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ORIGINAL
La presencia de receptores Fc de IgG activadores en macrófagos agrava el desarrollo de aneurisma aórtico abdominal experimental
The presence of activating IgG Fc receptors in macrophages aggravates the development of experimental abdominal aortic aneurysm
Laura López-Sanza,b, Susana Bernala,b, Luna Jiménez-Castillaa,b, Marisa Pardinesa, Ana Hernández-Garcíaa, Luis Blanco-Colioa,c, José Luis Martín-Venturaa,c, Carmen Gómez Guerreroa,b,
Autor para correspondencia
cgomez@fjd.es
c.gomez@uam.es

Autor para correspondencia.
a Laboratorio de Patología Vascular y Renal, Instituto de Investigación Sanitaria-Fundación Jiménez Díaz, Universidad Autónoma de Madrid (IIS-FJD/UAM), Madrid, España
b Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas (CIBERDEM), Madrid, España
c Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), Madrid, España
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que causa hemorragia aguda y una elevada tasa de mortalidad&#46; Actualmente no existe un tratamiento farmacol&#243;gico capaz de prevenir o limitar la progresi&#243;n del AAA&#46; En los casos sintom&#225;ticos&#44; o cuando el di&#225;metro del aneurisma supera los 5-5&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; se realiza una cirug&#237;a de reparaci&#243;n abierta o endovascular para mitigar el riesgo de rotura<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fisiopatolog&#237;a del AAA es compleja&#44; multifactorial y no del todo conocida&#46; Las caracter&#237;sticas patol&#243;gicas incluyen la degradaci&#243;n progresiva de las fibras el&#225;sticas&#44; el infiltrado inflamatorio&#44; la disfunci&#243;n de las c&#233;lulas de m&#250;sculo liso vascular &#40;CMLV&#41; y el aumento del estr&#233;s oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En la actualidad se considera el AAA un proceso inflamatorio cr&#243;nico con participaci&#243;n del sistema inmune innato y adaptativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Se sabe que durante el da&#241;o vascular se produce el infiltrado gradual de neutr&#243;filos&#44; macr&#243;fagos&#44; linfocitos T&#44; mastocitos y c&#233;lulas NK&#44; cuya activaci&#243;n libera mediadores inflamatorios y especies reactivas de ox&#237;geno &#40;ROS&#41; y promueve la actividad de metaloproteinasas &#40;MMP&#41; y la apoptosis de CMLV&#44; lo que favorece el debilitamiento de la pared vascular y la rotura del AAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En las lesiones de AAA tambi&#233;n se han detectado c&#233;lulas B productoras de anticuerpos y se han identificado diferentes anticuerpos&#44; predominantemente del isotipo IgG&#44; que son capaces de reconocer prote&#237;nas circulantes o componentes de la pared vascular y activar la respuesta inflamatoria en el tejido aneurism&#225;tico&#44; aunque las mol&#233;culas efectoras de esta respuesta autoinmune no se conocen del todo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las IgG y los inmunocomplejos &#40;IC&#41; formados por uni&#243;n ant&#237;geno-IgG son capaces de interaccionar con las c&#233;lulas inmunes y tisulares a trav&#233;s de receptores espec&#237;ficos para la regi&#243;n constante Fc de IgG &#40;Fc&#947;R&#41;&#44; activando una amplia gama de respuestas biol&#243;gicas como fagocitosis&#44; citotoxicidad dependiente de anticuerpos y liberaci&#243;n de mediadores inflamatorios&#46; Desde el punto de vista funcional&#44; estos receptores se clasifican en activadores &#40;en humano&#44; Fc&#947;RI&#47;CD64&#44; Fc&#947;RIIA&#44;C&#47;CD32A&#44;C y Fc&#947;RIIIA&#44;B&#47;CD16A&#44;B&#59; en rat&#243;n&#44; Fc&#947;RI&#47;CD64&#44; Fc&#947;RIII&#47;CD16 y Fc&#947;RIV&#47;CD16&#46;2&#41; y el inhibidor Fc&#947;RIIB&#47;CD32B &#40;en rat&#243;n y humano&#41;&#44; que difieren en especificidad&#44; afinidad&#44; distribuci&#243;n celular y v&#237;as se se&#241;alizaci&#243;n&#46; Varias isoformas activadoras se asocian intracelularmente con la cadena-&#947;&#44; el polip&#233;ptido que contiene el motivo de activaci&#243;n ITAM implicado en la transducci&#243;n de la se&#241;al mediante la activaci&#243;n de cinasas Src y Syk<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Estudios en pacientes y modelos experimentales han demostrado que el balance entre isoformas activadoras&#47;inhibidoras de los Fc&#947;R y sus ligandos regula diversos procesos implicados en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares&#44; entre ellos funci&#243;n endotelial&#44; trombosis&#44; hipertensi&#243;n&#44; aterosclerosis e inflamaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;11</span></a>&#46; En el contexto del AAA&#44; recientemente nuestro grupo ha descrito que la deficiencia en la cadena-&#947; com&#250;n a varios Fc&#947;R activadores limita el desarrollo de lesiones en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En el presente trabajo analizamos&#44; mediante estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de transferencia adoptiva y experimentos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro&#44;</span> la posible contribuci&#243;n de los Fc&#947;R de