Introducción
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) representan la primera causa de morbimortalidad en los países industrializados. La posibilidad de sufrir un infarto de miocardio (IM) se potencia en los pacientes con antecedentes de coronariopatía. La instauración de medidas de prevención secundaria en los individuos con enfermedad coronaria mejorará notablemente su pronóstico a la vez que reducirá los costes económicos originados por estas enfermedades. La intervención sobre los factores de riesgo coronario permitirá aumentar la supervivencia, mejorar la calidad de vida, disminuir la necesidad de intervenciones de revascularización y reducir el riesgo de sufrir nuevos episodios de enfermedad coronaria.
El potencial efecto preventivo de la terapia hormonal sustitutiva sobre las ECV no ha sido claramente definido. En este capítulo analizaremos las evidencias experimentales de los estudios observacionales y de intervención de que se dispone sobre la utilidad de la hormonoterapia en la prevención secundaria de las ECV.
Acciones vasculares de los estrógenos
Los estrógenos actúan en la regulación del tono vasomotor influyendo en el aporte de oxígeno el miocardio. Los receptores estrogénicos median el aumento de la síntesis de óxido nítrico (potente vasodilatador) y la inhibición de la proliferación de células musculares lisas. Los estrógenos también actúan hiperpolarizando las membranas sobre los canales de potasio, dificultando la contracción de las células musculares lisas1,2. Los estrógenos también reducen la viscosidad plasmática3.
Sobre el metabolismo lipídico, los estrógenos favorecen un perfil menos aterogénico. El Lipid Research Center Long Term Study refirió que el 25% del beneficio cardiovascular en mujeres que recibían estrógenos se debía a su acción sobre el metabolismo lipídico4. Varios estudios han demostrado que las mujeres posmenopáusicas que recibían estrogenoterapia aumentaban en un 15% los valores de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), a la vez que disminuían en igual proporción los valores de colesterol ligado a lipoproteína de baja densidad (cLDL)5-7. También reducían sus niveles de lipoproteína (a)8,9. Pero, por otro lado, la estrogenoterapia aumentaba los valores de triglicéridos (TG) y de colesterol ligado a lipoproteínas de muy baja densidad (cVLDL)7. Este efecto resulta un tema controvertido, ya que en las mujeres menopáusicas, los TG constituyen un predictor del riesgo coronario10.
Los estrógenos y la prevención secundaria de la ECV
Evidencia derivada de la experimentación animal
Los diferentes modelos utilizados han demostrado que los estrógenos inhiben la extensión de las lesiones ateromatosas en las paredes arteriales y apoyan el efecto antiaterogénico de los estrógenos.
En este sentido, tienen interés los experimentos realizados sobre el efecto de la acetilcolina en las arterias carótidas. En situaciones normales, la perfusión de acetilcolina en las carótidas provoca vasodilatación (mediada por el óxido nítrico); sin embargo, en arterias con aterosclerosis, la perfusión de acetilcolina provoca vasoconstricción perilesional11. En monos ooforectomizados y alimentados con dietas hiperlipídicas, la perfusión coronaria de acetilcolina causaba vasoconstricción, pero si los monos habían recibido estrogenoterapia, la respuesta normal a la acetilcolina se recuperaba12.
Adams et al, trabajando con primates, encontraron que los estrógenos inhiben la formación de placas ateromatosas en las arterias coronarias de animales ovariectomizados13,14. En un estudio llevado a cabo con primates ovariectomizados y alimentados con dietas ricas en colesterol se comparó el efecto de la THS, los estrógenos solos y el placebo. En las necropsias se observó una reducción del 50% de la aterosclerosis coronaria en los animales tratados con THS o estrógeno. Este efecto antiaterogénico resultó independiente de las variaciones de colesterol, cLDL, cHDL y apolipoproteína (a). Tampoco se evidenciaron cambios en otros factores de riesgo como la presión arterial o la tolerancia a los hidratos de carbono15.
Evidencia epidemiológica y estudios observacionales
Numerosos estudios epidemiológicos han evidenciado que el riesgo cardiovascular aumenta notablemente tras la menopausia, llegando a duplicarse con la menopausia natural y cuadruplicarse con la menopausia quirúrgica16.
Son muchos los estudios observacionales y los metaanálisis que encuentran que las mujeres menopáusicas con estrogenoterapia presentan menores tasas de ECV con respecto a los controles sin este tratamiento17,18. Cabe mencionar el Nurses Health Study, que, en una cohorte de 48.470 mujeres, halló un RR de infarto de miocardio de 0,5 y un RR de mortalidad cardiovascular de 0,72 para las que recibían THS con respecto a las que no lo hacían19.
