Prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular en la mujer menopáusica | Clínica e Investigación en Arteriosclerosis

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La intervención sobre los factores de riesgo coronario permitirá aumentar la supervivencia, mejorar la calidad de vida, disminuir la necesidad de intervenciones de revascularización y reducir el riesgo de sufrir nuevos episodios de enfermedad coronaria. El potencial efecto preventivo de la terapia hormonal sustitutiva sobre las ECV no ha sido claramente definido. En este capítulo analizaremos las evidencias experimentales de los estudios observacionales y de intervención de que se dispone sobre la utilidad de la hormonoterapia en la prevención secundaria de las ECV. Acciones vasculares de los estrógenos Los estrógenos actúan en la regulación del tono vasomotor influyendo en el aporte de oxígeno el miocardio. Los receptores estrogénicos median el aumento de la síntesis de óxido nítrico (potente vasodilatador) y la inhibición de la proliferación de células musculares lisas. Los estrógenos también actúan hiperpolarizando las membranas sobre los canales de potasio, dificultando la contracción de las células musculares lisas1,2. Los estrógenos también reducen la viscosidad plasmática3. Sobre el metabolismo lipídico, los estrógenos favorecen un perfil menos aterogénico. El Lipid Research Center Long Term Study refirió que el 25% del beneficio cardiovascular en mujeres que recibían estrógenos se debía a su acción sobre el metabolismo lipídico4. Varios estudios han demostrado que las mujeres posmenopáusicas que recibían estrogenoterapia aumentaban en un 15% los valores de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), a la vez que disminuían en igual proporción los valores de colesterol ligado a lipoproteína de baja densidad (cLDL)5-7. También reducían sus niveles de lipoproteína (a)8,9. Pero, por otro lado, la estrogenoterapia aumentaba los valores de triglicéridos (TG) y de colesterol ligado a lipoproteínas de muy baja densidad (cVLDL)7. Este efecto resulta un tema controvertido, ya que en las mujeres menopáusicas, los TG constituyen un predictor del riesgo coronario10. Los estrógenos y la prevención secundaria de la ECVEvidencia derivada de la experimentación animal Los diferentes modelos utilizados han demostrado que los estrógenos inhiben la extensión de las lesiones ateromatosas en las paredes arteriales y apoyan el efecto antiaterogénico de los estrógenos. En este sentido, tienen interés los experimentos realizados sobre el efecto de la acetilcolina en las arterias carótidas. En situaciones normales, la perfusión de acetilcolina en las carótidas provoca vasodilatación (mediada por el óxido nítrico); sin embargo, en arterias con aterosclerosis, la perfusión de acetilcolina provoca vasoconstricción perilesional11. En monos ooforectomizados y alimentados con dietas hiperlipídicas, la perfusión coronaria de acetilcolina causaba vasoconstricción, pero si los monos habían recibido estrogenoterapia, la respuesta normal a la acetilcolina se recuperaba12. Adams et al, trabajando con primates, encontraron que los estrógenos inhiben la formación de placas ateromatosas en las arterias coronarias de animales ovariectomizados13,14. En un estudio llevado a cabo con primates ovariectomizados y alimentados con dietas ricas en colesterol se comparó el efecto de la THS, los estrógenos solos y el placebo. En las necropsias se observó una reducción del 50% de la aterosclerosis coronaria en los animales tratados con THS o estrógeno. Este efecto antiaterogénico resultó independiente de las variaciones de colesterol, cLDL, cHDL y apolipoproteína (a). Tampoco se evidenciaron cambios en otros factores de riesgo como la presión arterial o la tolerancia a los hidratos de carbono15. Evidencia epidemiológica y estudios observacionales Numerosos estudios epidemiológicos han evidenciado que el riesgo cardiovascular aumenta notablemente tras la menopausia, llegando a duplicarse con la menopausia natural y cuadruplicarse con la menopausia quirúrgica16. Son muchos los estudios observacionales y los metaanálisis que encuentran que las mujeres menopáusicas con estrogenoterapia presentan menores tasas de ECV con respecto a los controles sin este tratamiento17,18. Cabe mencionar el Nurses Health Study, que, en una cohorte de 48.470 mujeres, halló un RR de infarto de miocardio de 0,5 y un RR de mortalidad cardiovascular de 0,72 para las que recibían THS con respecto a las que no lo hacían19. A partir de algunos estudios en los que se incluyeron mujeres con ECV, se observó que era justamente este grupo de pacientes el que más se beneficiaba de la THS20,21. Apoyaron esta observación el Lipid Research Clinics Program con 2.270 pacientes y 8,5 años de seguimiento y el Leisure World Study, con 8.881 pacientes y 7,5 años de seguimiento. Ambos extensos estudios son de tipo observacional. En tres estudios de casos y controles se examinó el impacto de la THS en mujeres con ECV demostrada por angiografía. Las usuarias se beneficiaron de una reducción del RR para la estenosis coronaria grave (RR, 0,37-0,5)22-24. Sullivan et al realizaron un estudio observacional sobre 2.268 mujeres con ECV demostrada por cateterismo, encontrando que las que más se beneficiaron de la THS fueron aquellas