Papel de las especies reactivas de oxígeno en la disfunción endotelial en conejos dislipémicos. Efecto del tratamiento con atorvastatina | Clínica e Investigación en Arteriosclerosis

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Además, el anión superóxido degrada el óxido nítrico (NO) a peroxinitritos, siendo esta reacción más rápida que con la superóxido dismutasa6. A diferencia del NO, los peroxinitritos no son vasodilatadores y producen daño celular7. En la arteriosclerosis se ha demostrado repetidamente que existe un incremento de las especies reactivas de oxígeno. Este incremento parece ser consecuencia tanto de la estimulación de enzimas que intervienen en su formación como por la activación de células inflamatorias en la pared vascular8,9. Un aumento del estado oxidativo no sólo va a favorecer la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL)10, sino una mayor formación de peroxinitritos6, que pueden participar en la disfunción endotelial que se asocia a la arteriosclerosis. Ésta se caracteriza por una reducción en la vasodilatación dependiente de endotelio, lo que sugiere una disminución en la disponibilidad de NO11-13. Las estatinas reducen la síntesis de colesterol al inhibir la enzima hidroximetilglutaril CoA (HMG CoA) reductasa, la enzima limitante en la síntesis del colesterol14. La inhibición de la HMG CoA reductasa no sólo reduce la síntesis de colesterol, sino también la síntesis de una serie de compuestos como los dicoles, las ubiquinonas y las proteínas isopreniladas, que intervienen en diferentes funciones celulares15. Los estudios clínicos han demostrado que las estatinas son efectivas en la reducción de episodios cardiovasculares, tanto en prevención primaria como secundaria16,17. Asimismo, la administración de estatinas se asocia a una mejoría de la disfunción endotelial18-21 y a una reducción de la lesión aterosclerótica20,22,23. Sin embargo, aún no está bien establecido si los efectos beneficiosos de las estatinas sobre la función endotelial pueden deberse, en parte, a una reducción del estrés oxidativo. Por tanto, el objetivo del presente trabajo fue evaluar el papel que desempeñan las diferentes especies reactivas de oxígeno sobre la función endotelial en conejos con dislipemia. Asimismo, se evalúa si el efecto de la atorvastatina sobre la función endotelial puede realizarse actuando sobre la disponibilidad de radicales libres de oxígeno. Materiales y métodos El estudio se realizó en 32 conejos de la cepa New Zealand (Granja Cunicular San Bernardo, Navarra) con un peso inicial de 1857 ± 30 g. Los animales fueron mantenidos bajo unas condiciones de luz y temperatura controladas, libre acceso al agua de bebida y alimentados con una dieta estándar o una dieta que contenía un 0,5% de colesterol más un 14% de aceite de coco (Mucedola s.r.l., Milán, Italia) durante 8 semanas. La mitad de los animales de cada grupo fueron tratados con atorvastatina (2,5 mg/kg/día), administrada en la comida durante el mismo período. Todos los experimentos fueron aprobados por el comité para el uso y el cuidado de animales de la Universidad Complutense, de acuerdo con las normas de la Unión Europea para el tratamiento ético de los animales de experimentación. Análisis bioquímicos Las muestras de sangre fueron recogidas en tubos que contenían ácido etilenediamina tetra acético (EDTA) a una concentración final de 10-7 mol/l mediante un catéter insertado en la arteria de la oreja de los conejos. Los valores plasmáticos de colesterol y triglicéridos se determinaron por reacción colorimétrica con un kit comercial (Boehringer-Mannheim). Reactividad vascular Después de recoger las muestras de sangre, los animales fueron anestesiados con pentobarbital sódico (25 mg/kg i.v.). Se extrajo la aorta torácica, eliminando el tejido superficial adherido y cortándola transversalmente en anillos arteriales de 3-4 mm de longitud. Los anillos aórticos se colocaron en baños de órganos con una solución de Krebs a 37 °C y oxigenada (95% de O2 y 5% de CO2) con un pH fisiológico (7,47,6), suspendidos entre dos alambres de acero en forma de "L". El alambre superior fue conectado a un transductor de fuerza (modelo FT03, Grass) y acoplado a un sistema computarizado (McLab modelo 8E, AD Instruments) para registrar los cambios desarrollados en la tensión isométrica. Los anillos se equilibraron durante un período de 60-90 min, durante el cual se cambió la solución cada 15 min, y se ajustó la tensión basal de los anillos a 2 g. En estudios previos, hemos observado en anillos de aorta de conejos controles que una tensión basal de 2 g es óptima para la contracción inducida por KCl. Cuando la tensión isométrica fue estable, se iniciaron los experimentos, obteniéndose una respuesta contráctil de referencia a KCl (80 mmol/l). Al final del experimento, la presencia o ausencia de un endotelio funcional se verificó en los anillos aórticos precontraídos con fenilefrina mediante la valoración de la presencia de una respuesta vasorrelajante a una dosis alta de acetilcolina (10-5 mol/l). Con objeto de estudiar los posibles mecanismos implicados en los efectos de la dislipemia y/o el tratamiento con atorvastatina, se evaluó la respuesta a la acetilcolina (109105 mol/l) en anillos precontraídos con una dosis submáxima de fenilefrina (106 mol/l) y en presencia o ausencia de la superóxido dismutasa (SOD; 104 mol/l), catalasa (104 mol/l), y deferoxamida (104 mol/l), para estudiar el posible papel de los aniones superóxido, H2O2 y radicales hidroxilo, respectivamente. Asimismo, se evaluó dicha respuesta en presencia de un inhibidor de la xantina oxidasa (alopurinol, 104 mol/l), con objeto de valorar el papel de dicha enzima en la producción de aniones super óxido. Reactivos y fármacos La atorvastatina fue obtenida de Parke Davis. Los reactivos utilizados para los estudios de reactividad fueron comprados a Sigma Chemical Co. Las soluciones de los reactivos se prepararon en agua destilada y fueron diluidas a la concentración deseada en solución de Krebs inmediatamente antes del comienzo