Identificación de nuevas dianas terapéuticas relacionadas con el estrés del retículo endoplasmático y con la disfunción mitocondrial para reducir el riesgo de rotura en el aneurisma de aorta ascendente degenerativo | Clínica e Investigación en Arteriosclerosis

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Se realizó un análisis de enriquecimiento mediante Over Representing Analysis (ORA) con los genes regulados diferencialmente mostrados en las figuras 2-4, usando las bases de datos DisGeNET y OMIM. A. Gráfico de círculos con las 10 principales enfermedades identificadas mediante esta estrategia, representadas mediante el análisis ORA con reducción de redundacia k-Medoid. B. Gráfico de cuerdas en el que se muestran los 12 genes con la mayor contribución a cada enfermedad. C. El análisis de interacción proteína-proteína, con un coeficiente de agrupamiento promedio de 0,663 y un valor de p<0,001, mostró interacciones entre las proteínas relacionadas con el remodelado de la MEX, el estrés del RE, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial. Se distinguieron 3 grupos: el grupo número 1 (en rojo) está relacionado con el proceso de remodelado de la MEX, la integridad de la MEX y la disfunción mitocondrial (coeficiente de agrupamiento promedio: 0,756 y valor p<0,001); el grupo número 2 (en verde) está relacionado con el estrés del RE y la respuesta a las proteínas mal plegadas (coeficiente de agrupamiento promedio: 0,900 y valor de p<0,001); y el grupo número 3 (en azul) está relacionado con la integridad de la membrana mitocondrial con un coeficiente de agrupamiento promedio: 0,667 y un valor de p<0,001. Las líneas de puntos delimitan cada uno de los grupos." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl aneurisma aórtico es una dilatación localizada y permanente de la aorta que puede afectar tanto a la aorta torácica (AAT) como a la región abdominal (AAA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">1</a>. A medida que la enfermedad progresa, la pared aórtica se debilita y dilata de forma gradual, un proceso que finalmente puede desembocar en una rotura aórtica, la complicación más grave de la enfermedad, que está relacionada con una mortalidad del 50-80%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">2</a>. En efecto, el aneurisma aórtico es la decimoquinta causa de muerte en personas mayores de 55 años y la decimonovena causa de muerte en general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">2</a>. Los aneurismas de la aorta torácica ascendente (AATA) o descendente y los AAA son entidades patológicas distintas, con factores de riesgo que difieren entre sí<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">3,4</a>.Ciñéndonos específicamente a los AAT, estos pueden crecer asintomáticamente hasta romperse, con una mortalidad superior al 90%. La verdadera incidencia y prevalencia de esta afección es incierta y los datos epidemiológicos son escasos y dispersos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">5–7</a>. No obstante, se estima que el AAT tiene una incidencia de 5,3 por 100.000 personas/año y una prevalencia del 0,16%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">5,6</a>. La incidencia de AAT es similar entre hombres y mujeres, pero se diagnostica una década antes en los hombres (a los 60 años en hombres frente a los 70 en mujeres). Según su localización, los AAT se clasifican en aneurismas de la raíz aórtica o AATA, que son los más frecuentes (≈60%), seguidos de los aneurismas de la aorta descendente (≈35%) y del arco aórtico (<10%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">3,4</a>.El AATA afecta al 1% de la población general y en estos pacientes la aorta incrementa su diámetro un promedio de 0,14cm por año<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">5,6</a>. Se trata de una afección silente y potencialmente mortal debido a la disección de la pared aórtica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">8–10</a>. Alrededor del 22% de los pacientes con síndrome aórtico agudo mueren en casa, antes de recibir atención médica, mientras que la mortalidad hospitalaria llega al 34%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">5,7</a>. Hasta la fecha el tratamiento quirúrgico es la única estrategia terapéutica capaz de limitar la incidencia de disección aórtica, por lo que precisamos urgentemente de una terapia farmacológica efectiva que reduzca la progresión y el riesgo de rotura del aneurisma. Este aspecto se ha visto dificultado por el desconocimiento acerca de la asociación entre las propiedades biomecánicas locales y los cambios