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Inicio Clínica e Investigación en Arteriosclerosis Estatinas, oxidación y disfunción endotelial
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Estatinas, oxidación y disfunción endotelial
Statins, oxidation and endothelial dysfunction
JL. Sánchez Quesadaa, J. Ordóñez Llanosb
a Sección de Lípidos. Servicio de Bioquímica. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.
b Departament de Bioquímica i Biologia Molecular. Universitat Autònoma de Barcelona.
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 </p><p class="elsevierStylePara"> El efecto hipocolesterolemiante de las estatinas es debido a su capacidad inhibidora de la HMG-CoA reductasa&#44; enzima clave en la v&#237;a metab&#243;lica del mevalonato y responsable de la s&#237;ntesis end&#243;gena de colesterol&#46; La inhibici&#243;n de esta v&#237;a estimula la expresi&#243;n de receptores de LDL&#44; lo que favorece la captaci&#243;n del colesterol plasm&#225;tico transportado por las LDL&#46; Sin embargo&#44; la inhibici&#243;n de esta v&#237;a metab&#243;lica casi desde su inicio tambi&#233;n supone la interferencia en la s&#237;ntesis de otros compuestos fisiol&#243;gicamente importantes como la ubiquinona y el dolicol&#44; o en procesos como la isoprenilaci&#243;n de las prote&#237;nas&#46; Adem&#225;s&#44; se han descrito otras propiedades no relacionadas con la inhibici&#243;n de la v&#237;a del mevalonato&#44; pero que pueden contribuir de una manera relevante al descenso de riesgo arterioscler&#243;tico&#46; Debido a estos efectos pleiotr&#243;picos&#44; se ha observado que el tratamiento con estatinas mejora la funci&#243;n endotelial&#44; tiene efectos antioxidantes&#44; presenta propiedades antiinflamatorias&#44; inhibe la proliferaci&#243;n celular&#44; estabiliza la placa arterioscler&#243;tica y tiene efectos anticoagulantes&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> La lesi&#243;n arterioscler&#243;tica es b&#225;sicamente un proceso inflamatorio que tiene lugar en respuesta a una disfunci&#243;n endotelial<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; En relaci&#243;n a este fen&#243;meno inflamatorio&#44; se ha descrito que el tratamiento en enfermos coronarios o hiperlip&#233;micos con simvastatina&#44; atorvastatina o pravastatina disminuye las concentraciones de la prote&#237;na C reactiva<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span>&#44; un conocido marcador biol&#243;gico de inflamaci&#243;n&#46; Igualmente&#44; se ha observado que la pravastatina disminuye la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de mediadores de la inflamaci&#243;n como el factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41;-&#42; y la interleucina &#40;IL&#41;-6<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; No obstante&#44; otros estudios no han hallado efectos de la simvastatina o la atorvastatina sobre la producci&#243;n de citocinas por las c&#233;lulas mononucleares<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; En un estudio realizado en conejos se ha observado que la atorvastatina inhibe la infiltraci&#243;n arterial de macr&#243;fagos y la expresi&#243;n de la prote&#237;na quimiot&#225;ctica para monocitos &#40;MCP&#41;-1<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Estos resultados heterog&#233;neos contin&#250;an sin contestar a la pregunta de si los efectos antiinflamatorios son un efecto de clase o bien son espec&#237;ficos de cada sustancia&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n se ha descrito que la mayor&#237;a de las estatinas&#44; excepto la pravastatina&#44; inhiben la migraci&#243;n y proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas musculares lisas<span class="elsevierStyleSup">7 </span>y&#44; adem&#225;s&#44; inducen su apoptosis<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Estos efectos est&#225;n directamente relacionados con la inhibici&#243;n de la v&#237;a del mevalonato y son debidos a defectos en la isoprenilaci&#243;n de las prote&#237;nas&#46; Esta inducci&#243;n de los procesos apopt&#243;ticos parece estar relacionada con un cierto potencial anticarcinog&#233;nico<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#44; que podr&#237;a suponer nuevas perspectivas para la utilizaci&#243;n terap&#233;utica de las estatinas&#46; Otro efecto protector de la administraci&#243;n de estatinas es la estabilizaci&#243;n de placas arterioscler&#243;ticas vulnerables ricas en l&#237;pidos&#44; bien a trav&#233;s de la disminuci&#243;n del contenido lip&#237;dico<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span> o bien mediante una inhibici&#243;n de la expresi&#243;n de metaloproteinasas de la matriz<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46; Dada la enorme complejidad de los procesos relacionados con el desarrollo de la arteriosclerosis&#44; el estudio de los posibles efectos de las estatinas sobre la inflamaci&#243;n&#44; la proliferaci&#243;n celular o la estabilizaci&#243;n