del experimento. Las concentraciones se expresan como la concentración molar final alcanzada en el baño. Análisis estadístico La respuesta relajante se expresó como el porcentaje de la reducción de la tensión en el anillo precontraído. Los resultados se expresan como la media ± EEM de los anillos de 8 conejos. Las curvas dosis-respuesta fueron comparadas mediante un análisis de la variancia múltiple para medidas repetidas con el programa estadístico (CSS, Statof Inc.). El resto de los datos fueron analizados mediante una análisis de la variancia de una sola vía (ANOVA), seguido de un test Newman-Keuls si se observaban diferencias. La hipótesis nula fue rechazada cuando el valor de la probabilidad fue inferior a 0,05. Resultados Los conejos alimentados con una dieta enriquecida con colesterol y aceite de coco durante 8 semanas presentaron unos valores plasmáticos de colesterol y de triglicéridos significativamente superiores que los de los conejos alimentados con una dieta control (tabla 1). El tratamiento concomitante con atorvastatina atenuó significativamente dicho incremento, aunque no fue capaz de normalizarlo (tabla 1). Al final del experimento no hubo diferencias significativas en el peso corporal entre ningún grupo (datos no expuestos). <img src="15123181.JPG" width="223" height="183"></img> Como se observa en la figura 1, la respuesta relajante a la acetilcolina está reducida (p < 0,05) en los anillos aórticos de conejos alimentados con una dieta con alto contenido en colesterol en comparación con los anillos de conejos control. La presencia de superóxido dismutasa mejora ligeramente la vasorrelajación a la acetilcolina en los conejos dislipémicos, pero no la modifica en los conejos control (fig. 2, panel izquierdo). Asimismo, la presencia de alopurinol (fig. 3, panel izquierdo) y deferoxamida (fig. 4, panel izquierdo) aumenta la respuesta a la acetilcolina sólo en conejos dislipémicos, aunque este efecto es más evidente en presencia de alopurinol. Por el contrario, la presencia de catalasa en el medio de incubación no modifica la respuesta a la acetilcolina ni en los anillos de conejos controles ni en los de los conejos dislipémicos (fig. 5, panel izquierdo). <img src="1512318A.JPG" width="223" height="324"></img> La administración de atorvastatina previene la reducción en la respuesta a la acetilcolina en conejos dislipémicos, aunque no modifica la respuesta en los anillos de los conejos control (fig. 1). Tampoco la presencia de superóxido dismutasa, alopurinol, deferoxamida o catalasa en el medio de incubación mejoran más la respuesta a la acetilcolina en los anillos de los conejos dislipémicos tratados con atorvastatina (figs. 2-5, panel derecho). <img src="1512318B.JPG"></img>Discusión El presente trabajo pone de manifiesto que la menor respuesta a la acetilcolina observada en conejos dislipémicos parece ser consecuencia, en parte, de una mayor disponibilidad de especies reactivas de oxígeno, como los radicales hidroxilo y aniones superóxido producidos, estos últimos, por la acción de la xantina oxidasa. Asimismo, el tratamiento crónico con atorvastatina previene la reducción en la respuesta a la acetilcolina producida por la ingestión de una dieta con alto contenido en colesterol y aceite de coco. Este efecto beneficioso ejercido por la atorvastatina parece ser debido, al menos parcialmente, a la reducción de la disponibilidad de radicales libres. <img src="1512318C.JPG"></img> De acuerdo con estudios clínicos y experimentales, el presente trabajo evidencia que la hipercolesterolemia está asociada con una respuesta vascular alterada a agentes vasodilatadores dependientes de endotelio como la acetilcolina11-13. Se han implicado diversos mecanismos en esta reducción en la respuesta a la acetilcolina incluida una menor disponibilidad de NO. Esta reducción en los valores de NO podría ser consecuencia, al menos, de: a) una menor expresión de la enzima que mediatiza su síntesis (NO sintasa endotelial) debida a las LDL oxidadas24,25; b) una reducción en los valores del cofactor tetrahidrobiopterina, necesario para la formación de NO26; c) una alteración en el mecanismo de transducción27; d) un aumento en los valores de dimetil arginina asimétrica (ADA), un inhibidor endógeno de la síntesis de NO28, y e) una mayor degradación de NO por un aumento de las especies reactivas de oxígeno27. En este sentido, el presente trabajo sugiere que la menor respuesta a la acetilcolina puede ser, en parte, consecuencia de una mayor producción de aniones superóxido a través de la xantina oxidasa, ya que la presencia de alopurinol, el inhibidor de esta enzima, aumenta la respuesta a la acetilcolina. De hecho, en estudios previos se ha implicado a la xantina oxidasa en la producción de aniones superóxido en conejos hipercolesterolémicos29. Asimismo, Cardillo et al han observado que la administración de alopurinol mejora la vasodilatación mediada por NO en pacientes hipercolesterolémicos30. <img src="1512318D.JPG"></img> El papel de los aniones superóxido en la disfunción endotelial observada en los conejos dislipémicos se apoya también en la observación de que la presencia de la superóxido dismutasa mejora la vasorrelajación a la acetilcolina. Resultados similares se han obtenido previamente por otros autores31,32. No existe una explicación clara al hecho de que el aumento en la vasorrelajación a la acetilcolina sea menor que la observada en presencia de alopurinol, aunque podría ser consecuencia de que las condiciones experimentales no fueron las óptimas para que la superóxido dismutasa alcanzase su máxima capacidad de eliminar aniones superóxido. Sin embargo, es importante mencionar que, en experimentos previos, hemos observado que la superóxido dismutasa, a la dosis utilizada, aumenta la vasorrelajación inducida por la acetilcolina en ratas espontáneamente hipertensas (datos no publicados). En el presente trabajo también se muestra que los radicales hidroxilo, aunque no el peróxido de hidrógeno, contribuyen a la alteración de la reactividad vascular observada