tisulares, celulares y moleculares que intervienen en la patogénesis de la AATA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">11</a>.Se ha demostrado que el AATA, a diferencia del AAT descendente, se desencadena mayoritariamente por causas genéticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">6,12</a>. La aterosclerosis no se considera una de las principales causas del AATA, ya que los pacientes con disección de la aorta ascendente normalmente no presentan signos de aterosclerosis o calcificación y la enfermedad no está asociada con factores de riesgo aterosclerótico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">13–16</a>. Sin embargo, existe un grupo de pacientes con AATA asociado con aterosclerosis y envejecimiento, clasificados como sujetos con aortopatía degenerativa aterosclerótica en los que no se han encontrado causas genéticas. La esperanza de vida de los pacientes con AAT se puede mejorar si la enfermedad se diagnostica a tiempo, se interviene quirúrgicamente y se realiza un control adecuado de la presión arterial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">9,10,17</a>. La identificación de los mecanismos subyacentes al AATA puede contribuir a mejorar tanto la comprensión de esta enfermedad como la estratificación de los pacientes atendiendo al riesgo de rotura del AATA, y permitir la identificación de nuevas dianas terapéuticas para contrarrestar el remodelado mecanosensible de la matriz.Recientemente, en estudios realizados por nuestro grupo y por otros autores, se ha demostrado la implicación del estrés del retículo endoplasmático (RE) y de la disfunción mitocondrial tanto en la fisiopatología del AAA en humanos como en la formación de aneurismas en pacientes con síndrome de Marfan<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">18–22</a>. De hecho, existe una estrecha interrelación entre el estrés del RE, la disfunción mitocondrial y la generación de especies reactivas de oxígeno (ERO), estas últimas con un papel fundamental en enfermedades cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">23–25</a>.El mal funcionamiento del RE puede verse empeorado por la disfunción mitocondrial, que provoca cambios en el comportamiento celular causando agotamiento energético y, finalmente, muerte celular, lo que eventualmente contribuye al desarrollo de la enfermedad aneurismática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">26–29</a>. Sin embargo, se desconoce si estos procesos desempeñan un papel relevante en el AATA. Este estudio tiene como objetivo caracterizar la contribución del estrés de RE y la disfunción mitocondrial a la formación de AATA en pacientes de edad avanzada con aortopatía aterosclerótica, con el objetivo último de identificar nuevas dianas terapéuticas que mejoren el manejo de estos pacientes. Para ello, hemos realizado un análisis transcriptómico que nos ha permitido identificar genes asociados al estrés del RE y a la disfunción mitocondrial, potencialmente implicados en la enfermedad, y ha caracterizado su relación funcional con proteínas que participan en el remodelado de la matriz extracelular (MEC) y en la producción de especies reactivas de oxígeno.MetodologíaMuestras de pacientesLa población de estudio está compuesta por 19 sujetos, entre los que se incluyen pacientes con AATA y donantes multiorgánicos. Las muestras se obtuvieron durante la cirugía de raíz aórtica electiva o de urgencia a causa de la disección del AATA. Los datos clínicos de los pacientes incluidos en el estudio se recogieron respetando su anonimato. La Unidad Funcional de Patología de la Aorta del Servicio de Cardiología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (HSCSP, Barcelona), proporcionó las muestras de aneurisma ascendente aórtico humano procedentes de pacientes con aterosclerosis aórtica (58-83 años) sometidos a cirugía correctiva de aneurisma de la aorta ascendente. Las características de los pacientes se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>El estudio fue aprobado por el Comité de Ética e Investigación Clínica del HSCSP, Barcelona (ref. IIBSP-MAR-2019-08), y todas las muestras recogidas forman parte de la colección C.0005273, registrada en el Instituto de Salud Carlos III.Las aortas ascendentes procedentes de los donantes multiórganicos (controles sanos [CS]) no presentaban signos de aterosclerosis y/o aneurisma en la aorta y fueron proporcionadas por el Banco de Tejidos de Barcelona para su uso con fines de investigación, que fue aprobado por el Comité Ético de esta institución. Este trabajo se ha llevado a cabo siguiendo la Declaración de Helsinki. La participación