Aterosclerosis y trombosis. Factores de riesgo cardiovascular | Clínica e Investigación en Arteriosclerosis

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La trombosis interviene en el desarrollo de la placa ateromatosa y es la máxima responsable de los accidentes isquémicos agudos acontecidos tras la fisura o erosión de una placa ateromatosa. La trombosis arterial es el resultado de la interacción dinámica entre pared arterial y flujo sanguíneo. Los mayores determinantes de la respuesta trombótica tras la fisura o erosión de la placa ateromatosa son la trombogenicidad del sustrato local, las alteraciones del flujo sanguíneo local y el desequilibrio trombótico-trombolítico sistémico o tendencia trombótica sistémica1. Este último aspecto es el tema central de este artículo. En la placa de ateroma, la muy alta trombogenicidad del núcleo lipídico es sobre todo debida al elevado contenido de factor tisular procedente de los macrófagos activados (fig. 1). De hecho, la transformación de los macrófagos en células espumosas resulta en un incremento de su potencial trombogénico y antifibrinolítico2. El antígeno y la actividad del factor tisular son mayores en las lesiones obtenidas en pacientes con infarto agudo de miocardio o angina inestable que en las de pacientes con angina estable. Los componentes de la matriz extracelular pueden tener un papel trombogénico importante tras la erosión superficial de la placa ateromatosa. <img src="15123431.JPG" width="340" height="470"></img> Los dos aspectos de la trombosis, coagulación y agregación plaquetaria, están íntimamente relacionados. La trombina es el agonista plaquetario fisiológico más potente. Las plaquetas activadas exponen en su superficie, por un mecanismo conocido como flip-flop, fosfolípidos de carga negativa que aumentan la superficie de unión a enzimas coagulativas activadas. La P selectina expresada en la pared de la plaqueta activada se une a su receptor en el monocito e induce la síntesis por este último de factor tisular y citocinas. El factor de crecimiento derivado de las plaquetas, liberado en la activación plaquetaria, induce la proliferación de células musculares lisas y de fibroblastos. La trombosis también está íntimamente relacionada con otros aspectos de la aterosclerosis. En la inflamación, la generación de citocinas inflamatorias posee una potente actividad procoagulante. El fibrinógeno y el factor VIII son reactantes de fase aguda. La generación de productos de degradación de la fibrina aparecidos tras la fibrinólisis secundaria induce la síntesis sistémica de interleucina 6 (IL-6). Respecto al estrés oxidativo, se sabe que los radicales libres influyen sobre el balance de la coagulación al inducir agregación de las plaquetas y trombosis. Respecto a la fibrinólisis, los estudios experimentales demuestran que el activador tisular del plasminógeno (t-PA) liberado por el endotelio incrementa la rapidez de lisis del coágulo tras la lesión endotelial. El inhibidor del activador tisular del plasminógeno (el PAI-1) acelera el tiempo de oclusión y retrasa la lisis del coágulo, mientras que la urocinasa (u-PA) apenas influye en la formación del trombo y su lisis3 (fig. 2). Análisis de la tendencia trombótica sistémica Cuando se estudian factores sistémicos de tendencia o actividad trombótica, con frecuencia es difícil discernir si los valores determinados de una molécula tienen relación causal o son consecuencia del proceso aterosclerótico. Si bien en cuanto al pronóstico esta disyuntiva quizá no tenga demasiada importancia, en lo referente a la estrategia terapéutica la relevancia del papel patogénico de un factor determinado puede ser máxima. También puede hablarse de marcadores sistémicos de trombosis, parámetros cuantificables sistémicos indicativos de activación de trombosis y de fibrinólisis secundaria. Fibrinógeno Es una proteína ampliamente reconocida por su asociación a un mayor riesgo de episodios isquémicos. Muchos de los datos al respecto provienen de estudios epidemiológicos4. Un metaanálisis5-12 sobre 6 estudios epidemiológicos prospectivos confirmó que los valores elevados de fibrinógeno están asociados a una incidencia mayor de nuevos infartos agudos de miocardio o infartos cerebrales. Los pacientes con concentraciones de fibrinógeno en el tercil superior presentan un riesgo relativo de padecer en el futuro enfermedad cardiovascular de 2,3 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,9-2,8) respecto de los del tercil inferior. Cuando en el análisis multivariante de cada uno de los estudios se incluyeron otros factores de riesgo, la asociación entre el fibrinógeno y la enfermedad cardiovascular se mantuvo significativa. En un análisis de 554 varones y 761 mujeres de entre 47 y 79 años incluidos en el estudio Framingham6 (1985), en los varones el riesgo relativo fue de menor a mayor para enfermedad arterial periférica, infarto agudo de miocardio e infarto cerebral. En las mujeres, la mayor relación se observó en la enfermedad coronaria. En el estudio Göttingen7 (1992), en los pacientes de 40 a 60 años de edad con angina estable, la presencia de valores bajos de fibrinógeno se relacionó con una baja incidencia de episodios coronarios incluso en los que presentaban un exceso de colesterol. La concentración de fibrinógeno está en parte determinada genéticamente13 y tiende a ser mayor en los varones que en las mujeres. El polimorfismo 455G/A se asocia a concentraciones mayores de fibrinógeno y se halla con más frecuencia en pacientes afectados de aterosclerosis periférica con respecto a la población sana14. La concentración de fibrinógeno también está muy influida por factores ambientales, entre los que destaca el tabaquismo. En el estudio Framingham6, alrededor del 50% del riesgo cardiovascular era atribuible al tabaco y mediado por el incremento del fibrinógeno. Este efecto es dependiente de la dosis y reversible al suprimir el tabaco. El fibrinógeno también aumenta con la edad, la masa corporal, la diabetes, el colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), la Lp(a), los leucocitos y la menopausia. En el estudio Göteborg12 (1984), realizado en 792 varones nacidos en 1913, y en el estudio Leigh10 (1985) en el que se incluyeron 297 varones de entre 40 y 69 años observados durante 20 años se apreció una interacción entre el fibrinógeno y la presión arterial como factores de riesgo de sufrir un infarto cerebral o una cardiopatía isquémica, respectivamente, que va más allá de la simple suma de los riesgos relativos de cada uno de ellos. En el estudio Caerphilly9 (1991-1996) se evidenció que tanto el fibrinógeno como la viscosidad sanguínea predisponían a padecer cardiopatía isquémica como factores independientes. En el estudio Bruneck15 (2000), en el que se incluyeron 826 pacientes controlados durante 5 años a los que se monitorizó la arteriosclerosis carotídea mediante eco-Doppler de alta resolución, en el análisis multivariante se observó que las concentraciones