macr&#243;fagos a la respuesta inflamatoria&#44; la actividad proteol&#237;tica y el estr&#233;s oxidativo durante la formaci&#243;n del AAA experimental&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Materiales y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Modelo experimental de AAA</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cuidado y mantenimiento de los animales&#44; as&#237; como los procedimientos llevados a cabo en este estudio&#44; se realizaron bajo el principio de las 3R &#40;sustituci&#243;n&#44; refinamiento o reducci&#243;n&#41;&#44; de acuerdo con la normativa europea &#40;Directiva 2010&#47;63&#47;UE&#41;&#44; y fueron aprobados por el Comit&#233; &#201;tico de Bienestar Animal de la instituci&#243;n y la comunidad aut&#243;noma &#40;PROEX 116&#47;16 y 217&#47;19&#41;&#46; Se emplearon ratones deficientes en la cadena-&#947; &#40;GKO&#41; y controles de fenotipo salvaje &#40;WT&#41;&#44; ambos de la cepa C57BL&#47;6J &#40;Jackson Lab&#41;&#46; Los ratones se alojaron en jaulas ventiladas &#40;2-4 ratones por jaula&#41; con material de cama habitual y enriquecimiento ambiental en una sala convencional con temperatura controlada &#40;20-22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#41;&#44; ciclo de luz&#47;oscuridad de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y acceso libre a agua y comida est&#225;ndar&#46; La inducci&#243;n de AAA se realiz&#243; en ratones macho de 10-12 semanas de edad mediante perfusi&#243;n intraa&#243;rtica de elastasa pancre&#225;tica porcina tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> &#40;actividad espec&#237;fica 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;mg&#59; E1250&#59; Sigma-Aldrich&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Brevemente&#44; los ratones se anestesiaron por inhalaci&#243;n de 2&#37; isoflurano y se realiz&#243; una laparotom&#237;a horizontal&#46; Utilizando un estereomicroscopio quir&#250;rgico&#44; se separ&#243; la aorta abdominal de la vena renal izquierda hasta la bifurcaci&#243;n y se lig&#243; temporalmente entre las arterias renal e il&#237;aca&#46; Se realiz&#243; una aortotom&#237;a&#44; se introdujo un tubo de polietileno PE-26 y se perfundi&#243; la aorta con elastasa durante 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#46; Luego se repar&#243; la aortotom&#237;a&#44; se elimin&#243; la ligadura y se confirm&#243; visualmente la restauraci&#243;n del flujo sangu&#237;neo&#46; Las incisiones se cerraron y los ratones se alojaron en condiciones est&#225;ndar&#46; Para la transferencia adoptiva de macr&#243;fagos&#44; se recolectaron c&#233;lulas de m&#233;dula &#243;sea de f&#233;mures de ratones donantes WT y se diferenciaron a macr&#243;fagos por incubaci&#243;n en medio DMEM suplementado con 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;mL de penicilina&#44; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL de estreptomicina&#44; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM de L-glutamina&#44; 10&#37; de suero bovino fetal &#40;FBS&#41; y 10&#37; de medio condicionado de c&#233;lulas L-929&#46; Despu&#233;s de 7 d&#237;as&#44; los macr&#243;fagos se despegaron de las placas de cultivo y se inyectaron 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> c&#233;lulas por v&#237;a intravenosa en ratones receptores GKO&#44; comenzando el d&#237;a antes de la perfusi&#243;n de elastasa y cada 4 d&#237;as durante los siguientes 14 d&#237;as&#46; El d&#237;a 14 despu&#233;s de la cirug&#237;a&#44; los ratones se anestesiaron &#40;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de ketamina y 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de xilazina&#41;&#44; se perfundieron con salino a trav&#233;s del ventr&#237;culo izquierdo&#44; se realiz&#243; la eutanasia y se extrajo la aorta&#46; La regi&#243;n infrarrenal de la aorta abdominal se incluy&#243; en parafina para estudios de histolog&#237;a &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 ratones por grupo&#41; o se proces&#243; para an&#225;lisis de expresi&#243;n g&#233;nica &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 ratones por grupo&#41;&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">An&#225;lisis histol&#243;gico</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Secciones transversales seriadas de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m de la aorta abdominal &#40;a lo largo de aproximadamente 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m&#41; se desparafinaron y ti&#241;eron de forma alternada con tricr&#243;mico de Masson&#46; Para cada rat&#243;n se midi&#243; el di&#225;metro a&#243;rtico en el punto m&#225;ximo de la lesi&#243;n&#44; definiendo el AAA como un aumento<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&#37; del di&#225;metro&#46; Para el an&#225;lisis inmunohistoqu&#237;mico&#44; las muestras se desparafinaron y rehidrataron&#44; se realiz&#243; la recuperaci&#243;n antig&#233;nica con tamp&#243;n citrato y se inactiv&#243; la peroxidasa end&#243;gena con 3&#37; H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#58;metanol &#40;1&#58;1&#41;&#46; Despu&#233;s de bloquear