Introducción
Es inevitable referirse a la trombosis cuando se habla de aterosclerosis. La trombosis interviene en el desarrollo de la placa ateromatosa y es la máxima responsable de los accidentes isquémicos agudos acontecidos tras la fisura o erosión de una placa ateromatosa.
La trombosis arterial es el resultado de la interacción dinámica entre pared arterial y flujo sanguíneo. Los mayores determinantes de la respuesta trombótica tras la fisura o erosión de la placa ateromatosa son la trombogenicidad del sustrato local, las alteraciones del flujo sanguíneo local y el desequilibrio trombótico-trombolítico sistémico o tendencia trombótica sistémica1. Este último aspecto es el tema central de este artículo.
En la placa de ateroma, la muy alta trombogenicidad del núcleo lipídico es sobre todo debida al elevado contenido de factor tisular procedente de los macrófagos activados (fig. 1). De hecho, la transformación de los macrófagos en células espumosas resulta en un incremento de su potencial trombogénico y antifibrinolítico2. El antígeno y la actividad del factor tisular son mayores en las lesiones obtenidas en pacientes con infarto agudo de miocardio o angina inestable que en las de pacientes con angina estable. Los componentes de la matriz extracelular pueden tener un papel trombogénico importante tras la erosión superficial de la placa ateromatosa.
Los dos aspectos de la trombosis, coagulación y agregación plaquetaria, están íntimamente relacionados. La trombina es el agonista plaquetario fisiológico más potente. Las plaquetas activadas exponen en su superficie, por un mecanismo conocido como flip-flop, fosfolípidos de carga negativa que aumentan la superficie de unión a enzimas coagulativas activadas. La P selectina expresada en la pared de la plaqueta activada se une a su receptor en el monocito e induce la síntesis por este último de factor tisular y citocinas. El factor de crecimiento derivado de las plaquetas, liberado en la activación plaquetaria, induce la proliferación de células musculares lisas y de fibroblastos.
La trombosis también está íntimamente relacionada con otros aspectos de la aterosclerosis. En la inflamación, la generación de citocinas inflamatorias posee una potente actividad procoagulante. El fibrinógeno y el factor VIII son reactantes de fase aguda. La generación de productos de degradación de la fibrina aparecidos tras la fibrinólisis secundaria induce la síntesis sistémica de interleucina 6 (IL-6). Respecto al estrés oxidativo, se sabe que los radicales libres influyen sobre el balance de la coagulación al inducir agregación de las plaquetas y trombosis.
Respecto a la fibrinólisis, los estudios experimentales demuestran que el activador tisular del plasminógeno (t-PA) liberado por el endotelio incrementa la rapidez de lisis del coágulo tras la lesión endotelial. El inhibidor del activador tisular del plasminógeno (el PAI-1) acelera el tiempo de oclusión y retrasa la lisis del coágulo, mientras que la urocinasa (u-PA) apenas influye en la formación del trombo y su lisis3 (fig. 2).
Análisis de la tendencia trombótica sistémica
Cuando se estudian factores sistémicos de tendencia o actividad trombótica, con frecuencia es difícil discernir si los valores determinados de una molécula tienen relación causal o son consecuencia del proceso aterosclerótico. Si bien en cuanto al pronóstico esta disyuntiva quizá no tenga demasiada importancia, en lo referente a la estrategia terapéutica la relevancia del papel patogénico de un factor determinado puede ser máxima.
También puede hablarse de marcadores sistémicos de trombosis, parámetros cuantificables sistémicos indicativos de activación de trombosis y de fibrinólisis secundaria.
Fibrinógeno
Es una proteína ampliamente reconocida por su asociación a un mayor riesgo de episodios isquémicos. Muchos de los datos al respecto provienen de estudios epidemiológicos4. Un metaanálisis5-12 sobre 6 estudios epidemiológicos prospectivos confirmó que los valores elevados de fibrinógeno están asociados a una incidencia mayor de nuevos infartos agudos de miocardio o infartos cerebrales.
Los pacientes con concentraciones de fibrinógeno en el tercil superior presentan un riesgo relativo de padecer en el futuro enfermedad cardiovascular de 2,3 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,9-2,8) respecto de los del tercil inferior. Cuando en el análisis multivariante de cada uno de los estudios se incluyeron otros factores de riesgo, la asociación entre el fibrinógeno y la enfermedad cardiovascular se mantuvo significativa.