de fibrinógeno se relacionaban genéticamente con la aterosclerosis estenótica pero no con la aterogénesis precoz. Una desventaja importante en la valoración global de estos trabajos es la falta de un método único de medición del fibrinógeno, lo que determina que las cifras determinadas en cada uno de los estudios no sean comparables a las demás. Los mecanismos patogénicos que explican la relevancia del fibrinógeno en la enfermedad aterosclerótica son múltiples. Entre ellos se encuentran un aumento de la viscosidad plasmática (fig. 3), la promoción de la agregabilidad plaquetaria y la estimulación del crecimiento y migración de células musculares lisas5. Como reactante de fase aguda, el fibrinógeno puede aumentar a consecuencia del proceso inflamatorio que subyace en la arteriosclerosis. Así, en el estudio ECAT16 se evidenció que el aumento de la proteína C reactiva y del fibrinógeno estaban asociados a un aumento de riesgo coronario. <img src="15123433.JPG" width="223" height="160"></img>Fibrinólisis La relación entre aterosclerosis y el deterioro de la actividad fibrinolítica ha sido demostrada en numerosos estudios. Las moléculas sobre las que se ha incidido más son el t-PA y el PAI-1, su principal inhibidor17. Sin embargo, los resultados de estos estudios en ocasiones pueden parecer contradictorios. Ello se ha observado, por ejemplo, con el t-PA antigénico. En la actualidad se acepta que la concentración de t-PA no traduce un aumento del balance hiper/hipofibrinólisis sino que es expresión de complejos inactivos t-PA/PAI-1. Las actividades PAI-1, PAI-1 antigénico y t-PA antigénico están fuerte y positivamente correlacionadas entre ellas y negativamente correlacionadas con la actividad fibrinolítica y con la actividad t-PA. Los estudios prospectivos han evidenciado que la actividad fibrinolítica posee un valor predictivo tanto en las personas sanas como en las afectadas de enfermedad coronaria. El estudio Northwick8 evidenció que el tiempo de lisis del coágulo, que refleja globalmente el balance activación-inhibición fibrinolítica, predecía como variable independiente los eventos cardiovasculares en pacientes de entre 40 y 45 años (p = 0,002). Varios estudios han evidenciado el valor predictivo del t-PA. En el Physicians' Health Study18 los varones que presentaban un t-PA antigénico sobre el percentil 95 de los controles tenían un riesgo de padecer un infarto cerebral cuatro veces superior a los de valores inferiores, efecto que se mantenía tras ajustar para otras variables de riesgo conocidas. La alteración de la fibrinólisis tiene un papel estelar en el síndrome plurimetabólico, el cual predispone al desarrollo de la aterosclerosis17. El t-PA y el PAI-1 están fuertemente correlacionados con la obesidad, presión arterial, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia en ayunas, hipertrigliceridemia y el descenso del colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (cHDL). En el estudio PRIME19 el índice de masa corporal, la distribución de la grasa corporal, los triglicéridos, el cHDL, la actividad física y la diabetes explicaban el 23% de la varibilidad del PAI-1 y sólo un 1,5% de la variabilidad del fibrinógeno. El PAI-1 en los análisis multivariantes, tras ajustarse a las variables citadas, frecuentemente pierde su valor predictivo. Por ejemplo, en el estudio ECAT20, sobre 3.000 pacientes afectados de angina seguidos durante 2 años, el t-PA antigénico, el PAI-1 antigénico y la actividad PAI-1 eran, en el análisis univariante, predictivos de futuros episodios coronarios (p = 0,002, 0,001 y 0,02, respectivamente). En el estudio multivariante todos ellos perdían el valor predictivo. Múltiples estudios avalan el papel aterogénico del PAI-1 en la enfermedad coronaria, infarto agudo de miocardio, reestenosis tras angioplastia coronaria y en la oclusión del injerto tras pontaje coronario21. Actualmente se están estudiando varios polimorfismos del gen del PAI-1 y su posible papel en la enfermedad aterosclerosa. Se ha demostrado que el genotipo 4G/4G del polimorfismo 4G/5G es un factor de riesgo independiente de la enfermedad coronaria22. Reactividad plaquetaria Varios estudios avalan el papel del volumen, la función y el número de plaquetas en el desarrollo de los accidentes cardiovasculares aterotrombóticos. El estudio Caerpilly23 demostró que los pacientes afectados de enfermedad coronaria presentaban una mayor agregabilidad al ADP frente a los no afectados. Trip et al24 en pacientes afectados de infarto agudo de miocardio y seguidos durante 5 años observaron que la agregabilidad plaquetaria espontánea era un marcador de supervivencia y de nuevos accidentes coronarios. Thaulow et al25 evidenciaron que en pacientes previamente sanos el riesgo relativo de muerte cardiovascular de los pacientes con una cifra de plaquetas en el cuartil superior era de 2,5 respecto a los inferiores. Asimismo, Kristensen y Martin26 constataron que en los pacientes con infarto agudo de miocardio el mayor tamaño plaquetario era predictivo de padecer nuevos accidentes vasculares en un plazo de tiempo menor. Varios estudios han detectado la presencia de marcadores de activación plaquetario como la ß-tromboglobulina, el factor plaquetario 4 y el tromboxano B2 en el infarto agudo de miocardio, la angina inestable, la enfermedad cerebrovascular y la enfermedad arterial periférica. Los tratamientos antiplaquetarios con la aspirina, la ticlopidina, el clopidogrel y los inhibidortes de la integrina * IIb-ß3 han demostrado un enorme beneficio clínico en los pacientes con enfermedad cardiovascular27. En la actualidad se está abordando el estudio de los polimorfismos de ciertas glucoproteínas candidatas por su papel esencial en la trombosis (* IIb-ß3, *2-ß1, GP Ib-IX) para determinar si algunos pacientes pueden poseer a priori un mayor riesgo aterosclerótico debido a determinados polimorfismos relacionados con una mayor reactividad plaquetaria28. Factor VII Las concentraciones del factor VII de la coagulación se han relacionado en algunos estudios con la enfermedad cardiovascular8,29,30. En el estudio Northwick Park8, los pacientes con factor VIIc en el tercil superior presentaban un mayor riesgo de mortalidad, tanto global como de causa cardiovascular (p = 0,08 y 0,002, respectivamente). En el estudio PROCAM29 se confirmó esta asociación entre los episodios cardiovasculares fatales y las concentraciones de factor VIIc. El 11,5% de la variancia del factor VII depende de otros factores, muchos de los cuales son reconocidos tradicionalmente como de riesgo cardiovascular. Entre ellos, la edad, la obesidad, la ingesta diaria de grasas, los lípidos, la menopausia, los anticonceptivos orales, el sexo o la presión arterial. Es de resaltar, sin embargo, que un único polimorfismo Arg/Gln explica entre el 10 y el 30% de la variancia del factor VIIc, siendo, de hecho, el predictor más potente de los valores de factor VIIc. En el estudio Framingham los pacientes Arg/Arg tenían un