las uniones inespec&#237;ficas &#40;PBS con 4&#37; de alb&#250;mina y 8&#37; de suero del hu&#233;sped del anticuerpo secundario&#41;&#44; las muestras se incubaron durante 16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C con anticuerpo primario frente a macr&#243;fagos &#40;CD68&#44; Abcam Cat&#35; ab53444&#44; RRID&#58;AB&#95;869007&#41; y linfocitos B &#40;CD45R&#44; BD Biosciences Cat&#35; 550286&#44; RRID&#58;AB&#95;393581&#41;&#46; Tras un lavado&#44; las secciones se incubaron con anticuerpo secundario biotinilado&#44; seguido del complejo avidina-biotina-peroxidasa y su crom&#243;geno &#40;diaminobenzidina o aminoetilcarbazol&#41;&#44; y finalmente se contrastaron con hematoxilina&#46; La tinci&#243;n positiva se cuantific&#243; de forma ciega en al menos 2 secciones por rat&#243;n utilizando el <span class="elsevierStyleItalic">software</span> Image-Pro Plus y se expres&#243; en porcentaje de &#225;rea positiva con respecto al &#225;rea total de la lesi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Cultivos celulares&#44; inhibici&#243;n y silenciamiento</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La l&#237;nea celular de macr&#243;fagos murinos RAW 264&#46;7 &#40;TIB-71&#44; ATCC&#41; se mantuvo en medio DMEM suplementado con antibi&#243;ticos&#44; L-glutamina y 10&#37; de FBS&#46; Las c&#233;lulas se mantuvieron en medio sin FBS durante 16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; se pretrataron durante 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h con el inhibidor de Syk &#40;Bay 613606&#44; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&#41; y se estimularon durante 6 y 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h con 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL de agregados solubles de IgG&#46; Los agregados de IgG se obtuvieron por calentamiento de IgG murina &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;mL&#44; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a 63<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#41; y posterior centrifugaci&#243;n&#46; Para el silenciamiento g&#233;nico&#44; las c&#233;lulas se transfectaron en medio Opti-MEM con 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nmol de ARN peque&#241;o de interferencia &#40;ARNip&#41; espec&#237;fico para Fc&#947;RIV&#47;CD16&#46;2 &#40;siCD16&#46;2&#59; sc-42759&#44; Santa Cruz Biotech&#41; o con un ARNip inespec&#237;fico como control negativo &#40;siScr&#44; 4390843&#44; Thermo Fisher&#41; utilizando el reactivo Lipofectamine RNAiMAX &#40;13778075&#44; Thermo Fisher&#41;&#46; El silenciamiento se comprob&#243; mediante Western blot con anticuerpo anti-Fc&#947;RIV&#47;CD16&#46;2 &#40;Santa Cruz Biotech&#41; y &#945;-tubulina &#40;Sigma-Aldrich&#41; como control de carga&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Expresi&#243;n de ARNm</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ARN total de aorta y c&#233;lulas se extrajo con el reactivo TRI &#40;Molecular Research Center&#41;&#46; A partir de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de ARN se obtuvo el ADNc mediante reacci&#243;n de transcripci&#243;n inversa utilizando el kit High Capacity cDNA Archive &#40;Applied Biosystems&#41; en un termociclador convencional &#40;PTC-100&#44; MJ Research Inc&#46;&#41; bajo las siguientes condiciones&#58; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a 85<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; Los niveles de expresi&#243;n de los genes diana se determinaron por duplicado mediante PCR cuantitativa en tiempo real &#40;qPCR&#41; empleando el sistema de detecci&#243;n secuencial TaqMan ABI 7700 con TaqADN polimerasa activada por calor y cebadores comerciales murinos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Ccl2</span>&#44; Mm00441242&#95;m1&#59; <span class="elsevierStyleItalic">Tnf&#945;</span>&#44; Mm00443258&#95;m1&#59; <span class="elsevierStyleItalic">Il17</span>&#44; Mm00439618&#95;m1&#59; <span class="elsevierStyleItalic">Mmp2</span>&#44; Mm00439498&#95;m1&#59; <span class="elsevierStyleItalic">Nox2</span>&#44; Mm01287743&#95;m1&#59; <span class="elsevierStyleItalic">Nox4</span>&#44; Mm00479246&#95;m1&#59; <span class="elsevierStyleItalic">Fc&#947;r1&#47;Cd64</span>&#44; Mm00438874&#95;m1&#59; <span class="elsevierStyleItalic">Fc&#947;r3&#47;Cd16</span>&#44; Mm00438883&#95;m1&#59; <span class="elsevierStyleItalic">Fc&#947;r4&#47;Cd16&#46;2</span>&#44; Mm00519988&#95;m1&#59; Applied Biosystems&#41;&#44; realizando un paso inicial de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y 40 ciclos posteriores de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s a 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; Los resultados de la amplificaci&#243;n del gen de inter&#233;s se normalizaron con el control interno 18S ARNr amplificado en paralelo&#46; La cantidad de ARNm se estim&#243; mediante el m&#233;todo de cuantificaci&#243;n 2-&#916;CT&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">ELISA</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de fosforilaci&#243;n de Syk &#40;P-Syk&#41; se determinaron mediante ELISA celular&#46; Brevemente&#44; las