En un análisis de 554 varones y 761 mujeres de entre 47 y 79 años incluidos en el estudio Framingham6 (1985), en los varones el riesgo relativo fue de menor a mayor para enfermedad arterial periférica, infarto agudo de miocardio e infarto cerebral. En las mujeres, la mayor relación se observó en la enfermedad coronaria. En el estudio Göttingen7 (1992), en los pacientes de 40 a 60 años de edad con angina estable, la presencia de valores bajos de fibrinógeno se relacionó con una baja incidencia de episodios coronarios incluso en los que presentaban un exceso de colesterol.
La concentración de fibrinógeno está en parte determinada genéticamente13 y tiende a ser mayor en los varones que en las mujeres. El polimorfismo 455G/A se asocia a concentraciones mayores de fibrinógeno y se halla con más frecuencia en pacientes afectados de aterosclerosis periférica con respecto a la población sana14. La concentración de fibrinógeno también está muy influida por factores ambientales, entre los que destaca el tabaquismo. En el estudio Framingham6, alrededor del 50% del riesgo cardiovascular era atribuible al tabaco y mediado por el incremento del fibrinógeno. Este efecto es dependiente de la dosis y reversible al suprimir el tabaco. El fibrinógeno también aumenta con la edad, la masa corporal, la diabetes, el colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), la Lp(a), los leucocitos y la menopausia. En el estudio Göteborg12 (1984), realizado en 792 varones nacidos en 1913, y en el estudio Leigh10 (1985) en el que se incluyeron 297 varones de entre 40 y 69 años observados durante 20 años se apreció una interacción entre el fibrinógeno y la presión arterial como factores de riesgo de sufrir un infarto cerebral o una cardiopatía isquémica, respectivamente, que va más allá de la simple suma de los riesgos relativos de cada uno de ellos.
En el estudio Caerphilly9 (1991-1996) se evidenció que tanto el fibrinógeno como la viscosidad sanguínea predisponían a padecer cardiopatía isquémica como factores independientes.
En el estudio Bruneck15 (2000), en el que se incluyeron 826 pacientes controlados durante 5 años a los que se monitorizó la arteriosclerosis carotídea mediante eco-Doppler de alta resolución, en el análisis multivariante se observó que las concentraciones de fibrinógeno se relacionaban genéticamente con la aterosclerosis estenótica pero no con la aterogénesis precoz.
Una desventaja importante en la valoración global de estos trabajos es la falta de un método único de medición del fibrinógeno, lo que determina que las cifras determinadas en cada uno de los estudios no sean comparables a las demás.
Los mecanismos patogénicos que explican la relevancia del fibrinógeno en la enfermedad aterosclerótica son múltiples. Entre ellos se encuentran un aumento de la viscosidad plasmática (fig. 3), la promoción de la agregabilidad plaquetaria y la estimulación del crecimiento y migración de células musculares lisas5. Como reactante de fase aguda, el fibrinógeno puede aumentar a consecuencia del proceso inflamatorio que subyace en la arteriosclerosis. Así, en el estudio ECAT16 se evidenció que el aumento de la proteína C reactiva y del fibrinógeno estaban asociados a un aumento de riesgo coronario.
Fibrinólisis
La relación entre aterosclerosis y el deterioro de la actividad fibrinolítica ha sido demostrada en numerosos estudios. Las moléculas sobre las que se ha incidido más son el t-PA y el PAI-1, su principal inhibidor17. Sin embargo, los resultados de estos estudios en ocasiones pueden parecer contradictorios. Ello se ha observado, por ejemplo, con el t-PA antigénico. En la actualidad se acepta que la concentración de t-PA no traduce un aumento del balance hiper/hipofibrinólisis sino que es expresión de complejos inactivos t-PA/PAI-1. Las actividades PAI-1, PAI-1 antigénico y t-PA antigénico están fuerte y positivamente correlacionadas entre ellas y negativamente correlacionadas con la actividad fibrinolítica y con la actividad t-PA.
Los estudios prospectivos han evidenciado que la actividad fibrinolítica posee un valor predictivo tanto en las personas sanas como en las afectadas de enfermedad coronaria. El estudio Northwick8 evidenció que el tiempo de lisis del coágulo, que refleja globalmente el balance activación-inhibición fibrinolítica, predecía como variable independiente los eventos cardiovasculares en pacientes de entre 40 y 45 años (p = 0,002). Varios estudios han evidenciado el valor predictivo del t-PA. En el Physicians' Health Study18 los varones que presentaban un t-PA antigénico sobre el percentil 95 de los controles tenían un riesgo de padecer un infarto cerebral cuatro veces superior a los de valores inferiores, efecto que se mantenía tras ajustar para otras variables de riesgo conocidas.