factor VIIc de 100,5 ± 0,4%, los Arg/Gln 92,2 ± 0,7% y los Gln/Gln 82,7 ± 2,5% (p < 0,0001). En dicho estudio se detectó cierto poder predictivo del riesgo de enfermedad cardiovascular en el polimorfismo Arg/Gln, mientras que no se observó poder predictivo en las concentraciones de factor VIIc31. Micropartículas procoagulantes circulantes La trombogenicidad de la placa fisurada está, sobre todo, relacionada con la expresión del factor tisular. En situación basal las células sanguíneas no expresan factor tisular. La placa aterosclerótica expresa factor tisular de forma muy acusada, siendo dicha expresión mucho mayor en las lesiones catalogadas como "lábiles". La actividad del factor tisular es muy dependiente de la presencia de fosfatidilserina, fosfolípido de carga negativa redistribuido en la superficie celular durante la muerte apoptótica, y confiere a la célula una potente actividad procoagulante. Las micropartículas desprendidas de las membranas apoptóticas ricas en fosfatidilserina contienen la mayor parte de la actividad dal factor tisular del núcleo lipídico de la placa. Mallat et al32 evidenciaron que en la sangre de los pacientes afectados de síndromes coronarios agudos existían unas concentraciones altas de micropartículas endoteliales procoagulantes, significativamente mayores a los controles (p < 0,01). Dichas micropartículas pueden contribuir a la generación y perpetuación del trombo coronario. Factor VIII y Factor de Von Willebrand Algunos estudios han descrito la asociación entre concentraciones elevadas de factor VIII y de factor de Von Willebrand en la enfermedad isquémica cardíaca33. En el estudio ECAT16 las concentraciones de factor de Von Willebrand antigénico constituyeron un factor predictivo independiente de padecer nuevos accidentes coronarios (p = 0,05). Otros factores Algunos autores han descrito una relación entre las concentraciones de factor XII activado y la enfermedad coronaria34. El factor XIII es el responsable de la estabilización de la fibrina mediante el establecimiento de enlaces cruzados covalentes de cadenas alfa y gamma. Está descrito el carácter protector que parece tener un determinado polimorfismo del factor XIII (FXIIIVal34Leu) en la enfermedad coronaria35. Trombofilias A pesar de inducir trombosis venosa, las deficiencias de antitrombina y proteínas C y S no se han asociado a una incidencia mayor de trombosis arterial o enfermedad coronaria. Los resultados de los estudios sobre las mutaciones factor V de Leiden (factor V G1691A) y factor II G20210A y accidentes cardiovasculares son bastante contradictorios. En el American Physician Health Study36 no se apreció una relación entre el factor V de Leiden y el infarto agudo de miocardio. Sin embargo, Rosendaal et al apreciaron una fuerte relación entre ambos en las mujeres jóvenes que además eran fumadoras o presentaban otros factores de riesgo asociados37. Ferraresi et al38 y Arruda et al39 no encontraron una asociación entre la variante del factor II y el aumento de riesgo de padecer infarto agudo de miocardio, mientras que Rosendaal et al40 de nuevo hallaron asociación para el subgrupo de mujeres jóvenes. Inbal et al41 observaron que en los varones jóvenes la asociación de una de estas dos mutaciones con otros factores de riesgo conocidos (hipertensión, hipercolesterolemia y diabetes) inducía un incremento de riesgo de padecer infarto agudo de miocardio de 8,66 (IC del 95%: 3,49-21,5), y con el tabaquismo la odds ratio (OR) llegaba a 17,6 (IC del 95%: 7,17-84,9). Marcadores sistémicos de trombosis Las moléculas formadas por complejos trombina-antitrombina (TAT) o fragmentos 1 + 2 de la protrombina (F1+2) o por el fibrinopéptido A, generadas durante el proceso trombótico de manera previa a la formación de fibrina, están aumentadas en los accidentes coronarios agudos, y en algunos casos sus concentraciones pueden asociarse a peor pronóstico42. El aumento del dímero D, que expresa fibrinólisis secundaria, se ha descrito en varios estudios sobre pacientes con accidentes coronarios agudos e infarto agudo de miocardio43, aunque se acepta que debido al pequeño tamaño del trombo coronario la elevación de los mismos en este contexto se debe más a otras causas (trombosis venosa, trombo mural, heridas secundarias a procedimientos cruentos, entre otras). Sin embargo, el gran solapamiento de las concentraciones en los grupos de distinto pronóstico dejan sin utilidad estas determinaciones en el paciente individual. Aspectos prácticos Desde el punto de vista del diagnóstico, la determinación de fibrinógeno como factor pronóstico puede ser útil, aunque debe asumirse que existen dos problemas principales: que el fibrinógeno como reactante de fase aguda es susceptible de grandes oscilaciones en el transcurso de la vida de un paciente, y que la variabilidad entre los métodos de determinación del fibrinógeno y la carencia hasta hace poco de un estándar internacional hace imposible comparar los resultados de la mayor parte de los estudios44,45 (tabla 1). <img src="1512343A.JPG" width="223" height="160"></img> Desde el punto de vista terapéutico, las medidas dirigidas a disminuir el fibrinógeno y la viscosidad sanguínea son, sobre todo, indirectas46. El ejercicio, la ingesta de alcohol, el tratamiento con estrógenos47 y, en mayor medida, la supresión del tabaquismo, disminuyen la fibrinogenemia. Los fibratos, aunque no específicamente, son potentes reductores del fibrinógeno48. Quizás por ello el efecto beneficioso del clofibrato en el infarto agudo de miocardio está básicamente limitado a los grandes fumadores hipertensos49. En la actualidad están en desarrollo técnicas de féresis dirigidas a eliminar específicamente el fibrinógeno mediante columnas de adsorción (RheoSorb® de PlasmaSelect) que pueden tener utilidad en situaciones como el pie diabético con afectación microvascular grave, en la que un descenso radical de la viscosidad sanguínea puede ser crítico para evitar la gangrena. Como se ha mencionado, la corrección de los factores conocidos de riesgo vascular como la supresión del tabaquismo, el tratamiento de la obesidad y el ejercicio son capaces también de mejorar el balance fibrinolítico50. Además, el tratamiento estrogénico51, los fibratos52 o los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina53 parecen actuar favorablemente en este ámbito. La ingesta moderada de alcohol también promueve la fibrinólisis54. Por otra parte, dada la asociación intensa entre el consumo de grasas y el factor VII de la coagulación, que se observa incluso a las 2-3 h del aumento posprandial de los triglicéridos, se aconseja adoptar medidas dietéticas a este respecto55. Además de la modificación de otros factores de riesgo cardiovascular, hay una forma de incidir directamente para disminuir la actividad protrombótica que consiste en la administración de fármacos antivitamina K. Tres estudios clásicos56-58 demostraron una reducción significativa en la recurrencia del infarto agudo de miocardio