c&#233;lulas se sembraron en placas de 96 pocillos &#40;10<span class="elsevierStyleSup">5</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c&#233;l&#47;pocillo&#41; y se estimularon a diferentes tiempos con IC en presencia o ausencia del inhibidor de Syk&#46; Despu&#233;s se fijaron con 4&#37; de formaldeh&#237;do&#44; se bloquearon &#40;PBS con 2&#37; de alb&#250;mina y 5&#37; de FBS&#41; y se incubaron con anticuerpos anti-P-Syk &#40;Y323&#44; Y317&#59; 44-234G&#44; Invitrogen&#41; o anti-Syk &#40;2712&#44; Cell Signaling&#41; durante 16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; seguido de anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa y el sustrato 3&#44;3&#8217;&#44;5&#44;5&#8217;-tetrametilbenzidina&#46; La absorbancia se midi&#243; en un lector de placas &#40;&#955;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>450<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm y correcci&#243;n a 570<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm&#41;&#46; Los valores de P-Syk se corrigieron por los de Syk total &#40;analizado en pocillos paralelos&#41; y el contenido de c&#233;lulas por pocillo &#40;tinci&#243;n con azul de metileno&#41;&#46; La concentraci&#243;n de las prote&#237;nas CCL2 y TNF-&#945; secretadas al medio de cultivo se cuantific&#243; empleando kits de ELISA &#40;MJE00&#44; R&#38;D Systems&#59; 88-7324-22&#44; Thermo Fisher Scientific&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Medida de estr&#233;s oxidativo</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La producci&#243;n de ani&#243;n super&#243;xido dependiente de NADPH oxidasa &#40;NOX&#41; se determin&#243; mediante ensayo de quimioluminiscencia&#44; como se indic&#243; anteriormente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Las c&#233;lulas estimuladas se resuspendieron en tamp&#243;n fosfato &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM de K<span class="elsevierStyleInf">2</span>HPO<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#47;KH<span class="elsevierStyleInf">2</span>PO<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; 0&#44;01<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM de EDTA&#44; 0&#44;32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M de sacarosa y 0&#44;1&#37; de c&#243;ctel de inhibidores de proteasas&#41; y se transfirieron a tubos R&#246;hren&#46; La reacci&#243;n quimioluminiscente se inici&#243; por adici&#243;n secuencial de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M de lucigenina y 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M de NADPH&#46; La emisi&#243;n de luz por oxidaci&#243;n de la lucigenina se cuantific&#243; cada 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s durante 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min en un lumin&#243;metro Sirius &#40;Berthold&#41;&#44; expresando los valores en unidades de quimioluminiscencia por miligramo de prote&#237;na celular&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados se presentan como datos individuales y media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>desviaci&#243;n est&#225;ndar &#40;DE&#41; del total de animales o experimentos individuales&#46; El an&#225;lisis estad&#237;stico se realiz&#243; con el programa GraphPad v&#46; 8 &#40;GraphPad Software Inc&#46;&#41; empleando la prueba ANOVA de una v&#237;a con comparaciones m&#250;ltiples de Tukey&#46; Se estableci&#243; significaci&#243;n estad&#237;stica para valores de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Resultados</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">La activaci&#243;n de Fc&#947;R en macr&#243;fagos agrava el desarrollo de AAA en ratones</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro estudio previo demostr&#243; que la respuesta inmunoinflamatoria producida en la lesi&#243;n aneurism&#225;tica promueve la expresi&#243;n de isoformas Fc&#947;R en la pared vascular del AAA humano y que la disfunci&#243;n de Fc&#947;R protege frente al desarrollo de AAA experimental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Para profundizar en el papel espec&#237;fico de los Fc&#947;R del monocito&#47;macr&#243;fago en la formaci&#243;n del AAA&#44; realizamos un modelo combinado de transferencia adoptiva e inducci&#243;n de AAA con elastasa&#46; Para ello&#44; c&#233;lulas de m&#233;dula &#243;sea aisladas de ratones WT se diferenciaron a macr&#243;fagos y se transfirieron a ratones GKO &#40;deficientes en la cadena-&#947; asociada a Fc&#947;RI&#47;CD64&#44; Fc&#947;RIII&#47;CD16 y Fc&#947;RIV&#47;CD16&#46;2&#41;&#44; a los que se indujo AAA mediante perfusi&#243;n con elastasa&#46; A los 14 d&#237;as se realiz&#243; el estudio histol&#243;gico en cortes consecutivos de la aorta abdominal de ratones &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>A&#41;&#46; En comparaci&#243;n con el grupo WT&#44; los ratones GKO mostraron menor incidencia de AAA &#40;60 vs&#46; 100&#37;&#41; y menor di&#225;metro a&#243;rtico &#40;&#37; vs&#46; WT&#58; 42<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>B&#41;&#46; Por el contrario&#44; en los ratones GKO que recibieron macr&#243;fagos