de los pacientes y la recogida de muestras de sujetos tomados como control se realizó con el consentimiento informado de los pacientes o de sus representantes legales. Se recogieron muestras de tejido y se almacenaron a –80°C para los estudios posteriores. Parte de los tejidos se fijaron inmediatamente en paraformaldehído, se mantuvieron a temperatura ambiente durante 48horas y se incluyeron en parafina para la caracterización histológica de las muestras.Aislamiento de ARN a partir de tejido humano, control de calidad, construcción de bibliotecas y secuenciaciónPara identificar los genes expresados diferencialmente entre la aorta de controles sanos y pacientes con AATA se realizó un análisis del genoma completo mediante secuenciación de ARN (Novogene). El ARN total se extrajo de 25 muestras de tejido de la aorta ascendente que son representativas de la condición patológica (AATA, n=18) y de los donantes multiorgánicos tomados como controles sanos (CS, n=7) utilizando el mini kit RNeasy Fibrous (Qiagen, Venlo, Países Bajos), siguiendo las instrucciones del fabricante. El ARN total se determinó y cuantificó mediante un espectrofotómetro NanoDrop 1000 (Thermo Scientific) y su integridad y calidad se evaluaron en un bioanalizador Agilent 2100 (Aligent Technologies, Santa Clara, CA, EE.UU.). Para la secuenciación del ARN, aquellas muestras que no alcanzaron los valores de integridad del ARN requeridos se excluyeron del ensayo, en el que finalmente se incluyeron 13 AATA y 6 CS. Se utilizó ARN total como material de partida para sintetizar bibliotecas de ADN complementario (ADNc) utilizando el kit Illumina Stranded mRNA Prep basado en el método de selección de poli-A, siguiendo el protocolo del fabricante (Illumina, San Diego, CA, EE.UU.). Brevemente, el ARN mensajero se purificó a partir del ARN total utilizando perlas magnéticas unidas a oligo poli-T. Después de la fragmentación se sintetizó el ADNc de la primera cadena utilizando cebadores hexámeros aleatorios, seguido de la síntesis de ADNc de la segunda cadena utilizando dUTP para la biblioteca direccional o dTTP para la biblioteca no direccional. Finalmente se secuenciaron simultáneamente en el sistema de secuenciación Illumina NextSeq 500 con el kit de reactivos de alto rendimiento NextSeq 500/550 v2.5 de 150 ciclos (extremo emparejado de 2x74 pb) de Illumina.Los archivos de secuencia emparejados en formato FASTQ se analizaron en la plataforma BaseSpace Sequence Hub con Dragen RNA Pipeline v3.7.5 (Illumina). El genoma de referencia utilizado fue UCSC hg19. El archivo de datos original de plataformas de secuenciación de alto rendimiento (Illumina) se transformó en lecturas secuenciadas mediante el reconocimiento de base CASAVA (Base Calling). Los datos sin procesar se almacenaron en archivos de formato FASTQ(fq), que contienen secuencias de lecturas y la calidad de base correspondiente.Para normalizar las lecturas del RNA-seq y obtener los fragmentos por kilobase de transcritos por millón de fragmentos mapeados (FPKM) se utilizaron los paquetes «limma», «DEseq2» y «conuntToFPKM» del programa estadístico R versión 4.4.0 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. Disponible en: <a href="http://www.r-project.org/">http://www.r-project.org/</a>).Análisis de la expresión génicaCon los datos del análisis transcriptómico, y a partir de los FPKM calculados en cada muestra y comparando entre los grupos de estudio AATA y CS, se cuantificó la expresión génica de los genes relacionados con el remodelado de la MEC que codifican para las metaloproteinasas MMP1, MMP2 y MMP9; para la elastina (ELN), fibrilina 1 (FBN1) y fibulina 5 (FBLN5) y para los colágenos COL1A1, COL3A1, COL5A1, COL7A1, COL24A1 y COL26A1. Se cuantificó la expresión de los genes relacionados con el estrés del retículo endoplasmático: activating transcription factor-4 (ATF) que codifica para el factor de activación de la transcripción 4, EIF2AK3, que codifica para la quinasa del retículo endoplasmático similar a la proteína quinasa R (PERK); HSPA5, que codifica la chaperona molecular GRP78/BIP; ERN1, que codifica la enzima 1 α que requiere inositol (inositol requiring enzyme 1 [IRE-1]); SEL1L que codifica la proteína homóloga 1 de la proteína sel-1 y con el estrés oxidativo: NOX2 y NOX4. Finalmente, se cuantificó la expresión de los genes implicados en la disfunción mitocondrial: DNML1 que codifica la proteína similar a la dinamina-1 (dynamin related protein 1 [DRP1]); IMMT, que codifica la proteína mitofilina; MFF que codifica el factor de fisión mitocondrial; MT-CO3, que codifica la subunidad 3 de la citocromo C