mujeres que presentaban estenosis más importantes25. En otro estudio encontraron que las pacientes que habían sufrido cirugía de derivación coronaria presentaban mayor supervivencia a 10 años si recibían estrogenoterapia26. Evidencia derivada de la clínica cardiológica El uso de estradiol en la clínica cardiológica nos aporta datos contradictorios. Rossano et al demostraron que la administración de estradiol puede mejorar los resultados de la prueba de esfuerzo en las mujeres con cardiopatía isquémica27 e incluso se ha llegado a administrar el estradiol sublingualmente para el dolor anginoso. Por otra parte, en estudios Doppler, los flujos uterino, coronario, aórtico y cerebral se ven reducidos ante situaciones de hipoestronismo, pero aumentan con la administración de estrógenos28-30. En pacientes posmenopáusicas con cardiopatía isquémica sometidas a ecocardiografía bajo estrés con dobutamida, la administración de estrógenos retrasó la aparición de la sintomatología isquémica y de sus signos electrocardiográficos y ecocardiográficos31. Sin embargo, Sbarouni et al realizaron la prueba de esfuerzo en 10 pacientes con angina estable, tratadas con 0,625 mg/día de estrógenos conjugados durante 4 semanas, frente a placebo, sin objetivar ningún beneficio con el tratamiento32. El estudio HERS La mayoría de los estudios realizados en el campo de la cardioprevención con hormonas, son observacionales, por lo que no pueden considerarse como definitorios. No puede descartarse un sesgo de selección de pacientes. Se ha postulado que aquellas mujeres que optaban por la THS serían en general las más motivadas y de mejores niveles socioeconómicos, más propensas a modificar estilos de vida y otros factores de riesgo cardiovascular. En la última década se llevó a cabo un ambicioso estudio multicéntrico que tenía como objetivo determinar si el tratamiento con estrógenos y gestágenos alteraba el riesgo de padecer episodios cardiovasculares en mujeres menopáusicas con enfermedad coronaria establecida, el HERS33. Se trataba de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego controlado con placebo, que abarcó una cohorte de 2.763 mujeres posmenopáusicas menores de 80 años (media, 66,7 años) con enfermedad coronaria establecida y con útero intacto. Las participantes fueron distribuidas aleatoriamente en dos grupos según se les asignara medicación hormonal (0,625 mg de estrógenos equinos conjugados más 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona) o placebo. No había diferencias con respecto a las variables de raza y condiciones socioeconómicas. El seguimiento fue de 4,1 años. Los objetivos primarios del estudio a valorar fueron episodios de enfermedad cardiovascular, es decir, infarto de miocardio no fatal o muerte por ECV. Como objetivos secundarios se tuvieron en cuenta otros acontecimientos cardiovasculares como la revascularización coronaria, la angina inestable, la insuficiencia cardíaca congestiva, los accidentes cerebrovasculares y la enfermedad arterial periférica. También se registraron la mortalidad, los carcinomas, los episodios tromboembólicos, las fracturas y la enfermedad vesicular. El análisis global reveló que no había diferencias significativas entre ambos grupos en los objetivos primarios o secundarios. Los episodios cardiovasculares primarios ocurrieron en 179 mujeres del grupo bajo tratamiento hormonal y 182 del grupo control (RR, 0,99)34. Sin embargo, sí hubo variaciones registradas en el perfil lipídico. Al año de tratamiento, el grupo medicado había experimentado una disminución del 14% en los valores de cLDL y un ascenso del 8% en los de cHDL y del 10% en los de TG. El grupo bajo placebo experimentó una disminución del 3% en el cLDL y del 2% en el cHDL y un ascenso de los TG del 2%. En cuanto a los objetivos secundarios no hubo diferencias significativas en la mortalidad total y en la incidencia de cáncer o de fracturas. Es importante destacar que los episodios tromboembólicos fueron tres veces más frecuentes en el grupo de intervención que en el control. Treinta y cuatro mujeres del grupo de intervención presentaron episodios trombóticos (6,3/1.000 mujeres por año) y 12 del placebo (2,2/1.000 mujeres por año) (RR, 2,89). Estos hallazgos en cuanto al riesgo trombótico no difieren de estudios observacionales previos35. El estudio HERS a lo largo del tiempo Cuando los resultados globales fueron analizados a lo largo del tiempo se vio que en el primer año del estudio, la THS utilizada tendía a aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares y disminuirlo en los años subsiguientes. Éste es uno de los aspectos sobre los que más se ha discutido, procurando encontrar una explicación. Se ha considerado la posibilidad de que la medicación instaurada no tuviera efectos en el riesgo cardiovascular y las diferencias observadas a lo largo del tiempo hubieran sido resultado del azar36. Los autores del HERS consideran que el nivel de significación estadística hace que esta hipótesis sea poco probable. También se ha especulado que las personas de mayor riesgo hubieran abandonado el ensayo tempranamente y los grupos remanentes quizá ya no fueran comparables. Otra hipótesis ha considerado que el régimen instaurado tendría un primer patrón de incremento del riesgo coronario, para luego disminuirlo. Sostiene esta hipótesis