en los conejos dislipémicos. En este sentido, Galle et al32 han observado que la catalasa no potencia más el efecto beneficioso sobre la vasorrelajación a la acetilcolina inducido por la superóxido dismutasa en la aorta de conejos. Asimismo, numerosos estudios han indicado el efecto deletéreo que ejercen los radicales hidroxilo sobre la función vascular en hipercolesterolemia33-35. Las especies reactivas de oxígeno formadas a partir de la molécula de oxígeno son metabolitos altamente reactivos, que reaccionan con todo tipo de moléculas biológicas, incluyendo proteínas, lípidos, hidratos de carbono y NO, entre otras6,10. Esta última reacción da lugar a peroxinitritos que, a diferencia de su precursor, no son vasodilatadores y producen daño celular7. Por tanto, un aumento de radicales libres y la consiguiente reducción de los valores de NO podría participar en la disfunción endotelial observada en los conejos dislipémicos. El NO no sólo es un potente vasodilatador, sino que también ejerce importantes acciones antiateroscleróticas, ya que inhibe la proliferación celular, la agregación plaquetaria y la expresión de moléculas de adhesión celular36; por tanto, es posible sugerir que una reducción de los valores de NO como consecuencia de un aumento de las especies reactivas de oxígeno podría participar en el desarrollo de la lesión aterosclerótica. De hecho, diversos estudios han indicado que los radicales libres son mitogénicos per se, estimulando la agregación plaquetaria y la expresión de factores de transcripción37-39. Del mismo modo, el estrés oxidativo se ha asociado a la muerte celular, pudiendo contribuir de esta manera a la inestabilidad de la placa de ateroma40. Por ello, teniendo en cuenta todo esto, se puede argumentar que los radicales libres participan en todo el proceso aterosclerótico, desde su origen hasta su complicación final, la rotura de la placa. Como era de esperar, la administración de atorvastatina, un inhibidor de la HMGCoA reductasa, redujo de manera importante los valores de colesterol (38%) plasmático en los animales dislipémicos, aunque no fue capaz de normalizarlos, probablemente como consecuencia de los elevados valores alcanzados (34 veces los del grupo control). Este efecto puede ser debido tanto a su capacidad de reducir la síntesis de colesterol como de incrementar la expresión de los receptores de LDL14. Además, la atorvastatina previno el incremento de los niveles plasmáticos de triglicéridos como consecuencia, quizás, de la capacidad que tienen las estatinas de modular la expresión de proteínas implicadas en el metabolismo de los triglicéridos41. El tratamiento con atorvastatina también previene la disfunción endotelial observada en los conejos dislipémicos, ya que los anillos de estos conejos presentan una respuesta a la acetilcolina casi similar a la observada en los anillos de conejos control. Estos resultados coinciden con los observados previamente, que demuestran que los fármacos que reducen los valores de colesterol mejoran la va sorrelajación dependiente de endotelio, tanto en pacientes como en modelos animales con hipercolesterolemia18-21. Diversos mecanismos pueden participar en este efecto beneficioso ejercido por la atorvastatina sobre la función endotelial: a) un aumento en la síntesis de NO, ya que las estatinas estimulan la expresión de la NO sintasa endotelial y también impiden su inhibición inducida por las LDL oxidadas24,25; b) una disminución de la disponibilidad de factores vasoconstrictores, ya que se ha sugerido que estos fármacos pueden reducir la disponibilidad de tromboxano A2 y endotelina21,24, y c) la reducción de la lesión aterosclerótica que está asociada al tratamiento con estatinas20,22,23. Además, este trabajo también sugiere que la mejora en la disfunción endotelial observada en los animales dislipémicos tratados con atorvastatina puede ser debida a una reducción en el estrés oxidativo y la consecuente reducción en la degradación de NO. Esta afirmación se basa en el hecho de que ni la presencia de alopurinol, de superóxido dismutasa ni de deferoxamida modifican la vasorrelajación a la acetilcolina en conejos dislipémicos tratados con atorvastatina. En este sentido, en un trabajo previo, se ha observado que la simvastatina in vitro reduce la formación de aniones superóxido42, lo que podría explicar el hecho de que el tratamiento con estatinas reduce la susceptibilidad de las LDL a la oxidación en pacientes hipercolesterolémicos43. No existen en la actualidad datos en la bibliografía que indiquen el mecanismo a través del cual las estatinas reducen la formación de radicales libres, aunque podría implicar una disminución en los valores de proteínas implicadas en el transporte mitocondrial de electrones, las ubiquinonas, cuya síntesis disminuye como consecuencia de la profunda inhibición de la vía del ácido mevalónico inducida por la estatinas15. En resumen, todos estos datos indican que, en conejos, valores plasmáticos elevados de colesterol y triglicéridos se asocian a una reducción en la vasorrelajación a la acetilcolina. Esta disfunción endotelial parece ser consecuencia, al menos en parte, de un aumento en la formación de aniones superóxido a través de la xantina oxidasa, así como a un aumento de la disponibilidad de radicales hidroxilo. Asimismo, el tratamiento con atorvastatina previene la disfunción endotelial asociada a la dislipemia. Este efecto beneficioso parece ser, al menos en parte, consecuencia de su capacidad de reducir la formación de especies reactivas de oxígeno. Agradecimiento Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación recibida por parte de la Comisión Interministerial de Ciencia y Tecnología (SAF 98-0077), Fondo de Investigaciones Sanitarias de la Seguridad Social (98/003-02) y una ayuda de los Laboratorios Parke Davis. También agradecemos la asistencia técnica de Blanca Martínez y Antonio Carmona. " "tienePdf" => false "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec201998" "palabras" => array:3 [ 0 => "Disfunción endotelial" 1 => "Estatinas" 