oxidasa; MT-CYB, que codifica el citocromo B; MT ND2 que codifica la subunidad 2 de la enzima NADH deshidrogenasa; TIMM17B, que codifica la translocasa 17B de la membrana interna mitocondrial; MT-ERF1, que codifica el factor 1 de la terminación de la transcripción mitocondrial y TOMM5, que codifica la translocasa de la membrana externa mitocondrial 5.Análisis de interacción proteína-proteínaEl análisis de la interacción proteína-proteína (IPP) de genes relacionados con los procesos de remodelado de la MEC, estrés del retículo endoplasmático, estrés oxidativo y disfunción mitocondrial se realizó utilizando la base de datos String, estableciéndose como puntuación mínima de interacción>0,4, considerándose estadísticamente significativos con un valor de p<0,05 y un valor de False Discovery Rate (FDR) del 5%; los resultados se visualizaron en el software Cytoscape (v3.7.2).Análisis de enriquecimiento Over Representing Analysis en Disease Gene Network y Online Mendelian Inheritance in ManLos genes relacionados con los procesos de remodelado de la MEC, estrés del retículo endoplasmático, estrés oxidativo y disfunción mitocondrial con expresión genética diferencial fueron anotados para el análisis de enriquecimiento Over Representing Analysis (ORA) con el paquete «clusterProfiler» del programa estadístico R y el WEB-based Gene SeT AnaLysis Toolkit (WebGestalt) con las categorías de enriquecimiento de las bases de datos Disease Gene Network (DisGeNET) y Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) por el método Benjamini & Hochberg y con un valor de FDR<0,05.Análisis histológicoLas muestras de tejido se fijaron con paraformaldehído al 4% y se incluyeron en parafina. La caracterización histológica de las muestras de aorta humana se llevó a cabo mediante tinciones con tricrómico de Mason y rojo sirio, mientras que la integridad de las fibras elásticas se evaluó mediante tinción con orceína utilizando un kit comercial (Casa Álvarez, Madrid, España), tal y como se describió previamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425">30,31</a>. Para ello, las secciones se desparafinaron en xilol, se rehidrataron mediante una batería de alcoholes de gradación descendente y se sumergieron en agua destilada durante 5minutos. Después de los distintos procedimientos de tinción, las muestras se deshidrataron lavándolas en alcohol de 100° (3×2min), seguido de 2 lavados en xilol de 3min. Finalmente, los portaobjetos se montaron con medio de montaje DPX (Casa Álvarez, España). Las muestras se escanearon con un escáner Pannoramic Midi I Automatic brightfield scan (3DHISTECH) para su visualización y captación de imágenes representativas con el software CaseViewer 2.3.Análisis estadísticoEl análisis estadístico se realizó utilizando el software R, versión 4.3.3 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria. Disponible en: <a href="http://www.r-project.org/">http://www.r-project.org/</a>) y el software GraphPad Prism versión 9.2.20 (La Jolla, CA, EE.UU.). Los valores de p≤0,05 se consideraron significativos mediante el test estadístico bilateral. Además, se comprobó la distribución normal de las variables continuas mediante el test de Shapiro-Wilk.Las características demográficas y clínicas de los participantes se expresaron como media±SEM si eran variables continuas. Las variables categóricas se presentaron como frecuencia y se compararon mediante la prueba exacta de Fisher. Los resultados de la expresión génica se expresan como mediana y rango intercuartílico y las diferencias entre grupos (pacientes con AATA versus CS) se evaluaron mediante la prueba de suma de rangos de Mann-Whitney. El número (n) de muestras se indica en las leyendas de las figuras.ResultadosLa media de edad de los pacientes con AATA fue de 66 años, 10 años mayor que la de los sujetos controles. La mayoría padecía hipertensión (84,56%), pero no dislipidemia (30,7%) y solo un 38,5% recibía tratamiento antihipertensivo. Alrededor del 50% de los pacientes involucrados en el estudio estaba siendo tratado con fármacos hipocolesterolemiantes como estatinas, antiagregantes y anticoagulantes y eran fumadores (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). La aorta ascendente se consideró dilatada si el diámetro era de 45mm o más, que es el límite actual para la recomendación de cirugía aórtica.Histopatología de la pared vascular de pacientes con aneurisma de aorta torácica ascendenteLa morfología de la pared del vaso se estudió mediante las tinciones con tricrómico de Mason, orceína y rojo sirio. La pared aórtica se analizó histológicamente de forma estandarizada utilizando