el hecho de que el mayor riesgo se observara en los primeros 4 meses del tratamiento, para luego ir decayendo. Así, el inicio del tratamiento podría tener un efecto protrombótico, proarrítmico o proisquémico, que luego sería contrarrestado con el tiempo, quizás al disminuir la aterosclerosis gracias a la mejoría en el perfil lipídico. Ya en estudios previos sobre el perfil lipídico se vio que existía una demora en la aparición del efecto preventivo que oscilaba entre el efecto casi inmediato y los 2 años37-39. Herrington36, por su parte, especula que quizá, una pequeña parte de las pacientes tuvieran al inicio del estudio placas ateroscleróticas vulnerables y el tratamiento, a través de efectos proinflamatorios, o incluso a través de efectos desconocidos, podría haber desestabilizado estas placas en un primer momento, para luego estabilizar las placas más estables, a través de las mejorías en el perfil lipídico. El perfil lipídico en el estudio HERS Como se mencionara previamente, se registraron cambios significativos entre ambos grupos en cuanto a las variaciones del perfil lipídico. Estos hallazgos son concordantes con la bibliografía previa4-7. Pero inquieta el hecho de que no se ha demostrado un beneficio en prevención cardiovascular pese a la mejora en el perfil lipídico. Otros estudios previos ya habían demostrado que los episodios cardiovasculares podían disminuir en un 25 a un 46% al mejorar el perfil lipídico en las mujeres que recibían THS40. El progestágeno del estudio HERS La coadministración de un progestágeno junto con los estrógenos es necesaria en mujeres con útero intacto, para la prevención de la enfermedad endometrial. El progestágeno utilizado en el estudio HERS, la medroxiprogesterona, ha demostrado, en modelos animales, que atenuaba los beneficios de los estrógenos sobre la aterosclerosis41 y sobre la función endotelial42. También los resultados del estudio PEPI han mostrado que los perfiles lipídicos de las mujeres bajo régimen estrogénico más acetato de medroxiprogesterona eran menos favorables que en aquellas que tomaban estrógenos solos o con progesterona micronizada5. Algunas progesteronas presentan efectos antiestrogénicos en el aparato cardiovascular, efectos que dependen de su potencia, dosis, vía de administración o patrón (continuo o secuencial). Interacciones medicamentosas La cohorte de pacientes estudiada constituye un conjunto con alta tendencia a la polimedicación, por su edad y antecedentes cardiovasculares. Durante el lapso que duró el ensayo, el 22% de las pacientes del grupo tratado con placebo y el 18% del grupo tratado con hormonas comenzó tratamiento con hipolipemiantes (principalmente estatinas). Si bien estos hechos han sido ajustados mediante análisis de regresión, sin alterarse los resultados, no deja de ser un punto de análisis y discusión, ya que las estatinas han demostrado reducir el riesgo de episodios coronarios y muerte de causa cardiovascular, en pacientes con ECV tanto normo como hipercolesterolémicos38,43,44. Se ha postulado que el mayor uso de las estatinas por el grupo control constituiría un sesgo importante45. El HERS no hace mención al espectro de pacientes que discontinuó su tratamiento con aspirina. Pan y Boal45 especulan que las pacientes bajo tratamiento hormonal podrían haber discontinuado el uso de la aspirina por sangrados uterinos, en mayor proporción que las del grupo control, perdiéndose el consiguiente efecto protector del ácido acetilsalicílico. Cabría también analizar la posibilidad de que existieran interacciones medicamentosas entre otros medicamentos utilizados y las hormonas. Otras hipótesis a estudiar Se ha barajado también la hipótesis de que en un pequeño grupo de mujeres con alguna mutación específica en factores de la coagulación o fibrinólisis, los estrógenos y los gestágenos hubieran producido un estado protrombótico, aumentando el riesgo cardiovascular35. Se ha observado que en mujeres con mutaciones en el factor V de Leiden, los anticonceptivos orales aumentan el riesgo de trombosis venosa46. Otro elemento a considerar es la taquifilaxia, la cual ha sido considerada por Herrington36. Los efectos de una medicación, benignos o adversos, que se atenúan con su uso a lo largo del tiempo, generalmente recurren al reiniciarse la terapia con dicha medicación tras una interrupción. Es frecuente que previamente a una intervención quirúrgica se programe la suspensión de cualquier tipo de THS para la prevención de episodios trombóticos. ¿Qué ocurrirá cuando la paciente retome su THS habitual? ¿Volverá a padecer un riesgo comparable al del inicio de la medicación? La epidemiología Existe otro punto sobre el que se ha discutido y nos gustaría mencionar. Se ha criticado que gran parte de la evidencia que apoyaba al efecto beneficioso de la THS sobre el riesgo cardiovascular podría haber sido sobrepromocionada, y que parte de la comunidad científica ha sido excesivamente optimista en cuanto a los beneficios, ignorando la información en contra. Vandenbroucke47 llega a escribir, en un editorial de la revista JAMA de 1999 que "no es la epidemiología observacional la que ha probado estar equivocada a través del HERS, sino una sola de las bandas representativas de la literatura epidemiológica". Otras pautas no hormonales para la prevención cardiovascular secundaria Existe consenso sobre una serie de pautas y metas que se deben tener en cuenta para la disminución del riesgo en pacientes con ECV, que resumimos a continuación48:   Tabaquismo: abandonar su consumo. Lípidos: conseguir concentraciones plasmáticas de cLDL menores de 100 mg/dl y de cHDL mayores de 35 mg/dl y de triglicéridos menores de 200 mg/dl, mediante pautas dietéticas y/o medicación hipolipemiante (estatinas, resinas, fibratos). Ejercicio físico: realizar ejercicios durante 30 min, 3 o 4 veces por semana. Alcanzar el peso ideal. Antiagregrantes y anticoagulantes: aspirina, 80 a 325 mg/día cuando no existan contraindicaciones. 