2 => "Especies reactivas de oxígeno" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec201999" "palabras" => array:3 [ 0 => "Statins" 1 => "Endothelial dysfunction" 2 => "Reactive oxygen species" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "na previene la disfunción endotelial asociada a la dislipemia, y este efecto beneficioso parece ser, al menos en parte, consecuencia de su capacidad de reducir la formación de especies reactivas de oxígeno.Objetivo. Evaluar el papel que desempeñan las diferentes especies reactivas de oxígeno sobre la función endotelial en conejos con dislipemia. Asimismo, evaluar si el efecto de la atorvastatina sobre la función endotelial puede ser consecuencia de una reducción en la disponibilidad de radicales libres de oxígeno. Métodos. Se han utilizado conejos New Zealand alimentados con una dieta estándar o una dieta que contenía un 0,5% de colesterol más un 14% de aceite de coco, tratados o no con atorvastatina (2,5 mg/kg/día) durante 8 semanas. Se evaluó la respuesta a la acetilcolina (109-105 mol/l) en anillos de aorta precontraídos con fenilefrina, en presencia o ausencia de superóxido dismutasa (104 mol/l), catalasa (104 mol/l) y deferoxamida (104 mol/l) para valorar el efecto en la respuesta de los aniones superóxido, H2O2 y radicales hidroxilo, respectivamente, en dicha respuesta. Asimismo, se evaluó esta respuesta en presencia de un inhibidor de la xantina oxidasa (alopurinol, 104 mol/l), con objeto de valorar el papel de esa enzima en la producción de aniones superóxido. Resultados. Los conejos alimentados con una dieta enriquecida con colesterol y aceite de coco presentan valores plasmáticos de colesterol y triglicéridos superiores a los de los conejos alimentados con una dieta estándar. Asimismo, tuvieron una menor respuesta relajante a la acetilcolina. La presencia en el medio de incubación de alopurinol, superóxido dismutasa y deferoxamida mejoró la vasorrelajación a la acetilcolina en los conejos dislipémicos, pero no la modificó en los conejos control. El pretratamiento de los anillos con catalasa no modificó dicha respuesta en ninguno de los dos grupos de dieta. El tratamiento con atorvastatina redujo los valores de colesterol y triglicéridos en los conejos dislipémicos y previno la reducción en la vasorrelajación a la acetilcolina, careciendo de efecto en los conejos control. La presencia en el medio de incubación de cualquiera de los pretratamientos (alopurinol, deferoxamida, superóxido dismutasa y catalasa) no modificó la vasorrelajación a la acetilcolina en los conejos tratados con atorvastatina. Conclusiones. Estos datos sugieren que, en conejos dislipémicos, la menor vasorrelajación inducida por la acetilcolina es consecuencia, al menos parcialmente, de un aumento en la formación de aniones superóxido a través de la xantina oxidasa, así como de un aumento de la disponibilidad de radicales hidroxilo. Además, el tratamiento con atorvastati" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Objective. To evaluate the role of different reactive oxygen species on the endothelial dysfunction associated with dyslipidemia in rabbits. In addition, to study whether the effect of atorvastatin on endothelial function is due to reduction of oxidative stress. Methods. New Zealand rabbits were fed either a standard diet or a diet enriched with 0.5% cholesterol and 14% coconut oil, and were treated with atorvastatin (2.5 mg/kg/day) for 8 weeks or were left untreated. We studied dose-response curves to acetylcholine (109-105 mol/l) in phenylephrine-contracted aortic rings in the presence or absence of superoxide dismutase (104 mol/l), catalase (104 mol/l), and deferoxamine (104 mol/l) in order to assess the effect of superoxide anions, H2O2, and hydroxil radicals, respectively, on this response. Likewise, we evaluated the effect of a xanthine oxidase inhibitor (alopurinol, 104 mol/l) to examine the role of this enzyme on superoxide anion production. Results. Rabbits fed a diet enriched with cholesterol and coconut oil showed higher plasma levels of cholesterol and triglycerides than control animals. Likewise, rings from dyslipidemic rabbits had a lower relaxation response to acetylcholine than control animals. The presence of alopurinol, superoxide dismutase, and deferoxamine increased the relaxation induced by acetylcholine in dyslipidemic rabbits, but did not modify it in control rabbits. Preincubation with catalase did not change the dose-response curves to acetylcholine in any diet group. Atorvastatin treatment reduced both cholesterol and triglyceride plasma levels only in dyslipidemic rabbits. Likewise, atorvastatin was able to prevent the reduction in the relaxation to acetylcholine. The presence of alopurinol, deferoxamine, superoxide dismutase, or catalase in the incubation media did not further modify the relaxation to acetylcholine in atorvastatin-treated rabbits. Conclusions. The results suggest that the reduced relaxation response to acetylcholine in dyslipidemic rabbits is due, at least in part, of increased anion superoxide production by xanthine oxidase and the availability of hydroxyl radicals. Atorvastatin treatment prevents the endothelial dysfunction associated with dyslipidemia. The beneficial effect exerted by atorvastatin appears to be due in part to a decreased availability of reactive oxygen species. " ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:43 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "An introduction of free radical radical biochemistry." 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Papel de las especies reactivas de oxígeno en la disfunción endotelial en conejos dislipémicos. Efecto del tratamiento con atorvastatina

Role of reactive oxygen species on endothelial dysfunction in dyslipidemic rabbits. Effect of atorvastatin treatment