después de un primer infarto con estos fármacos. Desde el punto de vista plaquetario, la mayor parte de métodos de valoración, muchos de ellos no estandarizados y difícilmente reproducibles, no son útiles en el ámbito asistencial. La medición de la P-selectina como marcador de activación plaquetaria mediante citometría de flujo parece un método prometedor59, pero se requieren más estudios al respecto. Desde el punto de vista terapéutico, la reactividad plaquetaria puede disminuir tras la disminución de la glucemia en los diabéticos60, con el abandono del tabaquismo61, con dietas ricas en ácidos grasos poliinsaturados62, con el aumento en la ingesta de ácidos grasos *-363, con el consumo de alcohol64 y con la toma de vitamina E65. Varios fármacos antiagregantes plaquetarios han demostrado ser de gran eficacia en la enfermedad aterosclerótica, principalmente la aspirina y los derivados de la tienopiridina, la ticlopidina y el clopidogrel. En un metaanálisis66 de los estudios realizados en pacientes con cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular y arteriopatía periférica, los antiagregantes disminuían en un 25% la incidencia de accidentes cerebrovasculares no letales, en un 34% la incidencia de infartos agudos de miocardio no fatales y en un 13% la mortalidad cardiovascular. Se ha observado que la aspirina enlentece la progresión de la arteriopatía periférica67 y que la ticlopidina disminuye los síntomas de claudicación intermitente, aumenta la tolerancia al ejercicio y mejora el índice tobillo-brazo68. En un metaanálisis de distintos estudios se ha constatado una disminución significativa de los episodios de enfermedad cardiovascular fatal y no fatal en los pacientes con claudicación intermitente tratados con ticlopidina respecto a los tratados con placebo69. El clopidogrel70, en un gran estudio multicéntrico internacional de prevención secundaria de las enfermedades cardiovasculares, ha demostrado ser tan eficaz como la aspirina, e incluso superior en el grupo de pacientes que fueron incluidos en el estudio por enfermedad arterial periférica. Mientras que la aspirina ha demostrado ser efectiva en la prevención secundaria de la enfermedad coronaria, en la prevención primaria de esta enfermedad es capaz de disminuir la incidencia de infarto agudo de miocardio, aunque no la morta lidad, al aumentar discretamente el riesgo de hemorragia cerebral71,72. El beneficio de la aspirina aumenta con la edad, y es mayor en los diabéticos, los fumadores y los hipertensos. 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Estadísticas

Aterosclerosis y trombosis. Factores de riesgo cardiovascular

Coagulation and thrombosis factors. Relationship with cardiovascular risk

P. Domènecha

a Sección de Hemostasia. Servicio de Hematología. Hospital de Bellvitge. L'Hospitalet de Llobregat. Barcelona.

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</p><p class="elsevierStylePara"> En la placa de ateroma&#44; la muy alta trombogenicidad del n&#250;cleo lip&#237;dico es sobre todo debida al elevado contenido de factor tisular procedente de los macr&#243;fagos activados &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; De hecho&#44; la transformaci&#243;n de los macr&#243;fagos en c&#233;lulas espumosas resulta en un incremento de su potencial trombog&#233;nico y antifibrinol&#237;tico<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; El ant&#237;geno y la actividad del factor tisular son mayores en las lesiones obtenidas en pacientes con infarto agudo de miocardio o angina inestable que en las de pacientes con angina estable&#46; Los componentes de la matriz extracelular pueden tener un papel trombog&#233;nico importante tras la erosi&#243;n superficial de la placa ateromatosa&#46;  <img src="15123431.JPG" width="340" height="470"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Los dos aspectos de la trombosis&#44; coagulaci&#243;n y agregaci&#243;n plaquetaria&#44; est&#225;n &#237;ntimamente relacionados&#46; La trombina es el agonista plaquetario fisiol&#243;gico m&#225;s potente&#46; Las plaquetas activadas exponen en su superficie&#44; por un mecanismo conocido como <span class="elsevierStyleItalic">flip-flop</span>&#44; fosfol&#237;pidos de carga negativa que aumentan la superficie de uni&#243;n a enzimas coagulativas activadas&#46; La P selectina expresada en la pared de la plaqueta activada se une a su receptor en el monocito e induce la s&#237;ntesis por este &#250;ltimo de factor tisular y citocinas&#46; El factor de crecimiento derivado de las plaquetas&#44; liberado en la activaci&#243;n plaquetaria&#44; induce la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas musculares lisas y de fibroblastos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La trombosis tambi&#233;n est&#225; &#237;ntimamente relacionada con otros aspectos de la aterosclerosis&#46; En la inflamaci&#243;n&#44; la generaci&#243;n de citocinas inflamatorias posee una potente actividad procoagulante&#46; El fibrin&#243;geno y el factor VIII son reactantes de fase aguda&#46; La generaci&#243;n de productos de degradaci&#243;n de la fibrina aparecidos tras la fibrin&#243;lisis secundaria induce la s&#237;ntesis sist&#233;mica de interleucina 6 &#40;IL-6&#41;&#46; Respecto al estr&#233;s oxidativo&#44; se sabe que los radicales libres influyen sobre el balance de la coagulaci&#243;n al inducir agregaci&#243;n de las plaquetas y trombosis&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Respecto a la fibrin&#243;lisis&#44; los estudios experimentales demuestran que el activador tisular del plasmin&#243;geno &#40;t-PA&#41; liberado por el endotelio incrementa la rapidez de lisis del co&#225;gulo tras la lesi&#243;n endotelial&#46; El inhibidor del activador tisular del plasmin&#243;geno &#40;el PAI-1&#41; acelera el tiempo de oclusi&#243;n y retrasa la lisis del co&#225;gulo&#44; mientras que la urocinasa &#40;u-PA&#41; apenas influye en la formaci&#243;n del trombo y su lisis<span class="elsevierStyleSup">3</span> &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis de la tendencia tromb&#243;tica sist&#233;mica</span></p><p class="elsevierStylePara"> Cuando se estudian factores sist&#233;micos de tendencia o actividad tromb&#243;tica&#44; con frecuencia es dif&#237;cil discernir si los valores determinados de una mol&#233;cula tienen relaci&#243;n causal o son consecuencia del proceso ateroscler&#243;tico&#46; Si bien en cuanto al pron&#243;stico esta disyuntiva quiz&#225; no tenga demasiada importancia&#44; en lo referente a la estrategia terap&#233;utica la relevancia del papel patog&#233;nico de un factor determinado puede ser m&#225;xima&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n puede hablarse de marcadores sist&#233;micos de trombosis&#44; par&#225;metros cuantificables sist&#233;micos indicativos de activaci&#243;n de trombosis y de fibrin&#243;lisis secundaria&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fibrin&#243;geno</span></p><p