A partir de algunos estudios en los que se incluyeron mujeres con ECV, se observó que era justamente este grupo de pacientes el que más se beneficiaba de la THS20,21. Apoyaron esta observación el Lipid Research Clinics Program con 2.270 pacientes y 8,5 años de seguimiento y el Leisure World Study, con 8.881 pacientes y 7,5 años de seguimiento. Ambos extensos estudios son de tipo observacional.
En tres estudios de casos y controles se examinó el impacto de la THS en mujeres con ECV demostrada por angiografía. Las usuarias se beneficiaron de una reducción del RR para la estenosis coronaria grave (RR, 0,37-0,5)22-24.
Sullivan et al realizaron un estudio observacional sobre 2.268 mujeres con ECV demostrada por cateterismo, encontrando que las que más se beneficiaron de la THS fueron aquellas mujeres que presentaban estenosis más importantes25. En otro estudio encontraron que las pacientes que habían sufrido cirugía de derivación coronaria presentaban mayor supervivencia a 10 años si recibían estrogenoterapia26.
Evidencia derivada de la clínica cardiológica
El uso de estradiol en la clínica cardiológica nos aporta datos contradictorios. Rossano et al demostraron que la administración de estradiol puede mejorar los resultados de la prueba de esfuerzo en las mujeres con cardiopatía isquémica27 e incluso se ha llegado a administrar el estradiol sublingualmente para el dolor anginoso. Por otra parte, en estudios Doppler, los flujos uterino, coronario, aórtico y cerebral se ven reducidos ante situaciones de hipoestronismo, pero aumentan con la administración de estrógenos28-30. En pacientes posmenopáusicas con cardiopatía isquémica sometidas a ecocardiografía bajo estrés con dobutamida, la administración de estrógenos retrasó la aparición de la sintomatología isquémica y de sus signos electrocardiográficos y ecocardiográficos31. Sin embargo, Sbarouni et al realizaron la prueba de esfuerzo en 10 pacientes con angina estable, tratadas con 0,625 mg/día de estrógenos conjugados durante 4 semanas, frente a placebo, sin objetivar ningún beneficio con el tratamiento32.
El estudio HERS
La mayoría de los estudios realizados en el campo de la cardioprevención con hormonas, son observacionales, por lo que no pueden considerarse como definitorios. No puede descartarse un sesgo de selección de pacientes. Se ha postulado que aquellas mujeres que optaban por la THS serían en general las más motivadas y de mejores niveles socioeconómicos, más propensas a modificar estilos de vida y otros factores de riesgo cardiovascular.
En la última década se llevó a cabo un ambicioso estudio multicéntrico que tenía como objetivo determinar si el tratamiento con estrógenos y gestágenos alteraba el riesgo de padecer episodios cardiovasculares en mujeres menopáusicas con enfermedad coronaria establecida, el HERS33. Se trataba de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego controlado con placebo, que abarcó una cohorte de 2.763 mujeres posmenopáusicas menores de 80 años (media, 66,7 años) con enfermedad coronaria establecida y con útero intacto. Las participantes fueron distribuidas aleatoriamente en dos grupos según se les asignara medicación hormonal (0,625 mg de estrógenos equinos conjugados más 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona) o placebo. No había diferencias con respecto a las variables de raza y condiciones socioeconómicas. El seguimiento fue de 4,1 años.
Los objetivos primarios del estudio a valorar fueron episodios de enfermedad cardiovascular, es decir, infarto de miocardio no fatal o muerte por ECV. Como objetivos secundarios se tuvieron en cuenta otros acontecimientos cardiovasculares como la revascularización coronaria, la angina inestable, la insuficiencia cardíaca congestiva, los accidentes cerebrovasculares y la enfermedad arterial periférica. También se registraron la mortalidad, los carcinomas, los episodios tromboembólicos, las fracturas y la enfermedad vesicular. El análisis global reveló que no había diferencias significativas entre ambos grupos en los objetivos primarios o secundarios. Los episodios cardiovasculares primarios ocurrieron en 179 mujeres del grupo bajo tratamiento hormonal y 182 del grupo control (RR, 0,99)34. Sin embargo, sí hubo variaciones registradas en el perfil lipídico. Al año de tratamiento, el grupo medicado había experimentado una disminución del 14% en los valores de cLDL y un ascenso del 8% en los de cHDL y del 10% en los de TG. El grupo bajo placebo experimentó una disminución del 3% en el cLDL y del 2% en el cHDL y un ascenso de los TG del 2%.