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Adem&#225;s&#44; el ani&#243;n super&#243;xido degrada el &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; a peroxinitritos&#44; siendo esta reacci&#243;n m&#225;s r&#225;pida que con la super&#243;xido dismutasa<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; A diferencia del NO&#44; los peroxinitritos no son vasodilatadores y producen da&#241;o celular<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En la arteriosclerosis se ha demostrado repetidamente que existe un incremento de las especies reactivas de ox&#237;geno&#46; Este incremento parece ser consecuencia tanto de la estimulaci&#243;n de enzimas que intervienen en su formaci&#243;n como por la activaci&#243;n de c&#233;lulas inflamatorias en la pared vascular<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9&#46;</span> Un aumento del estado oxidativo no s&#243;lo va a favorecer la oxidaci&#243;n de las lipoprote&#237;nas de baja densidad &#40;LDL&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; sino una mayor formaci&#243;n de peroxinitritos<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; que pueden participar en la disfunci&#243;n endotelial que se asocia a la arteriosclerosis&#46; &#201;sta se caracteriza por una reducci&#243;n en la vasodilataci&#243;n dependiente de endotelio&#44; lo que sugiere una disminuci&#243;n en la disponibilidad de NO<span class="elsevierStyleSup">11-13</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Las estatinas reducen la s&#237;ntesis de colesterol al inhibir la enzima hidroximetilglutaril CoA &#40;HMG CoA&#41; reductasa&#44; la enzima limitante en la s&#237;ntesis del colesterol<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; La inhibici&#243;n de la HMG CoA reductasa no s&#243;lo reduce la s&#237;ntesis de colesterol&#44; sino tambi&#233;n la s&#237;ntesis de una serie de compuestos como los dicoles&#44; las ubiquinonas y las prote&#237;nas isopreniladas&#44; que intervienen en diferentes funciones celulares<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Los estudios cl&#237;nicos han demostrado que las estatinas son efectivas en la reducci&#243;n de episodios cardiovasculares&#44; tanto en prevenci&#243;n primaria como secundaria<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46; Asimismo&#44; la administraci&#243;n de estatinas se asocia a una mejor&#237;a de la disfunci&#243;n endotelial<span class="elsevierStyleSup">18-21</span> y a una reducci&#243;n de la lesi&#243;n ateroscler&#243;tica<span class="elsevierStyleSup">20&#44;22&#44;23</span>&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n no est&#225; bien establecido si los efectos beneficiosos de las estatinas sobre la funci&#243;n endotelial pueden deberse&#44; en parte&#44; a una reducci&#243;n del estr&#233;s oxidativo&#46; Por tanto&#44; el objetivo del presente trabajo fue evaluar el papel que desempe&#241;an las diferentes especies reactivas de ox&#237;geno sobre la funci&#243;n endotelial en conejos con dislipemia&#46; Asimismo&#44; se eval&#250;a si el efecto de la atorvastatina sobre la funci&#243;n endotelial puede realizarse actuando sobre la disponibilidad de radicales libres de ox&#237;geno&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Materiales y m&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara"> El estudio se realiz&#243; en 32 conejos de la cepa New Zealand &#40;Granja Cunicular San Bernardo&#44; Navarra&#41; con un peso inicial de 1857 &#177; 30 g&#46; Los animales fueron mantenidos bajo unas condiciones de luz y temperatura controladas&#44; libre acceso al agua de bebida y alimentados con una dieta est&#225;ndar o una dieta que conten&#237;a un 0&#44;5&#37; de colesterol m&#225;s un 14&#37; de aceite de coco &#40;Mucedola s&#46;r&#46;l&#46;&#44; Mil&#225;n&#44; Italia&#41; durante 8 semanas&#46; La mitad de los animales de cada grupo fueron tratados con atorvastatina &#40;2&#44;5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&#44; administrada en la comida durante el mismo per&#237;odo&#46; Todos los experimentos fueron aprobados por el comit&#233; para el uso y el cuidado de animales de la Universidad Complutense&#44; de acuerdo con las normas de la Uni&#243;n Europea para el tratamiento &#233;tico de los animales de experimentaci&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis bioqu&#237;micos</span></p><p class="elsevierStylePara"> Las muestras de sangre fueron recogidas en tubos que conten&#237;an &#225;cido etilenediamina tetra ac&#233;tico &#40;EDTA&#41; a una concentraci&#243;n final de 10<span class="elsevierStyleSup">-7</span> mol&#47;l mediante un cat&#233;ter insertado en la arteria de la oreja de los conejos&#46; Los valores plasm&#225;ticos de colesterol y triglic&#233;ridos se determinaron por reacci&#243;n colorim&#233;trica con un <span class="elsevierStyleItalic">kit</span> comercial &#40;Boehringer-Mannheim&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Reactividad vascular</span></p><p class="elsevierStylePara"> Despu&#233;s de recoger las muestras de sangre&#44; los animales fueron anestesiados con pentobarbital s&#243;dico &#40;25 mg&#47;kg i&#46;v&#46;&#41;&#46; Se extrajo la aorta tor&#225;cica&#44; eliminando el tejido superficial adherido y cort&#225;ndola transversalmente en anillos arteriales de 3-4 mm de longitud&#46; Los anillos a&#243;rticos se colocaron en ba&#241;os de &#243;rganos con una soluci&#243;n de Krebs a 37 &#176;C y oxigenada &#40;95&#37; de O<span class="elsevierStyleInf">2 </span>y 5&#37; de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; con un pH fisiol&#243;gico &#40;7&#44;4&#173;7&#44;6&#41;&#44; suspendidos entre dos alambres de acero en forma de &#34;L&#34;&#46; El alambre superior fue conectado a un transductor de fuerza &#40;modelo FT03&#44; Grass&#41; y acoplado a un sistema computarizado &#40;McLab modelo 8E&#44; AD Instruments&#41; para registrar los cambios desarrollados en la tensi&#243;n isom&#233;trica&#46; Los anillos se equilibraron durante un per&#237;odo de 60-90 min&#44; durante el cual se cambi&#243; la soluci&#243;n cada 15 min&#44; y se ajust&#243; la tensi&#243;n basal de los anillos a 2 g&#46; En estudios previos&#44; hemos observado en anillos de aorta de conejos