WT &#40;grupo WT&#8594;GKO&#41; se observ&#243; una incidencia de AAA del 100&#37; y un aumento significativo del di&#225;metro a&#243;rtico con respecto a ratones GKO sin transferencia adoptiva &#40;&#37; vs&#46; GKO&#58; 173<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28&#37;&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>B&#41;&#46; Mediante an&#225;lisis de qPCR observamos que la transferencia de macr&#243;fagos WT restaur&#243; parcialmente la expresi&#243;n de Fc&#947;R activadores &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>C&#41;&#44; destacando la isoforma FcgRIV&#47;CD16&#46;2&#44; que alcanz&#243; niveles pr&#243;ximos al grupo WT&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis inmunohistoqu&#237;mico de macr&#243;fagos &#40;marcador CD68&#41; y linfocitos B &#40;marcador CD45R&#41; mostr&#243; un aumento significativo del contenido de ambos tipos de c&#233;lulas inflamatorias en las lesiones del grupo WT&#8594;GKO con respecto al grupo GKO &#40;&#37; vs&#46; GKO&#58; 212<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>37 y 191<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>21&#44; respectivamente&#41;&#44; aunque estos valores fueron inferiores a los del grupo control WT &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Estos resultados evidencian una mayor respuesta inflamatoria en la lesi&#243;n aneurismal asociada a la presencia de macr&#243;fagos con Fc&#947;R funcionales&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La expresi&#243;n de genes implicados en la patogenia del AAA se analiz&#243; mediante qPCR&#46; Observamos un importante descenso en la expresi&#243;n g&#233;nica de la quimiocina CCL2 y las citocinas TNF-&#945; e IL-17 en la aorta abdominal de ratones GKO en comparaci&#243;n con los WT &#40;&#37; vs&#46; WT&#58; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 y 14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44; respectivamente&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>A&#41;&#46; Por el contrario&#44; la transferencia de macr&#243;fagos WT increment&#243; de forma significativa estos niveles de expresi&#243;n &#40;&#37; vs&#46; GKO&#58; 314<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>70&#44; 204<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>37 y 395<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35&#44; respectivamente&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>A&#41;&#46; En el grupo WT&#8594;GKO tambi&#233;n observamos un aumento en los niveles de expresi&#243;n de la MMP2 y de la enzima prooxidante NOX2 &#40;&#37; vs&#46; GKO&#58; 194<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>21 y 305<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>43&#44; respectivamente&#41;&#44; mientras que la expresi&#243;n de la isoforma NOX4 no se modific&#243; de forma significativa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>B&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos resultados indican que la transferencia adoptiva de macr&#243;fagos con Fc&#947;R funcionales en los ratones deficientes en Fc&#947;R agrava el proceso inflamatorio y oxidativo e incrementa la susceptibilidad al desarrollo de AAA&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Implicaci&#243;n de Fc&#947;RIV&#47;CD16&#46;2 y Syk en la respuesta de los macr&#243;fagos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span></span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para profundizar en las funciones dependientes de Fc&#947;R en el contexto del AAA&#44; establecimos un sistema <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en macr&#243;fagos murinos estimulados con agregados solubles de IgG como s&#237;mil de los IC&#44; ya que presentan propiedades parecidas a estos y excluyen la contribuci&#243;n del ant&#237;geno&#46; Por una parte&#44; puesto que la transferencia de macr&#243;fagos restaur&#243; mayoritariamente los niveles de Fc&#947;RIV&#47;CD16&#46;2 en aorta&#44; realizamos experimentos de silenciamiento g&#233;nico de esta isoforma para determinar su contribuci&#243;n a las acciones de los IC&#46; Por otra parte&#44; evaluamos la implicaci&#243;n de la tirosina cinasa Syk&#44; un mediador clave en la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de Fc&#947;R activadores&#46; La supresi&#243;n de Fc&#947;R&#47;CD16&#46;2 en c&#233;lulas tratadas con ANAip espec&#237;fico para FcgRIV &#40;siCD16&#46;2&#41; en comparaci&#243;n con la condici&#243;n inespec&#237;fica o <span class="elsevierStyleItalic">scramble</span> &#40;siScr&#41; se confirm&#243; por Western blot &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>A&#41;&#46; Mediante ELISA celular comprobamos que el tratamiento con el inhibidor selectivo Bay 613606 previno la fosforilaci&#243;n de Syk inducida por IC a lo largo del tiempo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>B&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de qPCR mostr&#243; una reducci&#243;n significativa de la expresi&#243;n de ARNm de CCL2&#44; TNF-&#945;&#44; IL-17&#44; MMP2 y NOX2 en macr&#243;fagos transfectados con siCD16&#46;2 y estimulados con IC en