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Los estudios de que se disponía hasta la publicación del HERS parecían promover esta indicación; sin embargo, el HERS ha demostrado que, en las mujeres posmenopáusicas con ECV establecida, el uso de estrógenos equinos más medroxiprogesterona durante 4,1 años no protege de la aparición de episodios cardiovasculares. Sin embargo, el análisis realizado a lo largo del tiempo, en el que se revelaba un aumento de los eventos cardiovasculares durante el primer año para, después, disminuir en los siguientes, llevaron a los autores del HERS a desaconsejar el inicio de este tratamiento como prevención secundaria de la ECV, pero a aceptar su continuación en mujeres que ya lo venían recibiendo. Cabe destacar que los resultados del HERS no se pueden extrapolar a otros regímenes hormonales, por lo que harán falta más estudios aleatorizados y amplios para responder finalmente a nuestros interrogantes y permitirnos determinar la conducta más correcta. 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Estadísticas

Prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular en la mujer menopáusica

Secondary prevention of cardiovascular disease in menopausal woman

A. Caberoa, M. Hochmana

a Coordinación de Medicina Reproductiva. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Vall d'Hebron. Barcelona.

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En este cap&#237;tulo analizaremos las evidencias experimentales de los estudios observacionales y de intervenci&#243;n de que se dispone sobre la utilidad de la hormonoterapia en la prevenci&#243;n secundaria de las ECV&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Acciones vasculares de los estr&#243;genos</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los estr&#243;genos act&#250;an en la regulaci&#243;n del tono vasomotor influyendo en el aporte de ox&#237;geno el miocardio&#46; Los receptores estrog&#233;nicos median el aumento de la s&#237;ntesis de &#243;xido n&#237;trico &#40;potente vasodilatador&#41; y la inhibici&#243;n de la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas musculares lisas&#46; Los estr&#243;genos tambi&#233;n act&#250;an hiperpolarizando las membranas sobre los canales de potasio&#44; dificultando la contracci&#243;n de las c&#233;lulas musculares lisas<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46; Los estr&#243;genos tambi&#233;n reducen la viscosidad plasm&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Sobre el metabolismo lip&#237;dico&#44; los estr&#243;genos favorecen un perfil menos aterog&#233;nico&#46; El Lipid Research Center Long Term Study refiri&#243; que el 25&#37; del beneficio cardiovascular en mujeres que recib&#237;an estr&#243;genos se deb&#237;a a su acci&#243;n sobre el metabolismo lip&#237;dico<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Varios estudios han demostrado que las mujeres posmenop&#225;usicas que recib&#237;an estrogenoterapia aumentaban en un 15&#37; los valores de colesterol ligado a lipoprote&#237;nas de alta densidad &#40;cHDL&#41;&#44; a la vez que disminu&#237;an en igual proporci&#243;n los valores de colesterol ligado a lipoprote&#237;na de baja densidad &#40;cLDL&#41;<span class="elsevierStyleSup">5-7</span>&#46; Tambi&#233;n reduc&#237;an sus niveles de lipoprote&#237;na &#40;a&#41;<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46; Pero&#44; por otro lado&#44; la estrogenoterapia aumentaba los valores de triglic&#233;ridos &#40;TG&#41; y de colesterol ligado a lipoprote&#237;nas de muy baja densidad &#40;cVLDL&#41;<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Este efecto resulta un tema controvertido&#44; ya que en las mujeres menop&#225;usicas&#44; los TG constituyen un predictor del riesgo coronario<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Los estr&#243;genos y la prevenci&#243;n secundaria de la ECV</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evidencia derivada de la experimentaci&#243;n animal </span></p><p class="elsevierStylePara"> Los diferentes modelos utilizados han demostrado que los estr&#243;genos inhiben la extensi&#243;n de las lesiones ateromatosas en las paredes arteriales y apoyan el efecto antiaterog&#233;nico de los estr&#243;genos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En este sentido&#44; tienen inter&#233;s los experimentos realizados sobre el efecto de la acetilcolina en las arterias car&#243;tidas&#46; En situaciones normales&#44; la perfusi&#243;n de acetilcolina en las car&#243;tidas provoca vasodilataci&#243;n &#40;mediada por el &#243;xido n&#237;trico&#41;&#59; sin embargo&#44; en arterias con aterosclerosis&#44; la