado en Medicina.
Beatriz Rodríguez-Paños. Licenciada en Medicina.
Esperanza Martínez Navarro. Doctora en Medicina.
Rosalina Martínez López. Licenciada en Medicina.
Francisca Molina Escribano. Licenciada en Medicina.
Pilar Torres Moreno. Licenciada en Medicina.
Josefina Monedero Laorden. Licenciada en Medicina.
Beatriz González Lozano. Licenciada en Medicina.
Lourdes Navarro Sánchez. Licenciada en Medicina.
Miriam Martínez Ramírez. Licenciada en Medicina.
Eva Argandoña Palacios. Diplomada en Enfermería.
Alfonso Campayo Serrano. Informático.
Una comunicación referente a esta línea de trabajo, titulada «El fibrinógeno predice la mortalidad por todas las causas en una cohorte prospectiva de origen poblacional en la provincia de Albacete», fue presentada en el XXIV Congreso Nacional de la SEA (Sevilla, 2011) y galardonada con el Primer Premio Mención Especial 2011.