class="elsevierStylePara"> Es una prote&#237;na ampliamente reconocida por su asociaci&#243;n a un mayor riesgo de episodios isqu&#233;micos&#46; Muchos de los datos al respecto provienen de estudios epidemiol&#243;gicos<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Un metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">5-12</span> sobre 6 estudios epidemiol&#243;gicos prospectivos confirm&#243; que los valores elevados de fibrin&#243;geno est&#225;n asociados a una incidencia mayor de nuevos infartos agudos de miocardio o infartos cerebrales&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Los pacientes con concentraciones de fibrin&#243;geno en el tercil superior presentan un riesgo relativo de padecer en el futuro enfermedad cardiovascular de 2&#44;3 &#40;intervalo de confianza &#91;IC&#93; del 95&#37;&#58; 1&#44;9-2&#44;8&#41; respecto de los del tercil inferior&#46; Cuando en el an&#225;lisis multivariante de cada uno de los estudios se incluyeron otros factores de riesgo&#44; la asociaci&#243;n entre el fibrin&#243;geno y la enfermedad cardiovascular se mantuvo significativa&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En un an&#225;lisis de 554 varones y 761 mujeres de entre 47 y 79 a&#241;os incluidos en el estudio Framingham<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#40;1985&#41;&#44; en los varones el riesgo relativo fue de menor a mayor para enfermedad arterial perif&#233;rica&#44; infarto agudo de miocardio e infarto cerebral&#46; En las mujeres&#44; la mayor relaci&#243;n se observ&#243; en la enfermedad coronaria&#46; En el estudio G&#246;ttingen<span class="elsevierStyleSup">7</span> &#40;1992&#41;&#44; en los pacientes de 40 a 60 a&#241;os de edad con angina estable&#44; la presencia de valores bajos de fibrin&#243;geno se relacion&#243; con una baja incidencia de episodios coronarios incluso en los que presentaban un exceso de colesterol&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La concentraci&#243;n de fibrin&#243;geno est&#225; en parte determinada gen&#233;ticamente<span class="elsevierStyleSup">13</span> y tiende a ser mayor en los varones que en las mujeres&#46; El polimorfismo &#173;455G&#47;A se asocia a concentraciones mayores de fibrin&#243;geno y se halla con m&#225;s frecuencia en pacientes afectados de aterosclerosis perif&#233;rica con respecto a la poblaci&#243;n sana<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; La concentraci&#243;n de fibrin&#243;geno tambi&#233;n est&#225; muy influida por factores ambientales&#44; entre los que destaca el tabaquismo&#46; En el estudio Framingham<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; alrededor del 50&#37; del riesgo cardiovascular era atribuible al tabaco y mediado por el incremento del fibrin&#243;geno&#46; Este efecto es dependiente de la dosis y reversible al suprimir el tabaco&#46; El fibrin&#243;geno tambi&#233;n aumenta con la edad&#44; la masa corporal&#44; la diabetes&#44; el colesterol ligado a lipoprote&#237;nas de baja densidad &#40;cLDL&#41;&#44; la Lp&#40;a&#41;&#44; los leucocitos y la menopausia&#46; En el estudio G&#246;teborg<span class="elsevierStyleSup">12</span> &#40;1984&#41;&#44; realizado en 792 varones nacidos en 1913&#44; y en el estudio Leigh<span class="elsevierStyleSup">10</span> &#40;1985&#41; en el que se incluyeron 297 varones de entre 40 y 69 a&#241;os observados durante 20 a&#241;os se apreci&#243; una interacci&#243;n entre el fibrin&#243;geno y la presi&#243;n arterial como factores de riesgo de sufrir un infarto cerebral o una cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#44; respectivamente&#44; que va m&#225;s all&#225; de la simple suma de los riesgos relativos de cada uno de ellos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En el estudio Caerphilly<span class="elsevierStyleSup">9</span> &#40;1991-1996&#41; se evidenci&#243; que tanto el fibrin&#243;geno como la viscosidad sangu&#237;nea predispon&#237;an a padecer cardiopat&#237;a isqu&#233;mica como factores independientes&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En el estudio Bruneck<span class="elsevierStyleSup">15</span> &#40;2000&#41;&#44; en el que se incluyeron 826 pacientes controlados durante 5 a&#241;os a los que se monitoriz&#243; la arteriosclerosis carot&#237;dea mediante eco-Doppler de alta resoluci&#243;n&#44; en el an&#225;lisis multivariante se observ&#243; que las concentraciones de fibrin&#243;geno se relacionaban gen&#233;ticamente con la aterosclerosis esten&#243;tica pero no con la aterog&#233;nesis precoz&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Una desventaja importante en la valoraci&#243;n global de estos trabajos es la falta de un m&#233;todo &#250;nico de medici&#243;n del fibrin&#243;geno&#44; lo que determina que las cifras determinadas en cada uno de los estudios no sean comparables a las dem&#225;s&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Los mecanismos patog&#233;nicos que explican la relevancia del fibrin&#243;geno en la enfermedad ateroscler&#243;tica son m&#250;ltiples&#46; Entre ellos se encuentran un aumento de la viscosidad plasm&#225;tica &#40;fig&#46; 3&#41;&#44; la promoci&#243;n de la agregabilidad plaquetaria y la estimulaci&#243;n del crecimiento y migraci&#243;n de c&#233;lulas musculares lisas<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Como reactante de fase aguda&#44; el fibrin&#243;geno puede aumentar a consecuencia del proceso inflamatorio que subyace en la arteriosclerosis&#46; As&#237;&#44; en el estudio ECAT<span class="elsevierStyleSup">16</span> se evidenci&#243; que el aumento de la prote&#237;na C reactiva y del fibrin&#243;geno estaban asociados a un aumento de riesgo coronario&#46;   <img src="15123433.JPG" width="223" height="160"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fibrin&#243;lisis</span></p><p class="elsevierStylePara"> La relaci&#243;n entre aterosclerosis y el deterioro de la actividad fibrinol&#237;tica ha sido demostrada en numerosos estudios&#46; Las mol&#233;culas sobre las que se ha incidido m&#225;s son el t-PA y el PAI-1&#44; su principal inhibidor<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Sin embargo&#44; los resultados de estos estudios en ocasiones pueden parecer contradictorios&#46; Ello se ha observado&#44; por ejemplo&#44; con el t-PA antig&#233;nico&#46; En la actualidad se acepta que la concentraci&#243;n de t-PA no traduce un aumento del balance hiper&#47;hipofibrin&#243;lisis sino que es expresi&#243;n de complejos inactivos t-PA&#47;PAI-1&#46; Las actividades PAI-1&#44; PAI-1 antig&#233;nico y t-PA antig&#233;nico est&#225;n fuerte y positivamente correlacionadas entre ellas y negativamente correlacionadas con la actividad fibrinol&#237;tica y con la actividad t-PA&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los estudios prospectivos han evidenciado que la actividad fibrinol&#237;tica posee un valor predictivo tanto en las