En cuanto a los objetivos secundarios no hubo diferencias significativas en la mortalidad total y en la incidencia de cáncer o de fracturas.
Es importante destacar que los episodios tromboembólicos fueron tres veces más frecuentes en el grupo de intervención que en el control. Treinta y cuatro mujeres del grupo de intervención presentaron episodios trombóticos (6,3/1.000 mujeres por año) y 12 del placebo (2,2/1.000 mujeres por año) (RR, 2,89). Estos hallazgos en cuanto al riesgo trombótico no difieren de estudios observacionales previos35.
El estudio HERS a lo largo del tiempo
Cuando los resultados globales fueron analizados a lo largo del tiempo se vio que en el primer año del estudio, la THS utilizada tendía a aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares y disminuirlo en los años subsiguientes. Éste es uno de los aspectos sobre los que más se ha discutido, procurando encontrar una explicación. Se ha considerado la posibilidad de que la medicación instaurada no tuviera efectos en el riesgo cardiovascular y las diferencias observadas a lo largo del tiempo hubieran sido resultado del azar36. Los autores del HERS consideran que el nivel de significación estadística hace que esta hipótesis sea poco probable.
También se ha especulado que las personas de mayor riesgo hubieran abandonado el ensayo tempranamente y los grupos remanentes quizá ya no fueran comparables. Otra hipótesis ha considerado que el régimen instaurado tendría un primer patrón de incremento del riesgo coronario, para luego disminuirlo. Sostiene esta hipótesis el hecho de que el mayor riesgo se observara en los primeros 4 meses del tratamiento, para luego ir decayendo. Así, el inicio del tratamiento podría tener un efecto protrombótico, proarrítmico o proisquémico, que luego sería contrarrestado con el tiempo, quizás al disminuir la aterosclerosis gracias a la mejoría en el perfil lipídico. Ya en estudios previos sobre el perfil lipídico se vio que existía una demora en la aparición del efecto preventivo que oscilaba entre el efecto casi inmediato y los 2 años37-39. Herrington36, por su parte, especula que quizá, una pequeña parte de las pacientes tuvieran al inicio del estudio placas ateroscleróticas vulnerables y el tratamiento, a través de efectos proinflamatorios, o incluso a través de efectos desconocidos, podría haber desestabilizado estas placas en un primer momento, para luego estabilizar las placas más estables, a través de las mejorías en el perfil lipídico.
El perfil lipídico en el estudio HERS
Como se mencionara previamente, se registraron cambios significativos entre ambos grupos en cuanto a las variaciones del perfil lipídico. Estos hallazgos son concordantes con la bibliografía previa4-7. Pero inquieta el hecho de que no se ha demostrado un beneficio en prevención cardiovascular pese a la mejora en el perfil lipídico. Otros estudios previos ya habían demostrado que los episodios cardiovasculares podían disminuir en un 25 a un 46% al mejorar el perfil lipídico en las mujeres que recibían THS40.
El progestágeno del estudio HERS
La coadministración de un progestágeno junto con los estrógenos es necesaria en mujeres con útero intacto, para la prevención de la enfermedad endometrial. El progestágeno utilizado en el estudio HERS, la medroxiprogesterona, ha demostrado, en modelos animales, que atenuaba los beneficios de los estrógenos sobre la aterosclerosis41 y sobre la función endotelial42. También los resultados del estudio PEPI han mostrado que los perfiles lipídicos de las mujeres bajo régimen estrogénico más acetato de medroxiprogesterona eran menos favorables que en aquellas que tomaban estrógenos solos o con progesterona micronizada5.
Algunas progesteronas presentan efectos antiestrogénicos en el aparato cardiovascular, efectos que dependen de su potencia, dosis, vía de administración o patrón (continuo o secuencial).
Interacciones medicamentosas
La cohorte de pacientes estudiada constituye un conjunto con alta tendencia a la polimedicación, por su edad y antecedentes cardiovasculares. Durante el lapso que duró el ensayo, el 22% de las pacientes del grupo tratado con placebo y el 18% del grupo tratado con hormonas comenzó tratamiento con hipolipemiantes (principalmente estatinas). Si bien estos hechos han sido ajustados mediante análisis de regresión, sin alterarse los resultados, no deja de ser un punto de análisis y discusión, ya que las estatinas han demostrado reducir el riesgo de episodios coronarios y muerte de causa cardiovascular, en pacientes con ECV tanto normo como hipercolesterolémicos38,43,44. Se ha postulado que el mayor uso de las estatinas por el grupo control constituiría un sesgo importante45.