de la placa requiere el desarrollo de estudios mucho m&#225;s detallados&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Los estudios de los efectos de las estatinas sobre la coagulaci&#243;n muestran resultados contradictorios&#46; As&#237;&#44; algunos autores han descrito aumentos en las concentraciones de fibrin&#243;geno en pacientes tratados con atorvastatina<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; fluvastatina<span class="elsevierStyleSup">16</span> y pravastatina<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Frente a estos datos no deseables&#44; se han descrito efectos positivos&#44; como que la terapia con pravastatina disminuye la concentraci&#243;n en sangre del inhibidor del activador del plasmin&#243;geno &#40;PAI&#41;-1<span class="elsevierStyleSup">17</span> y que la fluvastatina y la simvastatina disminuyen la producci&#243;n de factor tisular en cultivos de macr&#243;fagos humanos<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los efectos de las estatinas que m&#225;s se han estudiado son la vasodilataci&#243;n arterial y la capacidad antioxidante&#46; La administraci&#243;n de estatinas a pacientes o animales de experimentaci&#243;n hipercolesterol&#233;micos se ha asociado con una r&#225;pida mejora en el flujo sangu&#237;neo dependiente del endotelio&#44; mediada por el &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41;<span class="elsevierStyleSup">19-22</span>&#46; Aunque la mejora en la vasodilataci&#243;n mediada por el NO puede ser debida directamente a la disminuci&#243;n de colesterol<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> apoyan la posibilidad de que las estatinas pueden tener una acci&#243;n directa sobre la relajaci&#243;n arterial&#46; En este sentido&#44; se ha descrito que la lovastatina y la simvastatina aumentan la actividad NO sintasa en cultivos de c&#233;lulas endoteliales<span class="elsevierStyleSup">24</span> y en ratones normolip&#233;micos&#44; mejorando el flujo sangu&#237;neo cerebral en estos &#250;ltimos<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Tambi&#233;n la pravastatina ha demostrado su capacidad de incrementar la actividad NO sintasa<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Por otra parte&#44; se ha descrito que la atorvastatina y la simvastatina reducen&#44; en cultivos de c&#233;lulas endoteliales&#44; la expresi&#243;n de endotelina-1&#44; un potente agente vasoconstrictor endotelial que antagoniza la acci&#243;n del NO<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; En conjunto&#44; la mayor parte de estudios indican claramente una mejora en la vasodilataci&#243;n dependiente del endotelio&#44; y aunque &#233;sta puede relacionarse directamente con la disminuci&#243;n de colesterol&#44; el incremento en la expresi&#243;n de la NO sintasa parece ser un mecanismo independiente del efecto hipolipemiante&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Otro aspecto importante son los posibles efectos antioxidantes de las estatinas&#44; dado que actualmente se considera el estr&#233;s oxidativo&#44; y especialmente la modificaci&#243;n oxidativa de las LDL&#44; como uno de los elementos clave en el desarrollo de la lesi&#243;n arterioscler&#243;tica<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han demostrado que pr&#225;cticamente todas las estatinas excepto la pravastatina<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; inhiben la oxidaci&#243;n de las LDL de manera dependiente de la dosis<span class="elsevierStyleSup">29-32</span>&#46; No hay tanto consenso cuando se ha estudiado&#44; en individuos hiperlip&#233;micos&#44; la susceptibilidad a la oxidaci&#243;n de las LDL <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span>&#44; ya que se ha descrito una disminuci&#243;n en la fase de latencia tras el tratamiento con fluvastatina<span class="elsevierStyleSup">33</span> y una menor formaci&#243;n de productos de oxidaci&#243;n lip&#237;dica sin cambios en la fase de latencia con lovastatina<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#44; simvastatina<span class="elsevierStyleSup">32&#44;35</span> y pravastatina<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Tambi&#233;n se ha descrito que el tratamiento con simvastatina disminuye la proporci&#243;n de LDL electronegativas&#44; aunque no modifica la susceptibilidad a la oxidaci&#243;n de las LDL<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Las discrepancias observadas entre los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> pueden deberse al hecho de que la inhibici&#243;n de la v&#237;a del mevalonato disminuye la s&#237;ntesis de ubiquinona<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#44; ya que en su forma reducida&#44; el ubiquinol&#44; es uno de los principales antioxidantes de las LDL<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Adem&#225;s&#44; existen factores que pueden enmascarar los resultados obtenidos&#44; ya que&#44; como consecuencia del tratamiento con estatinas&#44; suelen