personas sanas como en las afectadas de enfermedad coronaria&#46; El estudio Northwick<span class="elsevierStyleSup">8</span> evidenci&#243; que el tiempo de lisis del co&#225;gulo&#44; que refleja globalmente el balance activaci&#243;n-inhibici&#243;n fibrinol&#237;tica&#44; predec&#237;a como variable independiente los eventos cardiovasculares en pacientes de entre 40 y 45 a&#241;os &#40;p &#61; 0&#44;002&#41;&#46; Varios estudios han evidenciado el valor predictivo del t-PA&#46; En el Physicians&#39; Health Study<span class="elsevierStyleSup">18</span> los varones que presentaban un t-PA antig&#233;nico sobre el percentil 95 de los controles ten&#237;an un riesgo de padecer un infarto cerebral cuatro veces superior a los de valores inferiores&#44; efecto que se manten&#237;a tras ajustar para otras variables de riesgo conocidas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La alteraci&#243;n de la fibrin&#243;lisis tiene un papel estelar en el s&#237;ndrome plurimetab&#243;lico&#44; el cual predispone al desarrollo de la aterosclerosis<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; El t-PA y el PAI-1 est&#225;n fuertemente correlacionados con la obesidad&#44; presi&#243;n arterial&#44; intolerancia a la glucosa&#44; hiperinsulinemia en ayunas&#44; hipertrigliceridemia y el descenso del colesterol ligado a lipoprote&#237;nas de alta densidad &#40;cHDL&#41;&#46; En el estudio PRIME<span class="elsevierStyleSup">19</span> el &#237;ndice de masa corporal&#44; la distribuci&#243;n de la grasa corporal&#44; los triglic&#233;ridos&#44; el cHDL&#44; la actividad f&#237;sica y la diabetes explicaban el 23&#37; de la varibilidad del PAI-1 y s&#243;lo un 1&#44;5&#37; de la variabilidad del fibrin&#243;geno&#46; El PAI-1 en los an&#225;lisis multivariantes&#44; tras ajustarse a las variables citadas&#44; frecuentemente pierde su valor predictivo&#46; Por ejemplo&#44; en el estudio ECAT<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; sobre 3&#46;000 pacientes afectados de angina seguidos durante 2 a&#241;os&#44; el t-PA antig&#233;nico&#44; el PAI-1 antig&#233;nico y la actividad PAI-1 eran&#44; en el an&#225;lisis univariante&#44; predictivos de futuros episodios coronarios &#40;p &#61; 0&#44;002&#44; 0&#44;001 y 0&#44;02&#44; respectivamente&#41;&#46; En el estudio multivariante todos ellos perd&#237;an el valor predictivo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> M&#250;ltiples estudios avalan el papel aterog&#233;nico del PAI-1 en la enfermedad coronaria&#44; infarto agudo de miocardio&#44; reestenosis tras angioplastia coronaria y en la oclusi&#243;n del injerto tras pontaje coronario<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Actualmente se est&#225;n estudiando varios polimorfismos del gen del PAI-1 y su posible papel en la enfermedad aterosclerosa&#46; Se ha demostrado que el genotipo 4G&#47;4G del polimorfismo 4G&#47;5G es un factor de riesgo independiente de la enfermedad coronaria<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Reactividad plaquetaria</span></p><p class="elsevierStylePara"> Varios estudios avalan el papel del volumen&#44; la funci&#243;n y el n&#250;mero de plaquetas en el desarrollo de los accidentes cardiovasculares aterotromb&#243;ticos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El estudio Caerpilly<span class="elsevierStyleSup">23</span> demostr&#243; que los pacientes afectados de enfermedad coronaria presentaban una mayor agregabilidad al ADP frente a los no afectados&#46; Trip et al<span class="elsevierStyleSup">24</span> en pacientes afectados de infarto agudo de miocardio y seguidos durante 5 a&#241;os observaron que la agregabilidad plaquetaria espont&#225;nea era un marcador de supervivencia y de nuevos accidentes coronarios&#46; Thaulow et al<span class="elsevierStyleSup">25</span> evidenciaron que en pacientes previamente sanos el riesgo relativo de muerte cardiovascular de los pacientes con una cifra de plaquetas en el cuartil superior era de 2&#44;5 respecto a los inferiores&#46; Asimismo&#44; Kristensen y Martin<span class="elsevierStyleSup">26</span> constataron que en los pacientes con infarto agudo de miocardio el mayor tama&#241;o plaquetario era predictivo de padecer nuevos accidentes vasculares en un plazo de tiempo menor&#46; Varios estudios han detectado la presencia de marcadores de activaci&#243;n plaquetario como la &#223;-tromboglobulina&#44; el factor plaquetario 4 y el tromboxano B<span class="elsevierStyleInf">2</span> en el infarto agudo de miocardio&#44; la angina inestable&#44; la enfermedad cerebrovascular y la enfermedad arterial perif&#233;rica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los tratamientos antiplaquetarios con la aspirina&#44; la ticlopidina&#44; el clopidogrel y los inhibidortes de la integrina &#42; II<span class="elsevierStyleInf">b</span>-&#223;<span class="elsevierStyleInf">3</span> han demostrado un enorme beneficio cl&#237;nico en los pacientes con enfermedad cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; En la actualidad se est&#225; abordando el estudio de los polimorfismos de ciertas glucoprote&#237;nas candidatas por su papel esencial en la trombosis &#40;&#42; II<span class="elsevierStyleInf">b</span>-&#223;<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; &#42;<span class="elsevierStyleInf">2</span>-&#223;<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; GP Ib-IX&#41; para determinar si algunos pacientes pueden poseer <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> un mayor riesgo ateroscler&#243;tico debido a determinados polimorfismos relacionados con una mayor reactividad plaquetaria<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factor VII</span></p><p class="elsevierStylePara"> Las concentraciones del factor VII de la coagulaci&#243;n se han relacionado en algunos estudios con la enfermedad cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">8&#44;29&#44;30</span>&#46; En el estudio Northwick Park<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; los pacientes con factor VIIc en el tercil superior presentaban un mayor riesgo de mortalidad&#44; tanto global como de causa cardiovascular &#40;p &#61; 0&#44;08 y 0&#44;002&#44; respectivamente&#41;&#46; En el estudio PROCAM<span class="elsevierStyleSup">29</span> se confirm&#243; esta asociaci&#243;n entre los episodios cardiovasculares fatales y las concentraciones de factor VIIc&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> El 11&#44;5&#37; de la variancia del factor VII depende de otros factores&#44; muchos de los cuales son reconocidos tradicionalmente como de riesgo cardiovascular&#46; Entre ellos&#44; la edad&#44; la obesidad&#44; la ingesta diaria de grasas&#44; los l&#237;pidos&#44; la menopausia&#44; los anticonceptivos orales&#44; el sexo o la presi&#243;n arterial&#46; Es de resaltar&#44; sin embargo&#44; que un &#250;nico polimorfismo Arg&#47;Gln explica entre el 10 y el 30&#37; de la variancia del