perfusi&#243;n de acetilcolina provoca vasoconstricci&#243;n perilesional<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; En monos ooforectomizados y alimentados con dietas hiperlip&#237;dicas&#44; la perfusi&#243;n coronaria de acetilcolina causaba vasoconstricci&#243;n&#44; pero si los monos hab&#237;an recibido estrogenoterapia&#44; la respuesta normal a la acetilcolina se recuperaba<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Adams et al&#44; trabajando con primates&#44; encontraron que los estr&#243;genos inhiben la formaci&#243;n de placas ateromatosas en las arterias coronarias de animales ovariectomizados<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46; En un estudio llevado a cabo con primates ovariectomizados y alimentados con dietas ricas en colesterol se compar&#243; el efecto de la THS&#44; los estr&#243;genos solos y el placebo&#46; En las necropsias se observ&#243; una reducci&#243;n del 50&#37; de la aterosclerosis coronaria en los animales tratados con THS o estr&#243;geno&#46; Este efecto antiaterog&#233;nico result&#243; independiente de las variaciones de colesterol&#44; cLDL&#44; cHDL y apolipoprote&#237;na &#40;a&#41;&#46; Tampoco se evidenciaron cambios en otros factores de riesgo como la presi&#243;n arterial o la tolerancia a los hidratos de carbono<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evidencia epidemiol&#243;gica y estudios observacionales</span></p><p class="elsevierStylePara"> Numerosos estudios epidemiol&#243;gicos han evidenciado que el riesgo cardiovascular aumenta notablemente tras la menopausia&#44; llegando a duplicarse con la menopausia natural y cuadruplicarse con la menopausia quir&#250;rgica<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Son muchos los estudios observacionales y los metaan&#225;lisis que encuentran que las mujeres menop&#225;usicas con estrogenoterapia presentan menores tasas de ECV con respecto a los controles sin este tratamiento<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46; Cabe mencionar el Nurses Health Study&#44; que&#44; en una cohorte de 48&#46;470 mujeres&#44; hall&#243; un RR de infarto de miocardio de 0&#44;5 y un RR de mortalidad cardiovascular de 0&#44;72 para las que recib&#237;an THS con respecto a las que no lo hac&#237;an<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> A partir de algunos estudios en los que se incluyeron mujeres con ECV&#44; se observ&#243; que era justamente este grupo de pacientes el que m&#225;s se beneficiaba de la THS<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; Apoyaron esta observaci&#243;n el Lipid Research Clinics Program con 2&#46;270 pacientes y 8&#44;5 a&#241;os de seguimiento y el Leisure World Study&#44; con 8&#46;881 pacientes y 7&#44;5 a&#241;os de seguimiento&#46; Ambos extensos estudios son de tipo observacional&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En tres estudios de casos y controles se examin&#243; el impacto de la THS en mujeres con ECV demostrada por angiograf&#237;a&#46; Las usuarias se beneficiaron de una reducci&#243;n del RR para la estenosis coronaria grave &#40;RR&#44; 0&#44;37-0&#44;5&#41;<span class="elsevierStyleSup">22-24</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Sullivan et al realizaron un estudio observacional sobre 2&#46;268 mujeres con ECV demostrada por cateterismo&#44; encontrando que las que m&#225;s se beneficiaron de la THS fueron aquellas mujeres que presentaban estenosis m&#225;s importantes<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; En otro estudio encontraron que las pacientes que hab&#237;an sufrido cirug&#237;a de derivaci&#243;n coronaria presentaban mayor supervivencia a 10 a&#241;os si recib&#237;an estrogenoterapia<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evidencia derivada de la cl&#237;nica cardiol&#243;gica</span></p><p class="elsevierStylePara"> El uso de estradiol en la cl&#237;nica cardiol&#243;gica nos aporta datos contradictorios&#46; Rossano et al demostraron que la administraci&#243;n de estradiol puede mejorar los resultados de la prueba de esfuerzo en las mujeres con cardiopat&#237;a isqu&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">27</span> e incluso se ha llegado a administrar el estradiol sublingualmente para el dolor anginoso&#46; Por otra parte&#44; en estudios Doppler&#44; los flujos uterino&#44; coronario&#44; a&#243;rtico y cerebral se ven reducidos ante situaciones de hipoestronismo&#44; pero aumentan con la administraci&#243;n de estr&#243;genos<span class="elsevierStyleSup">28-30</span>&#46; En pacientes posmenop&#225;usicas con cardiopat&#237;a isqu&#233;mica sometidas a ecocardiograf&#237;a bajo estr&#233;s con dobutamida&#44; la administraci&#243;n de estr&#243;genos retras&#243; la aparici&#243;n de la sintomatolog&#237;a isqu&#233;mica y de sus signos electrocardiogr&#225;ficos y ecocardiogr&#225;ficos<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Sin embargo&#44; Sbarouni et al realizaron la prueba de esfuerzo en 10 pacientes con angina estable&#44; tratadas con 0&#44;625 mg&#47;d&#237;a de estr&#243;genos conjugados durante 4 semanas&#44; frente a placebo&#44; sin objetivar ning&#250;n beneficio con el tratamiento<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El estudio HERS</span></p><p