producirse cambios en la composici&#243;n y el tama&#241;o de las LDL que modulan la susceptibilidad de los mismos a la oxidaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Estos cambios son secundarios a la modificaci&#243;n del metabolismo lip&#237;dico debido a la inhibici&#243;n de la HMG-CoA reductasa&#46; Esto es especialmente importante en pacientes con hiperlipemia combinada&#44; en los que el tratamiento con hipolipemiantes aumenta el tama&#241;o de las LDL aumentando&#44; al mismo tiempo&#44; su resistencia a la oxidaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span><span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Por ello&#44; en el caso de la modificaci&#243;n oxidativa de la LDL&#44; es dif&#237;cil hablar de un aut&#233;ntico efecto pleiotr&#243;pico de la estatinas&#44; ya que el efecto principal de &#233;stas puede modificar las caracter&#237;sticas cualitativas de las LDL&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Sin embargo&#44; el efecto antioxidante de las estatinas no tiene por qu&#233; circunscribirse a las LDL&#46; A este respecto&#44; el trabajo publicado por Cachofeiro et al en este n&#250;mero<span class="elsevierStyleSup">41</span> aporta datos que vinculan los aspectos favorables de la administraci&#243;n de atorvastatina en animales hipercolesterol&#233;micos en la mejora de la relajaci&#243;n mediada por el NO con su importante papel antioxidante&#46; Estos autores observan que la pobre vasodilataci&#243;n en respuesta a la acetilcolina observada en conejos hipercolesterol&#233;micos puede deberse&#44; al menos en parte&#44; a un aumento en la formaci&#243;n de ani&#243;n super&#243;xido y radicales hidroxilo&#46; Estas conclusiones se fundamentan en la observaci&#243;n de que la administraci&#243;n de antioxidantes como la desferoxamina&#44; el alopurinol o la super&#243;xido dismutasa mejora la vasodilataci&#243;n&#46; Y lo m&#225;s interesante es que la administraci&#243;n de atorvastatina previno la disfunci&#243;n endotelial asociada a la dislipemia&#44; lo que parece ser consecuencia de su capacidad de reducir la formaci&#243;n de especies reactivas del ox&#237;geno&#46; Estos resultados ponen de manifiesto que el tratamiento con estatinas puede tener m&#250;ltiples efectos simult&#225;neos sobre los diferentes procesos que dan lugar a la lesi&#243;n arterioscler&#243;tica&#44; ya que los fen&#243;menos oxidativos&#44; la disfunci&#243;n endotelial&#44; la proliferaci&#243;n celular&#44; la apoptosis&#44; la acumulaci&#243;n de l&#237;pidos en la placa ateromatosa y los efectos protromb&#243;ticos est&#225;n estrechamente relacionados entre s&#237;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La aparici&#243;n de efectos pleiotr&#243;picos&#44; es decir&#44; independientes de la acci&#243;n principal&#44; ha abierto recientemente una cierta controversia<span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span>&#46; La cuesti&#243;n es si estos efectos son secundarios y&#44; por tanto&#44; una consecuencia de la disminuci&#243;n del colesterol plasm&#225;tico o&#44; por el contrario&#44; son independientes del efecto hipolipemiante&#44; es decir&#44; son aut&#233;nticos efectos pleiotr&#243;picos&#46; Adem&#225;s&#44; hay una segunda cuesti&#243;n&#44; &#191;presentan los efectos adicionales del tratamiento con estatinas alg&#250;n beneficio en el descenso del riesgo cardiovascular&#44; adem&#225;s del directamente obtenido por la reducci&#243;n del colesterol&#63; Los grandes estudios de intervenci&#243;n no han aclarado estas cuestiones&#46; Algunos estudios&#44; como el WOSCOPS<span class="elsevierStyleSup">44</span> y el CARE<span class="elsevierStyleSup">45</span> han sugerido que los efectos cardioprotectores obtenidos con pravastatina son mayores que los que se deber&#237;an haber obtenido atendiendo exclusivamente a la magnitud de la disminuci&#243;n de colesterol&#46; Por el contrario&#44; los resultados del estudio 4S<span class="elsevierStyleSup">46</span> indican que la reducci&#243;n de episodios coronarios con simvastatina est&#225; directamente relacionada con la disminuci&#243;n del colesterol ligado a LDL &#40;cLDL&#41;&#46; En un metaan&#225;lisis reciente de ocho estudios&#44; los autores concluyen que la reducci&#243;n de colesterol explica por s&#237; misma la disminuci&#243;n de episodios coronarios<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; Sin embargo&#44; ninguno de estos estudios fue dise&#241;ado para evaluar los posibles efectos pleiotr&#243;picos de las estatinas sobre la reducci&#243;n de la enfermedad coronaria aguda&#46; Por ello&#44; ser&#237;a deseable el desarrollo de estudios de intervenci&#243;n que pongan de manifiesto si la presencia de posibles efectos pleiotr&#243;picos de las estatinas puede contribuir a la reducci&#243;n del riesgo de enfermedad cardiovascular&#46; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 02149168
Idioma original: Español
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