el sistema de clasificación descrito en el documento de consenso aórtico sobre enfermedad quirúrgica de la aorta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435">32–34</a>.La degeneración de la capa media (DM) fue la característica histopatológica más común encontrada en el AATA causada por la descomposición del tejido de la pared aórtica y/o fragmentación de las fibras elásticas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Así, en cortes de muestras de los aneurismas identificamos la pérdida de núcleos de células musculares lisas (PNCML), colapso laminar medial (CLM), fibrosis medial (FM) y acumulación de matriz extracelular mucoide (MEXM) mediante la tinción con tricrómico de Mason (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figs. 1A-D</a>). La MEXM se puede dividir a su vez en 2 tipos: intralaminar (MEXM-I) y translamelar (MEXM-T). En la MEXM-I el aumento de la MEXM no altera la disposición de las unidades laminares, a diferencia de MEXM-T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">33</a>. En las <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figuras 1C y D</a> se evidenció la acumulación de MEXM-T grave y en la pared del AATA de algunos pacientes se observó colapso laminar medial (indicado con flechas). A su vez, tanto la tinción con tricrómico de Mason como con rojo sirio mostraron un aumento del colágeno intralaminar, que se observa como una expansión dentro del espacio intralamelar (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figs. 1C y D</a>, indicado con flechas) causante de alteraciones cicatriciales en la disposición de las unidades laminares y un aumento del colágeno translamelar (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figs. 1G y H</a>, indicado con flechas). Este colágeno está desorganizado y desestructurado en lugar de formar haces de fibras onduladas, en comparación con la pared de las aortas sanas de donantes, donde la deposición de colágeno es más baja y exhibe una distribución normal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figs. 1E-</a>F). La tinción con orceína reveló fragmentación de fibras elásticas y/o pérdida (FFEP), adelgazamiento de fibras elásticas (AFE) y desorganización de fibras elásticas (DFE) en la pared aneurismática de los pacientes pero no en la pared de la aorta de donantes sanos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figs. 1I, 1J, 1K, 1L</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Finalmente, evaluamos el contenido de células inmunes infiltradas en el AATA de pacientes y en la pared aórtica de los controles. La mayoría de las células inmunes presentes en la pared del aneurisma se identificaron como células T (CD3) y macrófagos (CD68), como se muestra en las <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figuras 1M-T</a>.Patrón de expresión de genes implicados en el estrés del retículo endoplasmático, en la disfunción mitocondrial y en el remodelado de la matriz extracelularA partir del análisis transcriptómico se analizó la expresión de genes normalizada por fragmentos por kilobase de transcritos por millón de fragmentos mapeados (FPKM), de genes implicados en el estrés del RE, la disfunción mitocondrial y la mitofagia, y en la síntesis, mantenimiento y destrucción de la MEC.Así, de entre los genes expresados diferencialmente implicados en el remodelado de la MEC se encontraron aumentados significativamente las MMPs 1, 2 y 9; COL1A1, COL3A1, COL5A1, COL24A1 y COL26A1, que codifican para la cadena alfa de distintos tipos de colágenos y la FBN1, proteína estructural esencial que actúa como soporte para la deposición de las fibras de elastina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). En contraposición, se encontró significativamente disminuida la expresión de la ELN, la FBLN5, que promueve la interacción entre microfibrillas y fibras de elastina en la pared arterial y el COL7A1 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>En cuanto a los genes expresados diferencialmente implicados en el estrés del retículo endoplasmático y aquellos relacionados con el complejo enzimático NADPH oxidasa, se encontraron aumentados significativamente los genes EIF2AK3, ERN1, SEL1L y CYBB (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>), que codifican respectivamente para las proteínas PERK, IRE1 y SEL1L, que forman parte de la respuesta a la acumulación de proteínas mal plegadas, y para la cadena beta del citocromo B-245 (NOX2), el componente terminal de la cadena respiratoria que transfiere electrones desde el NADPH citoplasmático a través de la membrana plasmática hasta el oxígeno molecular