La alteración de la fibrinólisis tiene un papel estelar en el síndrome plurimetabólico, el cual predispone al desarrollo de la aterosclerosis17. El t-PA y el PAI-1 están fuertemente correlacionados con la obesidad, presión arterial, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia en ayunas, hipertrigliceridemia y el descenso del colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (cHDL). En el estudio PRIME19 el índice de masa corporal, la distribución de la grasa corporal, los triglicéridos, el cHDL, la actividad física y la diabetes explicaban el 23% de la varibilidad del PAI-1 y sólo un 1,5% de la variabilidad del fibrinógeno. El PAI-1 en los análisis multivariantes, tras ajustarse a las variables citadas, frecuentemente pierde su valor predictivo. Por ejemplo, en el estudio ECAT20, sobre 3.000 pacientes afectados de angina seguidos durante 2 años, el t-PA antigénico, el PAI-1 antigénico y la actividad PAI-1 eran, en el análisis univariante, predictivos de futuros episodios coronarios (p = 0,002, 0,001 y 0,02, respectivamente). En el estudio multivariante todos ellos perdían el valor predictivo.
Múltiples estudios avalan el papel aterogénico del PAI-1 en la enfermedad coronaria, infarto agudo de miocardio, reestenosis tras angioplastia coronaria y en la oclusión del injerto tras pontaje coronario21.
Actualmente se están estudiando varios polimorfismos del gen del PAI-1 y su posible papel en la enfermedad aterosclerosa. Se ha demostrado que el genotipo 4G/4G del polimorfismo 4G/5G es un factor de riesgo independiente de la enfermedad coronaria22.
Reactividad plaquetaria
Varios estudios avalan el papel del volumen, la función y el número de plaquetas en el desarrollo de los accidentes cardiovasculares aterotrombóticos.
El estudio Caerpilly23 demostró que los pacientes afectados de enfermedad coronaria presentaban una mayor agregabilidad al ADP frente a los no afectados. Trip et al24 en pacientes afectados de infarto agudo de miocardio y seguidos durante 5 años observaron que la agregabilidad plaquetaria espontánea era un marcador de supervivencia y de nuevos accidentes coronarios. Thaulow et al25 evidenciaron que en pacientes previamente sanos el riesgo relativo de muerte cardiovascular de los pacientes con una cifra de plaquetas en el cuartil superior era de 2,5 respecto a los inferiores. Asimismo, Kristensen y Martin26 constataron que en los pacientes con infarto agudo de miocardio el mayor tamaño plaquetario era predictivo de padecer nuevos accidentes vasculares en un plazo de tiempo menor. Varios estudios han detectado la presencia de marcadores de activación plaquetario como la ß-tromboglobulina, el factor plaquetario 4 y el tromboxano B2 en el infarto agudo de miocardio, la angina inestable, la enfermedad cerebrovascular y la enfermedad arterial periférica.
Los tratamientos antiplaquetarios con la aspirina, la ticlopidina, el clopidogrel y los inhibidortes de la integrina * IIb-ß3 han demostrado un enorme beneficio clínico en los pacientes con enfermedad cardiovascular27. En la actualidad se está abordando el estudio de los polimorfismos de ciertas glucoproteínas candidatas por su papel esencial en la trombosis (* IIb-ß3, *2-ß1, GP Ib-IX) para determinar si algunos pacientes pueden poseer a priori un mayor riesgo aterosclerótico debido a determinados polimorfismos relacionados con una mayor reactividad plaquetaria28.
Factor VII
Las concentraciones del factor VII de la coagulación se han relacionado en algunos estudios con la enfermedad cardiovascular8,29,30. En el estudio Northwick Park8, los pacientes con factor VIIc en el tercil superior presentaban un mayor riesgo de mortalidad, tanto global como de causa cardiovascular (p = 0,08 y 0,002, respectivamente). En el estudio PROCAM29 se confirmó esta asociación entre los episodios cardiovasculares fatales y las concentraciones de factor VIIc.
El 11,5% de la variancia del factor VII depende de otros factores, muchos de los cuales son reconocidos tradicionalmente como de riesgo cardiovascular. Entre ellos, la edad, la obesidad, la ingesta diaria de grasas, los lípidos, la menopausia, los anticonceptivos orales, el sexo o la presión arterial. Es de resaltar, sin embargo, que un único polimorfismo Arg/Gln explica entre el 10 y el 30% de la variancia del factor VIIc, siendo, de hecho, el predictor más potente de los valores de factor VIIc. En el estudio Framingham los pacientes Arg/Arg tenían un factor VIIc de 100,5 ± 0,4%, los Arg/Gln 92,2 ± 0,7% y los Gln/Gln 82,7 ± 2,5% (p < 0,0001). En dicho estudio se detectó cierto poder predictivo del riesgo de enfermedad cardiovascular en el polimorfismo Arg/Gln, mientras que no se observó poder predictivo en las concentraciones de factor VIIc31.