comparaci&#243;n con las c&#233;lulas sin transfectar o transfectadas con siScr &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>C&#41;&#46; De forma similar&#44; la inhibici&#243;n de Syk previno de forma importante la expresi&#243;n de genes inducida por los IC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>C&#41;&#46; Ambos tratamientos tambi&#233;n redujeron la secreci&#243;n de prote&#237;nas CCL2 y TNF-&#945; al medio extracelular de los macr&#243;fagos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>D&#41;&#46; Por &#250;ltimo&#44; mediante ensayo de lucigenina observamos que la incubaci&#243;n de macr&#243;fagos con IC promueve la generaci&#243;n de ani&#243;n super&#243;xido dependiente de NOX&#59; dicho efecto se encontr&#243; atenuado en c&#233;lulas silenciadas con siCD16&#46;2 o tratadas con el inhibidor de Syk &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>E&#41;&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos resultados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> confirman el papel directo de la isoforma Fc&#947;RIV&#47;CD16&#46;2 y de la tirosina cinasa Syk en la respuesta inflamatoria y oxidativa de los macr&#243;fagos a la estimulaci&#243;n con IC&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Discusi&#243;n</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inflamaci&#243;n&#44; el estr&#233;s oxidativo y la degradaci&#243;n de la matriz extracelular&#44; junto con la activaci&#243;n del sistema inmune&#44; son procesos clave en la patogenia del AAA&#46; Varios estudios evidencian que la activaci&#243;n de la respuesta autoinmune frente a autoant&#237;genos depositados o expuestos en la pared vascular est&#225; implicada en la formaci&#243;n y progresi&#243;n del AAA&#44; aunque los mecanismos moleculares subyacentes no est&#225;n del todo aclarados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; El presente trabajo demuestra que los receptores de IgG Fc&#947;R&#44; en particular las isoformas activadoras presentes en el macr&#243;fago&#44; son mediadores de la respuesta inmunoinflamatoria durante el desarrollo del AAA experimental&#46; Nuestros hallazgos demuestran que&#58; a&#41; la deficiencia funcional de Fc&#947;R activadores en ratones GKO limita el desarrollo de AAA&#59; b&#41; la reconstituci&#243;n con macr&#243;fagos que expresan Fc&#947;R agrava el proceso inflamatorio y la formaci&#243;n de AAA&#44; y c&#41; las mol&#233;culas Fc&#947;RIV&#47;CD16&#46;2 y Syk son clave en la respuesta inflamatoria y oxidativa mediada por IC en los macr&#243;fagos&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de linfocitos B e Ig en lesiones de AAA evidencia un papel de la inmunidad humoral mediada por anticuerpos como impulsor de la formaci&#243;n y progresi&#243;n del AAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Diversos estudios han detectado niveles elevados de IgG&#44; IgA&#44; IgE e IgM en el suero y&#47;o la pared vascular de pacientes con AAA y modelos experimentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En pacientes con AAA se ha encontrado asociaci&#243;n entre los niveles &#40;en plasma y tejido&#41; de IgG anti-HDL y el di&#225;metro a&#243;rtico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; y los niveles circulantes de anticuerpos antifosfol&#237;pidos correlacionan con marcadores de inflamaci&#243;n y predicen de forma independiente la progresi&#243;n del AAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la fracci&#243;n de IgG extra&#237;da de lesiones de AAA presenta reactividad frente a diversos componentes del tejido conectivo y es capaz de activar el sistema del complemento&#44; participando as&#237; en el desarrollo de AAA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;18</span></a>&#46; En ratones&#44; la deficiencia en c&#233;lulas B reduce la presencia de Ig en las lesiones y protege frente el desarrollo de AAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En este trabajo mostramos un menor infiltrado de c&#233;lulas B en las lesiones AAA de ratones deficientes GKO y un aumento en los ratones reconstituidos con macr&#243;fagos que expresan Fc&#947;R&#44; lo que evidencia la implicaci&#243;n de estos receptores en el reclutamiento y&#47;o activaci&#243;n de linfocitos B productores de anticuerpos en la enfermedad&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios previos en ratones deficientes en una o m&#250;ltiples isoformas de Fc&#947;R han demostrado el papel central de las interacciones IgG-Fc&#947;R en diversas enfermedades autoinmunes e inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En enfermedades cardiovasculares&#44; se ha propuesto que la generaci&#243;n de autoanticuerpos dirigidos frente a ep&#237;topos propios &#40;circulantes o de la pared vascular&#41; puede contribuir a la inflamaci&#243;n vascular y el remodelado tisular a trav&#233;s de varios mecanismos&#44; entre los que destacan la opsonizaci&#243;n y el aclaramiento por fagocitos a trav&#233;s de Fc&#947;R&#44; as&#237; como la formaci&#243;n y&#47;o dep&#243;sito de IC capaces de activar el sistema del complemento y la respuesta de leucocitos y de c&#233;lulas tisulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Numerosos estudios en modelos murinos de aterosclerosis han demostrado que el bloqueo de isoformas Fc&#947;R activadoras reduce el tama&#241;o de las placas de ateroma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11&#44;20</span></a>&#44; mientras que la ausencia del receptor inhibidor agrava el proceso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los hallazgos en el contexto del AAA son m&#225;s limitados&#46; En pacientes con AAA&#44; los niveles del receptor Fc&#947;RIII&#47;CD16 en monocitos circulantes se asocian con los de biomarcadores inflamatorios y un mayor tama&#241;o de las lesiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; y en aorta se ha encontrado el Fc&#947;RIIB&#47;CD32B localizado en zonas de infiltrado inflamatorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; En nuestro estudio previo&#44; la comparaci&#243;n de lesiones AAA humanas con aortas sanas demostr&#243; expresi&#243;n aumentada de todas las isoformas Fc&#947;R&#46; Tambi&#233;n detectamos la colocalizaci&#243;n de las isoformas activadoras Fc&#947;RI&#47;CD64 y FcgRIIA&#47;CD16A con los dep&#243;sitos de IgG en zonas de la pared vascular ricas en macr&#243;fagos y CMLV&#44; evidenciando que tanto las c&#233;lulas infiltrantes como las residentes del vaso pueden participar en la respuesta inmune durante la formaci&#243;n del AAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En modelos experimentales de AAA&#44; el an&#225;lisis de secuenciaci&#243;n identific&#243; la regulaci&#243;n positiva de genes asociados a la v&#237;a de &#171;fagocitosis mediada por Fc&#947;R en el monocito&#47;macr&#243;fago&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> y la deleci&#243;n g&#233;nica de receptores Fc para IgE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> y para IgG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> limita la formaci&#243;n de AAA en modelos de infusi&#243;n de angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> o de elastasa&#46; Los hallazgos del presente trabajo indican que la transferencia adoptiva de macr&#243;fagos revierte el fenotipo resistente de los ratones deficientes en Fc&#947;R frente al desarrollo de AAA&#44; como demuestra el incremento en el tama&#241;o de las lesiones AAA&#44; el mayor contenido de c&#233;lulas inflamatorias y la expresi&#243;n elevada de isoformas Fc&#947;R&#44; citocinas&#44; metaloproteinasas y enzimas prooxidantes&#46; Estos resultados resaltan la contribuci&#243;n de los Fc&#947;R del monocito&#47;macr&#243;fago a la respuesta inflamatoria y oxidativa y al remodelado vascular patol&#243;gico durante el AAA&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n de monocitos&#47;macr&#243;fagos participa en todas las fases de formaci&#243;n de AAA&#44; desde el desarrollo inicial hasta la aparici&#243;n de disecci&#243;n o rotura a&#243;rtica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Los principales factores involucrados en la acumulaci&#243;n de macr&#243;fagos en la pared del AAA incluyen quimiocinas y citocinas producidas en respuesta a una lesi&#243;n tisular&#44; productos de degradaci&#243;n de la matriz extracelular y producci&#243;n de ROS&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Estos factores del microambiente local tambi&#233;n influyen en la respuesta y el perfil de expresi&#243;n de los macr&#243;fagos&#44; promoviendo su polarizaci&#243;n hacia un amplio espectro de fenotipos con funciones tanto patog&#233;nicas como reparadoras del tejido&#46; Durante las primeras etapas de formaci&#243;n de lesiones AAA se produce un incremento gradual de macr&#243;fagos de fenotipo proinflamatorio M1 que contribuye al estr&#233;s oxidativo&#44; la inflamaci&#243;n y el remodelado vascular&#44; mientras que el fenotipo antiinflamatorio M2 se ha asociado con fases avanzadas&#44; posiblemente como un mecanismo compensador para prevenir la expansi&#243;n y&#47;o rotura del AAA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; En monocitos humanos&#44; diversas citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias&#44; as&#237; como el estado redox&#44; modulan el balance entre Fc&#947;R activadores e inhibidores y&#44; por tanto&#44; la magnitud de sus respuestas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; Por otra parte&#44; se ha reportado que la activaci&#243;n de Fc&#947;RIIA&#47;CD32A y Fc&#947;RIII&#47;CD16 promueve la polarizaci&#243;n M1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; mientras que Fc&#947;RIIB&#47;CD32B se asocia con un fenotipo M2b productor de citocinas antiinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; En este trabajo&#44; la transferencia adoptiva de macr&#243;fagos con Fc&#947;R favorece la acumulaci&#243;n de c&#233;lulas inflamatorias en las lesiones e incrementa la expresi&#243;n de la quimiocina CCL2&#44; de las citocinas inflamatorias TNF-&#945; e IL-17 y de la enzima proteol&#237;tica MMP2&#44; todos mediadores t&#237;picos de la respuesta inflamatoria M1 y el remodelado vascular&#46; Tambi&#233;n observamos un marcado aumento de NOX2&#44; la isoforma fagoc&#237;tica