factor VIIc&#44; siendo&#44; de hecho&#44; el predictor m&#225;s potente de los valores de factor VIIc&#46; En el estudio Framingham los pacientes Arg&#47;Arg ten&#237;an un factor VIIc de 100&#44;5 &#177; 0&#44;4&#37;&#44; los Arg&#47;Gln 92&#44;2 &#177; 0&#44;7&#37; y los Gln&#47;Gln 82&#44;7 &#177; 2&#44;5&#37; &#40;p &#60; 0&#44;0001&#41;&#46; En dicho estudio se detect&#243; cierto poder predictivo del riesgo de enfermedad cardiovascular en el polimorfismo Arg&#47;Gln&#44; mientras que no se observ&#243; poder predictivo en las concentraciones de factor VIIc<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Micropart&#237;culas procoagulantes circulantes</span></p><p class="elsevierStylePara"> La trombogenicidad de la placa fisurada est&#225;&#44; sobre todo&#44; relacionada con la expresi&#243;n del factor tisular&#46; En situaci&#243;n basal las c&#233;lulas sangu&#237;neas no expresan factor tisular&#46; La placa ateroscler&#243;tica expresa factor tisular de forma muy acusada&#44; siendo dicha expresi&#243;n mucho mayor en las lesiones catalogadas como &#34;l&#225;biles&#34;&#46; La actividad del factor tisular es muy dependiente de la presencia de fosfatidilserina&#44; fosfol&#237;pido de carga negativa redistribuido en la superficie celular durante la muerte apopt&#243;tica&#44; y confiere a la c&#233;lula una potente actividad procoagulante&#46; Las micropart&#237;culas desprendidas de las membranas apopt&#243;ticas ricas en fosfatidilserina contienen la mayor parte de la actividad dal factor tisular del n&#250;cleo lip&#237;dico de la placa&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Mallat et al<span class="elsevierStyleSup">32</span> evidenciaron que en la sangre de los pacientes afectados de s&#237;ndromes coronarios agudos exist&#237;an unas concentraciones altas de micropart&#237;culas endoteliales procoagulantes&#44; significativamente mayores a los controles &#40;p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; Dichas micropart&#237;culas pueden contribuir a la generaci&#243;n y perpetuaci&#243;n del trombo coronario&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factor VIII y Factor de Von Willebrand</span></p><p class="elsevierStylePara"> Algunos estudios han descrito la asociaci&#243;n entre concentraciones elevadas de factor VIII y de factor de Von Willebrand en la enfermedad isqu&#233;mica card&#237;aca<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; En el estudio ECAT<span class="elsevierStyleSup">16</span> las concentraciones de factor de Von Willebrand antig&#233;nico constituyeron un factor predictivo independiente de padecer nuevos accidentes coronarios &#40;p &#61; 0&#44;05&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Otros factores</span></p><p class="elsevierStylePara"> Algunos autores han descrito una relaci&#243;n entre las concentraciones de factor XII activado y la enfermedad coronaria<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> El factor XIII es el responsable de la estabilizaci&#243;n de la fibrina mediante el establecimiento de enlaces cruzados covalentes de cadenas alfa y gamma&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Est&#225; descrito el car&#225;cter protector que parece tener un determinado polimorfismo del factor XIII &#40;FXIIIVal34Leu&#41; en la enfermedad coronaria<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Trombofilias</span></p><p class="elsevierStylePara"> A pesar de inducir trombosis venosa&#44; las deficiencias de antitrombina y prote&#237;nas C y S no se han asociado a una incidencia mayor de trombosis arterial o enfermedad coronaria&#46; Los resultados de los estudios sobre las mutaciones factor V de Leiden &#40;factor V G1691A&#41; y factor II G20210A y accidentes cardiovasculares son bastante contradictorios&#46; En el American Physician Health Study<span class="elsevierStyleSup">36</span> no se apreci&#243; una relaci&#243;n entre el factor V de Leiden y el infarto agudo de miocardio&#46; Sin embargo&#44; Rosendaal et al apreciaron una fuerte relaci&#243;n entre ambos en las mujeres j&#243;venes que adem&#225;s eran fumadoras o presentaban otros factores de riesgo asociados<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Ferraresi et al<span class="elsevierStyleSup">38</span> y Arruda et al<span class="elsevierStyleSup">39</span> no encontraron una asociaci&#243;n entre la variante del factor II y el aumento de riesgo de padecer infarto agudo de miocardio&#44; mientras que Rosendaal et al<span class="elsevierStyleSup">40</span> de nuevo hallaron asociaci&#243;n para el subgrupo de mujeres j&#243;venes&#46; Inbal et al<span class="elsevierStyleSup">41</span> observaron que en los varones j&#243;venes la asociaci&#243;n de una de estas dos mutaciones con otros factores de riesgo conocidos &#40;hipertensi&#243;n&#44; hipercolesterolemia y diabetes&#41; induc&#237;a un incremento de riesgo de padecer infarto agudo de miocardio de 8&#44;66 &#40;IC del 95&#37;&#58; 3&#44;49-21&#44;5&#41;&#44; y con el tabaquismo la <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#40;OR&#41; llegaba a 17&#44;6 &#40;IC del 95&#37;&#58; 7&#44;17-84&#44;9&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Marcadores sist&#233;micos de trombosis</span></p><p class="elsevierStylePara"> Las mol&#233;culas formadas por complejos trombina-antitrombina &#40;TAT&#41; o fragmentos 1 &#43; 2 de la protrombina &#40;F1&#43;2&#41; o por el fibrinop&#233;ptido A&#44; generadas durante el proceso tromb&#243;tico de manera previa a la formaci&#243;n de fibrina&#44; est&#225;n aumentadas en los accidentes coronarios agudos&#44; y en algunos casos sus concentraciones pueden asociarse a peor pron&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> El aumento del d&#237;mero D&#44; que expresa fibrin&#243;lisis secundaria&#44; se ha descrito en varios estudios sobre pacientes con accidentes coronarios agudos e infarto agudo de miocardio<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#44; aunque se acepta que debido al peque&#241;o tama&#241;o del trombo coronario la elevaci&#243;n de los mismos en este contexto se debe m&#225;s a otras causas &#40;trombosis venosa&#44; trombo mural&#44; heridas secundarias a procedimientos cruentos&#44; entre otras&#41;&#46; Sin embargo&#44; el gran solapamiento de las concentraciones en los grupos de distinto pron&#243;stico dejan sin utilidad estas determinaciones en el paciente individual&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Aspectos pr&#225;cticos</span></p><p class="elsevierStylePara"> Desde el punto de vista del diagn&#243;stico&#44; la determinaci&#243;n de fibrin&#243;geno como factor pron&#243;stico puede ser &#250;til&#44; aunque debe asumirse que existen dos problemas principales&#58; que el fibrin&#243;geno como reactante de fase aguda es susceptible de grandes oscilaciones en el transcurso de la vida de un paciente&#44; y que la variabilidad entre los m&#233;todos de determinaci&#243;n