Micropartículas procoagulantes circulantes
La trombogenicidad de la placa fisurada está, sobre todo, relacionada con la expresión del factor tisular. En situación basal las células sanguíneas no expresan factor tisular. La placa aterosclerótica expresa factor tisular de forma muy acusada, siendo dicha expresión mucho mayor en las lesiones catalogadas como "lábiles". La actividad del factor tisular es muy dependiente de la presencia de fosfatidilserina, fosfolípido de carga negativa redistribuido en la superficie celular durante la muerte apoptótica, y confiere a la célula una potente actividad procoagulante. Las micropartículas desprendidas de las membranas apoptóticas ricas en fosfatidilserina contienen la mayor parte de la actividad dal factor tisular del núcleo lipídico de la placa.
Mallat et al32 evidenciaron que en la sangre de los pacientes afectados de síndromes coronarios agudos existían unas concentraciones altas de micropartículas endoteliales procoagulantes, significativamente mayores a los controles (p < 0,01). Dichas micropartículas pueden contribuir a la generación y perpetuación del trombo coronario.
Factor VIII y Factor de Von Willebrand
Algunos estudios han descrito la asociación entre concentraciones elevadas de factor VIII y de factor de Von Willebrand en la enfermedad isquémica cardíaca33. En el estudio ECAT16 las concentraciones de factor de Von Willebrand antigénico constituyeron un factor predictivo independiente de padecer nuevos accidentes coronarios (p = 0,05).
Otros factores
Algunos autores han descrito una relación entre las concentraciones de factor XII activado y la enfermedad coronaria34.
El factor XIII es el responsable de la estabilización de la fibrina mediante el establecimiento de enlaces cruzados covalentes de cadenas alfa y gamma.
Está descrito el carácter protector que parece tener un determinado polimorfismo del factor XIII (FXIIIVal34Leu) en la enfermedad coronaria35.
Trombofilias
A pesar de inducir trombosis venosa, las deficiencias de antitrombina y proteínas C y S no se han asociado a una incidencia mayor de trombosis arterial o enfermedad coronaria. Los resultados de los estudios sobre las mutaciones factor V de Leiden (factor V G1691A) y factor II G20210A y accidentes cardiovasculares son bastante contradictorios. En el American Physician Health Study36 no se apreció una relación entre el factor V de Leiden y el infarto agudo de miocardio. Sin embargo, Rosendaal et al apreciaron una fuerte relación entre ambos en las mujeres jóvenes que además eran fumadoras o presentaban otros factores de riesgo asociados37. Ferraresi et al38 y Arruda et al39 no encontraron una asociación entre la variante del factor II y el aumento de riesgo de padecer infarto agudo de miocardio, mientras que Rosendaal et al40 de nuevo hallaron asociación para el subgrupo de mujeres jóvenes. Inbal et al41 observaron que en los varones jóvenes la asociación de una de estas dos mutaciones con otros factores de riesgo conocidos (hipertensión, hipercolesterolemia y diabetes) inducía un incremento de riesgo de padecer infarto agudo de miocardio de 8,66 (IC del 95%: 3,49-21,5), y con el tabaquismo la odds ratio (OR) llegaba a 17,6 (IC del 95%: 7,17-84,9).
Marcadores sistémicos de trombosis
Las moléculas formadas por complejos trombina-antitrombina (TAT) o fragmentos 1 + 2 de la protrombina (F1+2) o por el fibrinopéptido A, generadas durante el proceso trombótico de manera previa a la formación de fibrina, están aumentadas en los accidentes coronarios agudos, y en algunos casos sus concentraciones pueden asociarse a peor pronóstico42.
El aumento del dímero D, que expresa fibrinólisis secundaria, se ha descrito en varios estudios sobre pacientes con accidentes coronarios agudos e infarto agudo de miocardio43, aunque se acepta que debido al pequeño tamaño del trombo coronario la elevación de los mismos en este contexto se debe más a otras causas (trombosis venosa, trombo mural, heridas secundarias a procedimientos cruentos, entre otras). Sin embargo, el gran solapamiento de las concentraciones en los grupos de distinto pronóstico dejan sin utilidad estas determinaciones en el paciente individual.