class="elsevierStylePara"> La mayor&#237;a de los estudios realizados en el campo de la cardioprevenci&#243;n con hormonas&#44; son observacionales&#44; por lo que no pueden considerarse como definitorios&#46; No puede descartarse un sesgo de selecci&#243;n de pacientes&#46; Se ha postulado que aquellas mujeres que optaban por la THS ser&#237;an en general las m&#225;s motivadas y de mejores niveles socioecon&#243;micos&#44; m&#225;s propensas a modificar estilos de vida y otros factores de riesgo cardiovascular&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> En la &#250;ltima d&#233;cada se llev&#243; a cabo un ambicioso estudio multic&#233;ntrico que ten&#237;a como objetivo determinar si el tratamiento con estr&#243;genos y gest&#225;genos alteraba el riesgo de padecer episodios cardiovasculares en mujeres menop&#225;usicas con enfermedad coronaria establecida&#44; el HERS<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Se trataba de un ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#44; doble ciego controlado con placebo&#44; que abarc&#243; una cohorte de 2&#46;763 mujeres posmenop&#225;usicas menores de 80 a&#241;os &#40;media&#44; 66&#44;7 a&#241;os&#41; con enfermedad coronaria establecida y con &#250;tero intacto&#46; Las participantes fueron distribuidas aleatoriamente en dos grupos seg&#250;n se les asignara medicaci&#243;n hormonal &#40;0&#44;625 mg de estr&#243;genos equinos conjugados m&#225;s 2&#44;5 mg de acetato de medroxiprogesterona&#41; o placebo&#46; No hab&#237;a diferencias con respecto a las variables de raza y condiciones socioecon&#243;micas&#46; El seguimiento fue de 4&#44;1 a&#241;os&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los objetivos primarios del estudio a valorar fueron episodios de enfermedad cardiovascular&#44; es decir&#44; infarto de miocardio no fatal o muerte por ECV&#46; Como objetivos secundarios se tuvieron en cuenta otros acontecimientos cardiovasculares como la revascularizaci&#243;n coronaria&#44; la angina inestable&#44; la insuficiencia card&#237;aca congestiva&#44; los accidentes cerebrovasculares y la enfermedad arterial perif&#233;rica&#46; Tambi&#233;n se registraron la mortalidad&#44; los carcinomas&#44; los episodios tromboemb&#243;licos&#44; las fracturas y la enfermedad vesicular&#46; El an&#225;lisis global revel&#243; que no hab&#237;a diferencias significativas entre ambos grupos en los objetivos primarios o secundarios&#46; Los episodios cardiovasculares primarios ocurrieron en 179 mujeres del grupo bajo tratamiento hormonal y 182 del grupo control &#40;RR&#44; 0&#44;99&#41;<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Sin embargo&#44; s&#237; hubo variaciones registradas en el perfil lip&#237;dico&#46; Al a&#241;o de tratamiento&#44; el grupo medicado hab&#237;a experimentado una disminuci&#243;n del 14&#37; en los valores de cLDL y un ascenso del 8&#37; en los de cHDL y del 10&#37; en los de TG&#46; El grupo bajo placebo experiment&#243; una disminuci&#243;n del 3&#37; en el cLDL y del 2&#37; en el cHDL y un ascenso de los TG del 2&#37;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En cuanto a los objetivos secundarios no hubo diferencias significativas en la mortalidad total y en la incidencia de c&#225;ncer o de fracturas&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Es importante destacar que los episodios tromboemb&#243;licos fueron tres veces m&#225;s frecuentes en el grupo de intervenci&#243;n que en el control&#46; Treinta y cuatro mujeres del grupo de intervenci&#243;n presentaron episodios tromb&#243;ticos &#40;6&#44;3&#47;1&#46;000 mujeres por a&#241;o&#41; y 12 del placebo &#40;2&#44;2&#47;1&#46;000 mujeres por a&#241;o&#41; &#40;RR&#44; 2&#44;89&#41;&#46; Estos hallazgos en cuanto al riesgo tromb&#243;tico no difieren de estudios observacionales previos<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El estudio HERS a lo largo del tiempo</span></p><p class="elsevierStylePara"> Cuando los resultados globales fueron analizados a lo largo del tiempo se vio que en el primer a&#241;o del estudio&#44; la THS utilizada tend&#237;a a aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares y disminuirlo en los a&#241;os subsiguientes&#46; &#201;ste es uno de los aspectos sobre los que m&#225;s se ha discutido&#44; procurando encontrar una explicaci&#243;n&#46; Se ha considerado la posibilidad de que la medicaci&#243;n instaurada no tuviera efectos en el riesgo cardiovascular y las diferencias observadas a lo largo del tiempo hubieran sido resultado del azar<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Los autores del HERS consideran que el nivel de significaci&#243;n estad&#237;stica hace que esta hip&#243;tesis sea poco probable&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n se ha especulado que las personas de mayor riesgo hubieran abandonado el ensayo tempranamente y los grupos remanentes quiz&#225; ya no fueran comparables&#46; Otra hip&#243;tesis ha considerado que el r&#233;gimen instaurado tendr&#237;a un primer patr&#243;n de incremento del riesgo coronario&#44; para luego disminuirlo&#46; Sostiene esta hip&#243;tesis el hecho de que el mayor riesgo se observara en los primeros 4 meses del tratamiento&#44; para luego ir decayendo&#46; As&#237;&#44; el inicio del tratamiento podr&#237;a tener un