controles que una tensi&#243;n basal de 2 g es &#243;ptima para la contracci&#243;n inducida por KCl&#46; Cuando la tensi&#243;n isom&#233;trica fue estable&#44; se iniciaron los experimentos&#44; obteni&#233;ndose una respuesta contr&#225;ctil de referencia a KCl &#40;80 mmol&#47;l&#41;&#46; Al final del experimento&#44; la presencia o ausencia de un endotelio funcional se verific&#243; en los anillos a&#243;rticos precontra&#237;dos con fenilefrina mediante la valoraci&#243;n de la presencia de una respuesta vasorrelajante a una dosis alta de acetilcolina &#40;10<span class="elsevierStyleSup">-5</span> mol&#47;l&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Con objeto de estudiar los posibles mecanismos implicados en los efectos de la dislipemia y&#47;o el tratamiento con atorvastatina&#44; se evalu&#243; la respuesta a la acetilcolina &#40;10<span class="elsevierStyleSup">&#173;9</span>&#173;10<span class="elsevierStyleSup">&#173;5</span> mol&#47;l&#41; en anillos precontra&#237;dos con una dosis subm&#225;xima de fenilefrina &#40;10<span class="elsevierStyleSup">&#173;6</span> mol&#47;l&#41; y en presencia o ausencia de la super&#243;xido dismutasa &#40;SOD&#59; 10<span class="elsevierStyleSup">&#173;4</span> mol&#47;l&#41;&#44; catalasa &#40;10<span class="elsevierStyleSup">&#173;4</span> mol&#47;l&#41;&#44; y deferoxamida &#40;10<span class="elsevierStyleSup">&#173;4</span> mol&#47;l&#41;&#44; para estudiar el posible papel de los aniones super&#243;xido&#44; H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> y radicales hidroxilo&#44; respectivamente&#46; Asimismo&#44; se evalu&#243; dicha respuesta en presencia de un inhibidor de la xantina oxidasa &#40;alopurinol&#44; 10<span class="elsevierStyleSup">&#173;4</span> mol&#47;l&#41;&#44; con objeto de valorar el papel de dicha enzima en la producci&#243;n de aniones super &#243;xido&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Reactivos y f&#225;rmacos</span></p><p class="elsevierStylePara"> La atorvastatina fue obtenida de Parke Davis&#46; Los reactivos utilizados para los estudios de reactividad fueron comprados a Sigma Chemical Co&#46; Las soluciones de los reactivos se prepararon en agua destilada y fueron diluidas a la concentraci&#243;n deseada en soluci&#243;n de Krebs inmediatamente antes del comienzo del experimento&#46; Las concentraciones se expresan como la concentraci&#243;n molar final alcanzada en el ba&#241;o&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara"> La respuesta relajante se expres&#243; como el porcentaje de la reducci&#243;n de la tensi&#243;n en el anillo precontra&#237;do&#46; Los resultados se expresan como la media &#177; EEM de los anillos de 8 conejos&#46; Las curvas dosis-respuesta fueron comparadas mediante un an&#225;lisis de la variancia m&#250;ltiple para medidas repetidas con el programa estad&#237;stico &#40;CSS&#44; Statof Inc&#46;&#41;&#46; El resto de los datos fueron analizados mediante una an&#225;lisis de la variancia de una sola v&#237;a &#40;ANOVA&#41;&#44; seguido de un test Newman-Keuls si se observaban diferencias&#46; La hip&#243;tesis nula fue rechazada cuando el valor de la probabilidad fue inferior a 0&#44;05&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los conejos alimentados con una dieta enriquecida con colesterol y aceite de coco durante 8 semanas presentaron unos valores plasm&#225;ticos de colesterol y de triglic&#233;ridos significativamente superiores que los de los conejos alimentados con una dieta control &#40;tabla 1&#41;&#46; El tratamiento concomitante con atorvastatina atenu&#243; significativamente dicho incremento&#44; aunque no fue capaz de normalizarlo &#40;tabla 1&#41;&#46; Al final del experimento no hubo diferencias significativas en el peso corporal entre ning&#250;n grupo &#40;datos no expuestos&#41;&#46;  <img src="15123181.JPG" width="223" height="183"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Como se observa en la figura 1&#44; la respuesta relajante a la acetilcolina est&#225; reducida &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; en los anillos a&#243;rticos de conejos alimentados con una dieta con alto contenido en colesterol en comparaci&#243;n con los anillos de conejos control&#46; La presencia de super&#243;xido dismutasa mejora ligeramente la vasorrelajaci&#243;n a la acetilcolina en los conejos dislip&#233;micos&#44; pero no la modifica en los conejos control &#40;fig&#46; 2&#44; panel izquierdo&#41;&#46; Asimismo&#44; la presencia de alopurinol &#40;fig&#46; 3&#44; panel izquierdo&#41; y deferoxamida &#40;fig&#46; 4&#44; panel izquierdo&#41; aumenta la respuesta a la acetilcolina s&#243;lo en conejos dislip&#233;micos&#44; aunque este efecto es m&#225;s evidente en presencia de alopurinol&#46; Por el contrario&#44; la presencia de catalasa en el medio de incubaci&#243;n no modifica la respuesta a la acetilcolina ni en los anillos de conejos controles ni en los de los conejos dislip&#233;micos &#40;fig&#46; 5&#44; panel izquierdo&#41;&#46;  <img src="1512318A.JPG" width="223" height="324"></img></p><p class="elsevierStylePara"> La administraci&#243;n de atorvastatina previene la reducci&#243;n en la respuesta a la acetilcolina en conejos dislip&#233;micos&#44; aunque no modifica la respuesta en los anillos de los conejos control &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Tampoco la presencia de super&#243;xido dismutasa&#44; alopurinol&#44; deferoxamida o catalasa en el medio de incubaci&#243;n mejoran m&#225;s la respuesta a la acetilcolina en los anillos de los conejos dislip&#233;micos tratados con atorvastatina &#40;figs&#46; 2-5&#44; panel derecho&#41;&#46;  <img src="1512318B.JPG"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara"> El presente trabajo pone de manifiesto que la menor respuesta a la acetilcolina observada en conejos dislip&#233;micos parece ser consecuencia&#44; en parte&#44; de una mayor disponibilidad de especies reactivas de ox&#237;geno&#44; como los radicales hidroxilo y aniones super&#243;xido producidos&#44; estos &#250;ltimos&#44; por la acci&#243;n de la xantina oxidasa&#46; Asimismo&#44; el tratamiento cr&#243;nico con atorvastatina previene la reducci&#243;n en la respuesta a la acetilcolina producida por la ingesti&#243;n de una dieta con alto contenido en colesterol y aceite de coco&#46; Este efecto beneficioso ejercido por la atorvastatina parece ser debido&#44; al menos parcialmente&#44; a la reducci&#243;n de la disponibilidad de radicales libres&#46;  <img src="1512318C.JPG"></img></p><p class="elsevierStylePara"> De acuerdo con estudios cl&#237;nicos y experimentales&#44; el presente trabajo evidencia que la hipercolesterolemia est&#225; asociada con una respuesta vascular alterada a agentes vasodilatadores dependientes de endotelio como la acetilcolina<span class="elsevierStyleSup">11-13</span>&#46; Se han implicado diversos mecanismos en esta reducci&#243;n en la respuesta a la acetilcolina incluida una menor disponibilidad de NO&#46; Esta reducci&#243;n en los valores de NO podr&#237;a ser consecuencia&#44; al menos&#44; de&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41; </span>una menor expresi&#243;n de la enzima que mediatiza su s&#237;ntesis &#40;NO sintasa endotelial&#41; debida a las LDL oxidadas<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> una reducci&#243;n en los valores del cofactor tetrahidrobiopterina&#44; necesario para la formaci&#243;n de NO<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> una alteraci&#243;n en el mecanismo de transducci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> un aumento en los valores de dimetil arginina asim&#233;trica &#40;ADA&#41;&#44; un inhibidor end&#243;geno de la s&#237;ntesis de NO<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> una mayor degradaci&#243;n de NO por un aumento de las especies reactivas de ox&#237;geno<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; En este sentido&#44; el presente trabajo sugiere que la menor respuesta a la acetilcolina puede ser&#44; en parte&#44; consecuencia de una mayor producci&#243;n de aniones super&#243;xido a trav&#233;s de la xantina oxidasa&#44; ya que la presencia de alopurinol&#44; el inhibidor de esta enzima&#44; aumenta la respuesta a la acetilcolina&#46; De hecho&#44; en estudios previos se ha implicado a la xantina oxidasa en la producci&#243;n de aniones super&#243;xido en conejos hipercolesterol&#233;micos<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Asimismo&#44; Cardillo et al han observado que la administraci&#243;n de alopurinol mejora la vasodilataci&#243;n mediada por NO en pacientes hipercolesterol&#233;micos<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;  <img src="1512318D.JPG"></img></p><p class="elsevierStylePara"> El papel de los aniones super&#243;xido en la disfunci&#243;n endotelial observada en los conejos dislip&#233;micos se apoya tambi&#233;n en la observaci&#243;n de que la presencia de la super&#243;xido dismutasa mejora la vasorrelajaci&#243;n a la acetilcolina&#46; Resultados similares se han obtenido previamente por otros autores<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span>&#46; No existe una explicaci&#243;n clara al hecho de que el aumento en la vasorrelajaci&#243;n a la acetilcolina sea menor que la observada en presencia de alopurinol&#44; aunque podr&#237;a ser consecuencia de que las condiciones experimentales no fueron las &#243;ptimas para que la super&#243;xido dismutasa alcanzase su m&#225;xima capacidad de eliminar aniones super&#243;xido&#46; Sin embargo&#44; es importante mencionar que&#44; en experimentos previos&#44; hemos observado que la super&#243;xido dismutasa&#44; a la dosis utilizada&#44; aumenta la vasorrelajaci&#243;n inducida por la acetilcolina en ratas espont&#225;neamente hipertensas &#40;datos no publicados&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En el presente trabajo tambi&#233;n se muestra que los radicales hidroxilo&#44; aunque no el per&#243;xido de hidr&#243;geno&#44; contribuyen a la alteraci&#243;n de la reactividad vascular observada en los conejos dislip&#233;micos&#46; En este sentido&#44; Galle et al<span class="elsevierStyleSup">32</span> han observado que la catalasa no potencia m&#225;s el efecto beneficioso sobre la vasorrelajaci&#243;n a la acetilcolina inducido por la super&#243;xido dismutasa en la aorta de conejos&#46; Asimismo&#44; numerosos estudios han indicado el efecto delet&#233;reo que ejercen los radicales hidroxilo sobre la funci&#243;n vascular en hipercolesterolemia<span class="elsevierStyleSup">33-35</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Las especies reactivas de ox&#237;geno formadas a partir de la mol&#233;cula de ox&#237;geno son metabolitos altamente reactivos&#44; que reaccionan con todo tipo de mol&#233;culas biol&#243;gicas&#44; incluyendo prote&#237;nas&#44; l&#237;pidos&#44; hidratos de carbono y NO&#44; entre otras<span class="elsevierStyleSup">6&#44;10</span>&#46; Esta &#250;ltima reacci&#243;n da lugar a peroxinitritos que&#44; a diferencia de su precursor&#44; no son vasodilatadores y producen da&#241;o celular<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Por tanto&#44; un aumento de radicales libres y la consiguiente reducci&#243;n de los valores de NO podr&#237;a participar en la disfunci&#243;n endotelial observada en los conejos dislip&#233;micos&#46; El NO no s&#243;lo es un potente vasodilatador&#44; sino que tambi&#233;n ejerce importantes acciones antiateroscler&#243;ticas&#44; ya que inhibe la proliferaci&#243;n celular&#44; la agregaci&#243;n plaquetaria y la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#59; por tanto&#44; es posible sugerir que una reducci&#243;n de los valores de NO como consecuencia de un aumento de las especies reactivas de ox&#237;geno podr&#237;a participar en el desarrollo de la lesi&#243;n ateroscler&#243;tica&#46; De hecho&#44; diversos estudios han indicado que los radicales libres son mitog&#233;nicos <span class="elsevierStyleItalic">per se</span>&#44; estimulando la agregaci&#243;n