El HERS no hace mención al espectro de pacientes que discontinuó su tratamiento con aspirina. Pan y Boal45 especulan que las pacientes bajo tratamiento hormonal podrían haber discontinuado el uso de la aspirina por sangrados uterinos, en mayor proporción que las del grupo control, perdiéndose el consiguiente efecto protector del ácido acetilsalicílico. Cabría también analizar la posibilidad de que existieran interacciones medicamentosas entre otros medicamentos utilizados y las hormonas.
Otras hipótesis a estudiar
Se ha barajado también la hipótesis de que en un pequeño grupo de mujeres con alguna mutación específica en factores de la coagulación o fibrinólisis, los estrógenos y los gestágenos hubieran producido un estado protrombótico, aumentando el riesgo cardiovascular35. Se ha observado que en mujeres con mutaciones en el factor V de Leiden, los anticonceptivos orales aumentan el riesgo de trombosis venosa46.
Otro elemento a considerar es la taquifilaxia, la cual ha sido considerada por Herrington36. Los efectos de una medicación, benignos o adversos, que se atenúan con su uso a lo largo del tiempo, generalmente recurren al reiniciarse la terapia con dicha medicación tras una interrupción. Es frecuente que previamente a una intervención quirúrgica se programe la suspensión de cualquier tipo de THS para la prevención de episodios trombóticos. ¿Qué ocurrirá cuando la paciente retome su THS habitual? ¿Volverá a padecer un riesgo comparable al del inicio de la medicación?
La epidemiología
Existe otro punto sobre el que se ha discutido y nos gustaría mencionar. Se ha criticado que gran parte de la evidencia que apoyaba al efecto beneficioso de la THS sobre el riesgo cardiovascular podría haber sido sobrepromocionada, y que parte de la comunidad científica ha sido excesivamente optimista en cuanto a los beneficios, ignorando la información en contra. Vandenbroucke47 llega a escribir, en un editorial de la revista JAMA de 1999 que "no es la epidemiología observacional la que ha probado estar equivocada a través del HERS, sino una sola de las bandas representativas de la literatura epidemiológica".
Otras pautas no hormonales para la prevención cardiovascular secundaria
Existe consenso sobre una serie de pautas y metas que se deben tener en cuenta para la disminución del riesgo en pacientes con ECV, que resumimos a continuación48:
Tabaquismo: abandonar su consumo.
Lípidos: conseguir concentraciones plasmáticas de cLDL menores de 100 mg/dl y de cHDL mayores de 35 mg/dl y de triglicéridos menores de 200 mg/dl, mediante pautas dietéticas y/o medicación hipolipemiante (estatinas, resinas, fibratos).
Ejercicio físico: realizar ejercicios durante 30 min, 3 o 4 veces por semana.
Alcanzar el peso ideal.
Antiagregrantes y anticoagulantes: aspirina, 80 a 325 mg/día cuando no existan contraindicaciones.
Considerar los inhibidores de la enzima conversiva de angiotensina.
Considerar los bloqueadores beta en pacientes de alto riesgo.
Presión arterial: el valor ideal es menor o igual a 140/90 mmHg, se logrará mediante la dieta, modificación de hábitos de vida y medicación antihipertensiva.
Conclusiones
De acuerdo con la evidencia de que se dispone en la actualidad, la THS no estaría indicada en la prevención secundaria de la ECV. Existen otros recursos que han demostrado su eficacia como son: abandono del tabaquismo, control lipídico, uso de aspirina, ejercicio físico, alcanzar el peso ideal y corregir la hipertensión arterial, considerar el uso de estatinas, considerar el empleo de bloqueadores beta en pacientes de alto riesgo y de inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina.
Los estudios de que se disponía hasta la publicación del HERS parecían promover esta indicación; sin embargo, el HERS ha demostrado que, en las mujeres posmenopáusicas con ECV establecida, el uso de estrógenos equinos más medroxiprogesterona durante 4,1 años no protege de la aparición de episodios cardiovasculares. Sin embargo, el análisis realizado a lo largo del tiempo, en el que se revelaba un aumento de los eventos cardiovasculares durante el primer año para, después, disminuir en los siguientes, llevaron a los autores del HERS a desaconsejar el inicio de este tratamiento como prevención secundaria de la ECV, pero a aceptar su continuación en mujeres que ya lo venían recibiendo.
Cabe destacar que los resultados del HERS no se pueden extrapolar a otros regímenes hormonales, por lo que harán falta más estudios aleatorizados y amplios para responder finalmente a nuestros interrogantes y permitirnos determinar la conducta más correcta.