Aspectos prácticos
Desde el punto de vista del diagnóstico, la determinación de fibrinógeno como factor pronóstico puede ser útil, aunque debe asumirse que existen dos problemas principales: que el fibrinógeno como reactante de fase aguda es susceptible de grandes oscilaciones en el transcurso de la vida de un paciente, y que la variabilidad entre los métodos de determinación del fibrinógeno y la carencia hasta hace poco de un estándar internacional hace imposible comparar los resultados de la mayor parte de los estudios44,45 (tabla 1).
Desde el punto de vista terapéutico, las medidas dirigidas a disminuir el fibrinógeno y la viscosidad sanguínea son, sobre todo, indirectas46. El ejercicio, la ingesta de alcohol, el tratamiento con estrógenos47 y, en mayor medida, la supresión del tabaquismo, disminuyen la fibrinogenemia. Los fibratos, aunque no específicamente, son potentes reductores del fibrinógeno48. Quizás por ello el efecto beneficioso del clofibrato en el infarto agudo de miocardio está básicamente limitado a los grandes fumadores hipertensos49.
En la actualidad están en desarrollo técnicas de féresis dirigidas a eliminar específicamente el fibrinógeno mediante columnas de adsorción (RheoSorb® de PlasmaSelect) que pueden tener utilidad en situaciones como el pie diabético con afectación microvascular grave, en la que un descenso radical de la viscosidad sanguínea puede ser crítico para evitar la gangrena.
Como se ha mencionado, la corrección de los factores conocidos de riesgo vascular como la supresión del tabaquismo, el tratamiento de la obesidad y el ejercicio son capaces también de mejorar el balance fibrinolítico50. Además, el tratamiento estrogénico51, los fibratos52 o los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina53 parecen actuar favorablemente en este ámbito. La ingesta moderada de alcohol también promueve la fibrinólisis54.
Por otra parte, dada la asociación intensa entre el consumo de grasas y el factor VII de la coagulación, que se observa incluso a las 2-3 h del aumento posprandial de los triglicéridos, se aconseja adoptar medidas dietéticas a este respecto55.
Además de la modificación de otros factores de riesgo cardiovascular, hay una forma de incidir directamente para disminuir la actividad protrombótica que consiste en la administración de fármacos antivitamina K. Tres estudios clásicos56-58 demostraron una reducción significativa en la recurrencia del infarto agudo de miocardio después de un primer infarto con estos fármacos.
Desde el punto de vista plaquetario, la mayor parte de métodos de valoración, muchos de ellos no estandarizados y difícilmente reproducibles, no son útiles en el ámbito asistencial. La medición de la P-selectina como marcador de activación plaquetaria mediante citometría de flujo parece un método prometedor59, pero se requieren más estudios al respecto.
Desde el punto de vista terapéutico, la reactividad plaquetaria puede disminuir tras la disminución de la glucemia en los diabéticos60, con el abandono del tabaquismo61, con dietas ricas en ácidos grasos poliinsaturados62, con el aumento en la ingesta de ácidos grasos *-363, con el consumo de alcohol64 y con la toma de vitamina E65.
Varios fármacos antiagregantes plaquetarios han demostrado ser de gran eficacia en la enfermedad aterosclerótica, principalmente la aspirina y los derivados de la tienopiridina, la ticlopidina y el clopidogrel. En un metaanálisis66 de los estudios realizados en pacientes con cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular y arteriopatía periférica, los antiagregantes disminuían en un 25% la incidencia de accidentes cerebrovasculares no letales, en un 34% la incidencia de infartos agudos de miocardio no fatales y en un 13% la mortalidad cardiovascular. Se ha observado que la aspirina enlentece la progresión de la arteriopatía periférica67 y que la ticlopidina disminuye los síntomas de claudicación intermitente, aumenta la tolerancia al ejercicio y mejora el índice tobillo-brazo68. En un metaanálisis de distintos estudios se ha constatado una disminución significativa de los episodios de enfermedad cardiovascular fatal y no fatal en los pacientes con claudicación intermitente tratados con ticlopidina respecto a los tratados con placebo69. El clopidogrel70, en un gran estudio multicéntrico internacional de prevención secundaria de las enfermedades cardiovasculares, ha demostrado ser tan eficaz como la aspirina, e incluso superior en el grupo de pacientes que fueron incluidos en el estudio por enfermedad arterial periférica.
Mientras que la aspirina ha demostrado ser efectiva en la prevención secundaria de la enfermedad coronaria, en la prevención primaria de esta enfermedad es capaz de disminuir la incidencia de infarto agudo de miocardio, aunque no la morta lidad, al aumentar discretamente el riesgo de hemorragia cerebral71,72. El beneficio de la aspirina aumenta con la edad, y es mayor en los diabéticos, los fumadores y los hipertensos.