plaquetaria y la expresi&#243;n de factores de transcripci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">37-39</span>&#46; Del mismo modo&#44; el estr&#233;s oxidativo se ha asociado a la muerte celular&#44; pudiendo contribuir de esta manera a la inestabilidad de la placa de ateroma<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Por ello&#44; teniendo en cuenta todo esto&#44; se puede argumentar que los radicales libres participan en todo el proceso ateroscler&#243;tico&#44; desde su origen hasta su complicaci&#243;n final&#44; la rotura de la placa&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Como era de esperar&#44; la administraci&#243;n de atorvastatina&#44; un inhibidor de la HMGCoA reductasa&#44; redujo de manera importante los valores de colesterol &#40;38&#37;&#41; plasm&#225;tico en los animales dislip&#233;micos&#44; aunque no fue capaz de normalizarlos&#44; probablemente como consecuencia de los elevados valores alcanzados &#40;34 veces los del grupo control&#41;&#46; Este efecto puede ser debido tanto a su capacidad de reducir la s&#237;ntesis de colesterol como de incrementar la expresi&#243;n de los receptores de LDL<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la atorvastatina previno el incremento de los niveles plasm&#225;ticos de triglic&#233;ridos como consecuencia&#44; quiz&#225;s&#44; de la capacidad que tienen las estatinas de modular la expresi&#243;n de prote&#237;nas implicadas en el metabolismo de los triglic&#233;ridos<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El tratamiento con atorvastatina tambi&#233;n previene la disfunci&#243;n endotelial observada en los conejos dislip&#233;micos&#44; ya que los anillos de estos conejos presentan una respuesta a la acetilcolina casi similar a la observada en los anillos de conejos control&#46; Estos resultados coinciden con los observados previamente&#44; que demuestran que los f&#225;rmacos que reducen los valores de colesterol mejoran la va sorrelajaci&#243;n dependiente de endotelio&#44; tanto en pacientes como en modelos animales con hipercolesterolemia<span class="elsevierStyleSup">18-21</span>&#46; Diversos mecanismos pueden participar en este efecto beneficioso ejercido por la atorvastatina sobre la funci&#243;n endotelial&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> un aumento en la s&#237;ntesis de NO&#44; ya que las estatinas estimulan la expresi&#243;n de la NO sintasa endotelial y tambi&#233;n impiden su inhibici&#243;n inducida por las LDL oxidadas<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> una disminuci&#243;n de la disponibilidad de factores vasoconstrictores&#44; ya que se ha sugerido que estos f&#225;rmacos pueden reducir la disponibilidad de tromboxano A<span class="elsevierStyleInf">2</span> y endotelina<span class="elsevierStyleSup">21&#44;24</span>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> la reducci&#243;n de la lesi&#243;n ateroscler&#243;tica que est&#225; asociada al tratamiento con estatinas<span class="elsevierStyleSup">20&#44;22&#44;23</span>&#46; Adem&#225;s&#44; este trabajo tambi&#233;n sugiere que la mejora en la disfunci&#243;n endotelial observada en los animales dislip&#233;micos tratados con atorvastatina puede ser debida a una reducci&#243;n en el estr&#233;s oxidativo y la consecuente reducci&#243;n en la degradaci&#243;n de NO&#46; Esta afirmaci&#243;n se basa en el hecho de que ni la presencia de alopurinol&#44; de super&#243;xido dismutasa ni de deferoxamida modifican la vasorrelajaci&#243;n a la acetilcolina en conejos dislip&#233;micos tratados con atorvastatina&#46; En este sentido&#44; en un trabajo previo&#44; se ha observado que la simvastatina <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> reduce la formaci&#243;n de aniones super&#243;xido<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#44; lo que podr&#237;a explicar el hecho de que el tratamiento con estatinas reduce la susceptibilidad de las LDL a la oxidaci&#243;n en pacientes hipercolesterol&#233;micos<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; No existen en la actualidad datos en la bibliograf&#237;a que indiquen el mecanismo a trav&#233;s del cual las estatinas reducen la formaci&#243;n de radicales libres&#44; aunque podr&#237;a implicar una disminuci&#243;n en los valores de prote&#237;nas implicadas en el transporte mitocondrial de electrones&#44; las ubiquinonas&#44; cuya s&#237;ntesis disminuye como consecuencia de la profunda inhibici&#243;n de la v&#237;a del &#225;cido meval&#243;nico inducida por la estatinas<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En resumen&#44; todos estos datos indican que&#44; en conejos&#44; valores plasm&#225;ticos elevados de colesterol y triglic&#233;ridos se asocian a una reducci&#243;n en la vasorrelajaci&#243;n a la acetilcolina&#46; Esta disfunci&#243;n endotelial parece ser consecuencia&#44; al menos en parte&#44; de un aumento en la formaci&#243;n de aniones super&#243;xido a trav&#233;s de la xantina oxidasa&#44; as&#237; como a un aumento de la disponibilidad de radicales hidroxilo&#46; Asimismo&#44; el tratamiento con atorvastatina previene la disfunci&#243;n endotelial asociada a la dislipemia&#46; Este efecto beneficioso parece ser&#44; al menos en parte&#44; consecuencia de su capacidad de reducir la formaci&#243;n de especies reactivas de ox&#237;geno&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimiento</span></p><p class="elsevierStylePara"> Este trabajo ha sido posible gracias a la financiaci&#243;n recibida por parte de la Comisi&#243;n Interministerial de Ciencia y Tecnolog&#237;a &#40;SAF 98-0077&#41;&#44; Fondo de Investigaciones Sanitarias de la Seguridad Social &#40;98&#47;003-02&#41; y una ayuda de los Laboratorios Parke Davis&#46; Tambi&#233;n agradecemos la asistencia t&#233;cnica de Blanca Mart&#237;nez y Antonio Carmona&#46; </p>"
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Información del artículo

ISSN: 02149168
Idioma original: Español

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