efecto protromb&#243;tico&#44; proarr&#237;tmico o proisqu&#233;mico&#44; que luego ser&#237;a contrarrestado con el tiempo&#44; quiz&#225;s al disminuir la aterosclerosis gracias a la mejor&#237;a en el perfil lip&#237;dico&#46; Ya en estudios previos sobre el perfil lip&#237;dico se vio que exist&#237;a una demora en la aparici&#243;n del efecto preventivo que oscilaba entre el efecto casi inmediato y los 2 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">37-39</span>&#46; Herrington<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#44; por su parte&#44; especula que quiz&#225;&#44; una peque&#241;a parte de las pacientes tuvieran al inicio del estudio placas ateroscler&#243;ticas vulnerables y el tratamiento&#44; a trav&#233;s de efectos proinflamatorios&#44; o incluso a trav&#233;s de efectos desconocidos&#44; podr&#237;a haber desestabilizado estas placas en un primer momento&#44; para luego estabilizar las placas m&#225;s estables&#44; a trav&#233;s de las mejor&#237;as en el perfil lip&#237;dico&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El perfil lip&#237;dico en el estudio HERS</span></p><p class="elsevierStylePara"> Como se mencionara previamente&#44; se registraron cambios significativos entre ambos grupos en cuanto a las variaciones del perfil lip&#237;dico&#46; Estos hallazgos son concordantes con la bibliograf&#237;a previa<span class="elsevierStyleSup">4-7</span>&#46; Pero inquieta el hecho de que no se ha demostrado un beneficio en prevenci&#243;n cardiovascular pese a la mejora en el perfil lip&#237;dico&#46; Otros estudios previos ya hab&#237;an demostrado que los episodios cardiovasculares pod&#237;an disminuir en un 25 a un 46&#37; al mejorar el perfil lip&#237;dico en las mujeres que recib&#237;an THS<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El progest&#225;geno del estudio HERS</span></p><p class="elsevierStylePara"> La coadministraci&#243;n de un progest&#225;geno junto con los estr&#243;genos es necesaria en mujeres con &#250;tero intacto&#44; para la prevenci&#243;n de la enfermedad endometrial&#46; El progest&#225;geno utilizado en el estudio HERS&#44; la medroxiprogesterona&#44; ha demostrado&#44; en modelos animales&#44; que atenuaba los beneficios de los estr&#243;genos sobre la aterosclerosis<span class="elsevierStyleSup">41</span> y sobre la funci&#243;n endotelial<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Tambi&#233;n los resultados del estudio PEPI han mostrado que los perfiles lip&#237;dicos de las mujeres bajo r&#233;gimen estrog&#233;nico m&#225;s acetato de medroxiprogesterona eran menos favorables que en aquellas que tomaban estr&#243;genos solos o con progesterona micronizada<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Algunas progesteronas presentan efectos antiestrog&#233;nicos en el aparato cardiovascular&#44; efectos que dependen de su potencia&#44; dosis&#44; v&#237;a de administraci&#243;n o patr&#243;n &#40;continuo o secuencial&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Interacciones medicamentosas</span></p><p class="elsevierStylePara"> La cohorte de pacientes estudiada constituye un conjunto con alta tendencia a la polimedicaci&#243;n&#44; por su edad y antecedentes cardiovasculares&#46; Durante el lapso que dur&#243; el ensayo&#44; el 22&#37; de las pacientes del grupo tratado con placebo y el 18&#37; del grupo tratado con hormonas comenz&#243; tratamiento con hipolipemiantes &#40;principalmente estatinas&#41;&#46; Si bien estos hechos han sido ajustados mediante an&#225;lisis de regresi&#243;n&#44; sin alterarse los resultados&#44; no deja de ser un punto de an&#225;lisis y discusi&#243;n&#44; ya que las estatinas han demostrado reducir el riesgo de episodios coronarios y muerte de causa cardiovascular&#44; en pacientes con ECV tanto normo como hipercolesterol&#233;micos<span class="elsevierStyleSup">38&#44;43&#44;44</span>&#46; Se ha postulado que el mayor uso de las estatinas por el grupo control constituir&#237;a un sesgo importante<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> El HERS no hace menci&#243;n al espectro de pacientes que discontinu&#243; su tratamiento con aspirina&#46; Pan y Boal<span class="elsevierStyleSup">45</span> especulan que las pacientes bajo tratamiento hormonal podr&#237;an haber discontinuado el uso de la aspirina por sangrados uterinos&#44; en mayor proporci&#243;n que las del grupo control&#44; perdi&#233;ndose el consiguiente efecto protector del &#225;cido acetilsalic&#237;lico&#46; Cabr&#237;a tambi&#233;n analizar la posibilidad de que existieran interacciones medicamentosas entre otros medicamentos utilizados y las hormonas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Otras hip&#243;tesis a estudiar</span></p><p class="elsevierStylePara"> Se ha barajado tambi&#233;n la hip&#243;tesis de que en un peque&#241;o grupo de mujeres con alguna mutaci&#243;n espec&#237;fica en factores de la coagulaci&#243;n o fibrin&#243;lisis&#44; los estr&#243;genos y los gest&#225;genos hubieran producido un estado protromb&#243;tico&#44; aumentando el riesgo cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Se ha observado que en mujeres con mutaciones en el factor V de Leiden&#44; los anticonceptivos orales aumentan el riesgo de trombosis venosa<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Otro