del fibrin&#243;geno y la carencia hasta hace poco de un est&#225;ndar internacional hace imposible comparar los resultados de la mayor parte de los estudios<span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span> &#40;tabla 1&#41;&#46;   <img src="1512343A.JPG" width="223" height="160"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Desde el punto de vista terap&#233;utico&#44; las medidas dirigidas a disminuir el fibrin&#243;geno y la viscosidad sangu&#237;nea son&#44; sobre todo&#44; indirectas<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; El ejercicio&#44; la ingesta de alcohol&#44; el tratamiento con estr&#243;genos<span class="elsevierStyleSup">47</span> y&#44; en mayor medida&#44; la supresi&#243;n del tabaquismo&#44; disminuyen la fibrinogenemia&#46; Los fibratos&#44; aunque no espec&#237;ficamente&#44; son potentes reductores del fibrin&#243;geno<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Quiz&#225;s por ello el efecto beneficioso del clofibrato en el infarto agudo de miocardio est&#225; b&#225;sicamente limitado a los grandes fumadores hipertensos<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En la actualidad est&#225;n en desarrollo t&#233;cnicas de f&#233;resis dirigidas a eliminar espec&#237;ficamente el fibrin&#243;geno mediante columnas de adsorci&#243;n &#40;RheoSorb<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> de PlasmaSelect&#41; que pueden tener utilidad en situaciones como el pie diab&#233;tico con afectaci&#243;n microvascular grave&#44; en la que un descenso radical de la viscosidad sangu&#237;nea puede ser cr&#237;tico para evitar la gangrena&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Como se ha mencionado&#44; la correcci&#243;n de los factores conocidos de riesgo vascular como la supresi&#243;n del tabaquismo&#44; el tratamiento de la obesidad y el ejercicio son capaces tambi&#233;n de mejorar el balance fibrinol&#237;tico<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; Adem&#225;s&#44; el tratamiento estrog&#233;nico<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#44; los fibratos<span class="elsevierStyleSup">52</span> o los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina<span class="elsevierStyleSup">53</span> parecen actuar favorablemente en este &#225;mbito&#46; La ingesta moderada de alcohol tambi&#233;n promueve la fibrin&#243;lisis<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Por otra parte&#44; dada la asociaci&#243;n intensa entre el consumo de grasas y el factor VII de la coagulaci&#243;n&#44; que se observa incluso a las 2-3 h del aumento posprandial de los triglic&#233;ridos&#44; se aconseja adoptar medidas diet&#233;ticas a este respecto<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Adem&#225;s de la modificaci&#243;n de otros factores de riesgo cardiovascular&#44; hay una forma de incidir directamente para disminuir la actividad protromb&#243;tica que consiste en la administraci&#243;n de f&#225;rmacos antivitamina K&#46; Tres estudios cl&#225;sicos<span class="elsevierStyleSup">56-58</span> demostraron una reducci&#243;n significativa en la recurrencia del infarto agudo de miocardio despu&#233;s de un primer infarto con estos f&#225;rmacos&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Desde el punto de vista plaquetario&#44; la mayor parte de m&#233;todos de valoraci&#243;n&#44; muchos de ellos no estandarizados y dif&#237;cilmente reproducibles&#44; no son &#250;tiles en el &#225;mbito asistencial&#46; La medici&#243;n de la P-selectina como marcador de activaci&#243;n plaquetaria mediante citometr&#237;a de flujo parece un m&#233;todo prometedor<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#44; pero se requieren m&#225;s estudios al respecto&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Desde el punto de vista terap&#233;utico&#44; la reactividad plaquetaria puede disminuir tras la disminuci&#243;n de la glucemia en los diab&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#44; con el abandono del tabaquismo<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#44; con dietas ricas en &#225;cidos grasos poliinsaturados<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#44; con el aumento en la ingesta de &#225;cidos grasos &#42;-3<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#44; con el consumo de alcohol<span class="elsevierStyleSup">64</span> y con la toma de vitamina E<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Varios f&#225;rmacos antiagregantes plaquetarios han demostrado ser de gran eficacia en la enfermedad ateroscler&#243;tica&#44; principalmente la aspirina y los derivados de la tienopiridina&#44; la ticlopidina y el clopidogrel&#46; En un metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">66</span> de los estudios realizados en pacientes con cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#44; enfermedad cerebrovascular y arteriopat&#237;a perif&#233;rica&#44; los antiagregantes disminu&#237;an en un 25&#37; la incidencia de accidentes cerebrovasculares no letales&#44; en un 34&#37; la incidencia de infartos agudos de miocardio no fatales y en un 13&#37; la mortalidad cardiovascular&#46; Se ha observado que la aspirina enlentece la progresi&#243;n de la arteriopat&#237;a perif&#233;rica<span class="elsevierStyleSup">67</span> y que la ticlopidina disminuye los s&#237;ntomas de claudicaci&#243;n intermitente&#44; aumenta la tolerancia al ejercicio y mejora el &#237;ndice tobillo-brazo<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46; En un metaan&#225;lisis de distintos estudios se ha constatado una disminuci&#243;n significativa de los episodios de enfermedad cardiovascular fatal y no fatal en los pacientes con claudicaci&#243;n intermitente tratados con ticlopidina respecto a los tratados con placebo<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46; El clopidogrel<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#44; en un gran estudio multic&#233;ntrico internacional de prevenci&#243;n secundaria de las enfermedades cardiovasculares&#44; ha demostrado ser tan eficaz como la aspirina&#44; e incluso superior en el grupo de pacientes que fueron incluidos en el estudio por enfermedad arterial perif&#233;rica&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Mientras que la aspirina ha demostrado ser efectiva en la prevenci&#243;n secundaria de la enfermedad coronaria&#44; en la prevenci&#243;n primaria de esta enfermedad es capaz de disminuir la incidencia de infarto agudo de miocardio&#44; aunque no la morta lidad&#44; al aumentar discretamente el riesgo de hemorragia cerebral<span class="elsevierStyleSup">71&#44;72</span>&#46; El beneficio de la aspirina aumenta con la edad&#44; y es mayor en los diab&#233;ticos&#44; los fumadores y los hipertensos&#46; </p>"
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Información del artículo

ISSN: 02149168
Idioma original: Español

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