mayoritariamente implicada en la generaci&#243;n de ROS por los macr&#243;fagos&#46; Sin embargo&#44; no se alter&#243; la expresi&#243;n de NOX4&#44; isoforma asociada a c&#233;lulas no fagoc&#237;ticas como c&#233;lulas endoteliales y CMLV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Teniendo esto en cuenta&#44; aunque nuestro estudio destaca la importancia de los Fc&#947;R del monocito&#47;macr&#243;fago en la formaci&#243;n del AAA&#44; no podemos descartar que otros tipos celulares contribuyan al proceso patol&#243;gico&#46; De hecho&#44; tanto las c&#233;lulas endoteliales como las CMLV expresan varias isoformas de Fc&#947;R&#44; cuya estimulaci&#243;n promueve una variedad de respuestas celulares como producci&#243;n de citocinas y ROS&#44; apoptosis&#44; proliferaci&#243;n y quimiotaxis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;12&#44;33&#44;34</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista del mecanismo&#44; este estudio implica a la isoforma Fc&#947;RIV&#47;CD16&#46;2 y la cinasa Syk en las respuestas mediadas por los IC en el contexto del AAA&#44; lo que evidencia que ambas mol&#233;culas podr&#237;an ser potenciales dianas de actuaci&#243;n en la enfermedad&#46; El receptor murino Fc&#947;RIV es ort&#243;logo del humano Fc&#947;RIIIA&#47;CD16A&#44; interacciona con afinidad intermedia con las subclases m&#225;s potentes de IgG &#40;IgG2a e IgG2b&#41; y participa en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo y fagocitosis&#46; Los ratones deficientes en Fc&#947;RIV&#47;CD16&#46;2 est&#225;n protegidos frente al desarrollo de diversas enfermedades inmunes&#44; mientras que el bloqueo de su actividad inhibe la liberaci&#243;n de mediadores inflamatorios en neutr&#243;filos y macr&#243;fagos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Nuestros resultados demuestran por vez primera que la transferencia de macr&#243;fagos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> recupera los niveles de expresi&#243;n de la isoforma Fc&#947;RIV&#47;CD16&#46;2 en las lesiones AAA y que su silenciamiento g&#233;nico <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> previene la expresi&#243;n de genes proinflamatorios y prooxidantes&#44; as&#237; como la liberaci&#243;n de ROS inducida por los IC&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; se sabe que la agregaci&#243;n de Fc&#947;R activadores por IC en la superficie celular de los leucocitos activa la familia de tirosina cinasa Src&#44; que fosforila los motivos ITAM en la cadena-&#947; asociada al receptor&#44; promoviendo la fosforilaci&#243;n y activaci&#243;n de Syk y la subsiguiente activaci&#243;n de m&#250;ltiples v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Syk tambi&#233;n participa en la se&#241;alizaci&#243;n de receptores de ant&#237;genos de linfocitos B y T y de receptores de lectina de tipo C&#44; que tambi&#233;n contienen motivos ITAM y se encuentran activados en diversas enfermedades inmunes e inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; En muestras de AAA de pacientes y modelos experimentales se han encontrado incrementos en la fosforilaci&#243;n de Syk en la pared vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; <span class="elsevierStyleItalic">In vitro&#44;</span> Syk regula la diferenciaci&#243;n de macr&#243;fagos a fenotipo M1&#44; la proliferaci&#243;n y migraci&#243;n celular y la secreci&#243;n de mediadores inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; y su inhibici&#243;n suprime las respuestas de linfocitos y CMLV y limita la progresi&#243;n del AAA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;37</span></a>&#46; Confirmando estas publicaciones previas&#44; nuestro estudio con el inhibidor selectivo de Syk evidencia que la activaci&#243;n del eje Fc&#947;R-Syk participa en la respuesta inflamatoria y oxidativa del macr&#243;fago a los IC en el contexto del AAA&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; este trabajo indica que la interacci&#243;n entre los IC y los Fc&#947;R activadores presentes en el macr&#243;fago participa en la patogenia del AAA a trav&#233;s de la inducci&#243;n de mediadores de inflamaci&#243;n&#44; prote&#243;lisis y estr&#233;s oxidativo&#46; Estos hallazgos apoyan el uso de terapias inmunomoduladoras dirigidas a los Fc&#947;R o sus mol&#233;culas efectoras para inhibir el da&#241;o vascular mediado por la inmunidad humoral en el AAA&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Financiaci&#243;n</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio financiado por la Sociedad Espa&#241;ola de Arteriosclerosis &#40;BIB05&#47;18&#41;&#44; el Ministerio de Ciencia e Innovaci&#243;n &#40;RTI2018-098788-B-I00 y PID2021-127741OB-I00&#41; y La Caixa Foundation &#40;HR17-00247&#41;&#44; y premiado como mejor comunicaci&#243;n p&#243;ster en el <span class="elsevierStyleSmallCaps">xxxiv</span> congreso de la SEA&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conflicto de intereses</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 02149168
Idioma original: Español
DOI:10.1016/j.arteri.2022.12.004
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