elemento a considerar es la taquifilaxia&#44; la cual ha sido considerada por Herrington<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Los efectos de una medicaci&#243;n&#44; benignos o adversos&#44; que se aten&#250;an con su uso a lo largo del tiempo&#44; generalmente recurren al reiniciarse la terapia con dicha medicaci&#243;n tras una interrupci&#243;n&#46; Es frecuente que previamente a una intervenci&#243;n quir&#250;rgica se programe la suspensi&#243;n de cualquier tipo de THS para la prevenci&#243;n de episodios tromb&#243;ticos&#46; &#191;Qu&#233; ocurrir&#225; cuando la paciente retome su THS habitual&#63; &#191;Volver&#225; a padecer un riesgo comparable al del inicio de la medicaci&#243;n&#63; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La epidemiolog&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara"> Existe otro punto sobre el que se ha discutido y nos gustar&#237;a mencionar&#46; Se ha criticado que gran parte de la evidencia que apoyaba al efecto beneficioso de la THS sobre el riesgo cardiovascular podr&#237;a haber sido sobrepromocionada&#44; y que parte de la comunidad cient&#237;fica ha sido excesivamente optimista en cuanto a los beneficios&#44; ignorando la informaci&#243;n en contra&#46; Vandenbroucke<span class="elsevierStyleSup">47</span> llega a escribir&#44; en un editorial de la revista <span class="elsevierStyleItalic">JAMA</span> de 1999 que &#34;no es la epidemiolog&#237;a observacional la que ha probado estar equivocada a trav&#233;s del HERS&#44; sino una sola de las bandas representativas de la literatura epidemiol&#243;gica&#34;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Otras pautas no hormonales para la prevenci&#243;n cardiovascular secundaria</span></p><p class="elsevierStylePara"> Existe consenso sobre una serie de pautas y metas que se deben tener en cuenta para la disminuci&#243;n del riesgo en pacientes con ECV&#44; que resumimos a continuaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#58; </p><p class="elsevierStylePara"> &#160; </p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Tabaquismo&#58; abandonar su consumo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> &#173; L&#237;pidos&#58; conseguir concentraciones plasm&#225;ticas de cLDL menores de 100 mg&#47;dl y de cHDL mayores de 35 mg&#47;dl y de triglic&#233;ridos menores de 200 mg&#47;dl&#44; mediante pautas diet&#233;ticas y&#47;o medicaci&#243;n hipolipemiante &#40;estatinas&#44; resinas&#44; fibratos&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Ejercicio f&#237;sico&#58; realizar ejercicios durante 30 min&#44; 3 o 4 veces por semana&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Alcanzar el peso ideal&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Antiagregrantes y anticoagulantes&#58; aspirina&#44; 80 a 325 mg&#47;d&#237;a cuando no existan contraindicaciones&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Considerar los inhibidores de la enzima conversiva de angiotensina&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Considerar los bloqueadores beta en pacientes de alto riesgo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Presi&#243;n arterial&#58; el valor ideal es menor o igual a 140&#47;90 mmHg&#44; se lograr&#225; mediante la dieta&#44; modificaci&#243;n de h&#225;bitos de vida y medicaci&#243;n antihipertensiva&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara"> De acuerdo con la evidencia de que se dispone en la actualidad&#44; la THS no estar&#237;a indicada en la prevenci&#243;n secundaria de la ECV&#46; Existen otros recursos que han demostrado su eficacia como son&#58; abandono del tabaquismo&#44; control lip&#237;dico&#44; uso de aspirina&#44; ejercicio f&#237;sico&#44; alcanzar el peso ideal y corregir la hipertensi&#243;n arterial&#44; considerar el uso de estatinas&#44; considerar el empleo de bloqueadores beta en pacientes de alto riesgo y de inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los estudios de que se dispon&#237;a hasta la publicaci&#243;n del HERS parec&#237;an promover esta indicaci&#243;n&#59; sin embargo&#44; el HERS ha demostrado que&#44; en las mujeres posmenop&#225;usicas con ECV establecida&#44; el uso de estr&#243;genos equinos m&#225;s medroxiprogesterona durante 4&#44;1 a&#241;os no protege de la aparici&#243;n de episodios cardiovasculares&#46; Sin embargo&#44; el an&#225;lisis realizado a lo largo del tiempo&#44; en el que se revelaba un aumento de los eventos cardiovasculares durante el primer a&#241;o para&#44; despu&#233;s&#44; disminuir en los siguientes&#44; llevaron a los autores del HERS a desaconsejar el inicio de este tratamiento como prevenci&#243;n secundaria de la ECV&#44; pero a aceptar su continuaci&#243;n en mujeres que ya lo ven&#237;an recibiendo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Cabe destacar que los resultados del HERS no se pueden extrapolar a otros reg&#237;menes hormonales&#44; por lo que har&#225;n falta m&#225;s estudios aleatorizados y amplios para responder finalmente a nuestros interrogantes y permitirnos determinar la conducta m&#225;s correcta&#46; 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Información del artículo

ISSN: 02149168
Idioma original: Español

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