en el exterior. Por otra parte, la expresión de los genes ATF4, HSPA5 y CYBB, que codifican para otros componentes de la respuesta a la acumulación de proteínas mal plegadas, tales como el factor de transcripción ATF4, la chaperona molecular GRP78/BIP y para la subunidad catalítica del complejo NADPH oxidasa, NOX4, se encontró significativamente disminuida, indicando una regulación diferencial de las diferentes vías implicadas en la respuesta a proteínas mal plegadas y de las distintas isoformas de la NADPH oxidasa (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Mediante el análisis realizado por regresión lineal para determinar si la edad influía en la expresión diferencial de los genes implicados en el estrés del retículo endoplasmático y el estrés oxidativo se identificó una asociación positiva con los genes ERN1, SEL1L y NOX2 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">tabla 1 del material suplementario</a>) mientras que, según el análisis de regresión logística, solo la expresión del gen EIF2AK3 interactúa con la edad y con la presencia de AATA (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">tabla 2 del material suplementario</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Finalmente, respecto a los genes implicados en la disfunción mitocondrial, y que son indicadores de los procesos de biogénesis mitocondrial y de mitofagia, se encontraron significativamente disminuidos: DNML1, que codifica para la proteína DRP1, implicada en mitofagia; IMMT, MT-CO3, MT-CYB y MT-ND2 (que forman parte del complejo i de la cadena de transporte electrónica mitocondrial), como indicadores de biogénesis mitocondrial; MFF que codifica para el factor de fisión mitocondrial; y la translocasa de la membrana interna mitocondrial TIMM17B, relacionada con mitofagia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>). La expresión de genes relacionados con estos procesos que, por el contrario, se hallaron aumentados, son el gen TOMM5, que codifica una enzima translocasa de la membrana externa mitocondrial y que está asociada a mitofagia y autofagia y MT-ERF1, que está relacionado con la biogénesis mitocondrial (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>). Tras evaluar la influencia de la edad en la expresión de los genes relacionados con disfunción mitocondrial, únicamente se observó una asociación negativa y estadísticamente significativa para los genes DNM1L y IMMT, con una ß de –0,055 y –0,094, respectivamente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">tabla 1 del material suplementario</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>No se encontraron diferencias significativas en la expresión de genes implicados en senescencia celular y vascular en el tejido aórtico entre el grupo de pacientes y controles (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">fig. 1 del material suplementario</a>).Análisis bioinformático de los genes regulados diferencialmenteSe realizó un análisis de enriquecimiento de los genes regulados diferencialmente descritos en el apartado anterior mediante ORA usando las bases de datos DisGeNET y OMIM. A partir de este análisis ORA se identificaron los 10 principales procesos patológicos de interés, entre los que se encuentran la rotura de aorta, el aneurisma de aorta, enfermedades de la aorta, enfermedad de Marfan y enfermedad hipertensiva, entre otras (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5A</a>). La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">figura 5B</a> muestra un diagrama de cuerdas de los 12 genes diferencialmente expresados con la mayor contribución a cada proceso patológico enriquecido.<elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia>A continuación se llevó a cabo un análisis de IPP a partir de los genes regulados diferencialmente. Se observó que dichas proteínas se agruparon con un coeficiente de agrupamiento promedio de 0,663 y un valor de p<0,001 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5C</a>). Estas proteínas mostraron interacción en 3 grupos relacionados con el proceso de remodelado de la MEC y la disfunción mitocondrial (1, en rojo), el estrés del RE, la respuesta a la acumulación de proteínas mal plegadas y el estrés oxidativo (2, en verde) y la integridad de la membrana mitocondrial (3, en azul).DiscusiónLa disección aórtica es la complicación más grave de la enfermedad de la aorta torácica. Aunque la aortopatía torácica es un evento potencialmente mortal, se puede prevenir si las personas en riesgo se identifican a tiempo y son intervenidas mediante cirugía de reparación. La estratificación del riesgo actual se basa únicamente en el diámetro aórtico. Sin embargo, estudios recientes han enfatizado la inexactitud de este parámetro para detectar complicaciones aórticas con antelación a su rotura<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">35,36</a>. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de identificar nuevos marcadores de riesgo y de estrategias de tratamiento para los pacientes con AATA. La identificación de mecanismos patológicos y vías efectoras que conducen a la aortopatía torácica e intervienen en el desarrollo del aneurisma mejoraría significativamente esta estratificación del riesgo de aortopatía individual y, por lo tanto, daría como resultado una mejora importante en el campo de la medicina personalizada.Este estudio tiene como objetivo desentrañar los mecanismos patogénicos en los aneurismas de la aorta degenerativos no sindrómicos mediante el estudio transcriptómico de la pared aórtica ascendente de pacientes con AATA. En la literatura se han descrito varios mecanismos que contribuyen a la formación de aneurismas aórticos, y entre los más destacados se encuentran las alteraciones en la MEC debido a una síntesis reducida, cambios en su composición y maduración y una degradación acelerada debido a un desequilibrio entre las enzimas proteolíticas y sus inhibidores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460">37–39</a>. Además, se han observado aumentos en las tasas de muerte celular (particularmente de SMC), inflamación vascular, procesos de (trans)diferenciación celular, aterosclerosis y fenómenos de envejecimiento en la pared vascular; aunque muchos de estos datos provienen de estudios en AAA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">1,11,40,41</a>. Algunos de los fenómenos mencionados anteriormente se han relacionado, al menos en parte, con variantes y mutaciones genéticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">12,40</a>. Es importante destacar que la formación de aneurismas parece ser la consecuencia de varios procesos fisiopatológicos independientes, pero que interactúan entre sí<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">41</a>. A pesar de la enorme cantidad de datos, generados principalmente mediante análisis histológicos de muestras de aneurisma, la fisiopatología de la AATA aún está lejos de comprenderse.Varios genes son fundamentales en el desarrollo de distintas afecciones aneurismáticas, tanto en el caso del AAA como, y esto se ha reconocido en los últimos años, también en los AAT, sobre todo aquellos genes que codifican para enzimas que degradan la MEC, como las MMP y sus inhibidores. Los análisis de expresión génica realizados en nuestro estudio de transcriptómica mostraron que no solo se alteró la expresión de algunas metaloproteinasas, sino también la expresión de proteínas que forman parte de la MEC o que están involucradas en la síntesis y mantenimiento de esta. Así, pudimos detectar cambios en la expresión de genes que codifican componentes de la MEC implicados en la formación de fibras de elastina y colágeno y en su mantenimiento, que se encontraron expresados diferencialmente en el tejido del AATA. Como era de esperar, la expresión de MMP1, 2 y 9 aumentó y esto se vio acompañado por el incremento de la expresión de diferentes colágenos, seguramente como respuesta compensatoria, tal y como ocurre en otras enfermedades aneurismáticas. Además, se observó una disminución de la expresión de los genes que codifican para la elastina y la FBLN5. Cabe destacar que nuestro grupo ha demostrado previamente la disminución de la expresión de FBLN5 en el AAA humano y su implicación en la dilatación aórtica en un modelo experimental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">42</a>. Como contrapartida, la expresión de la FBN1 aumentó en el AATA de los pacientes, tal vez como mecanismo dirigido a paliar la pérdida y rotura de las fibras elásticas que tiene lugar en esta enfermedad. De hecho, los análisis histológicos confirmaron que la capa media de la aorta aneurismática exhibía una celularidad reducida y que la orientación y la integridad de las fibras elásticas disminuyó mientras que la deposición y desorganización del colágeno aumentó en la pared del AATA. En general, se observó degeneración medial, fragmentación y desorganización de la MEC, pérdida de células del músculo liso vascular y la acumulación de matriz extracelular mucoide en la pared del AATA degenerativo procedente de los pacientes. Todas las características histológicas y la expresión génica diferencial encontradas en el tejido del AATA de nuestra cohorte parecen ser independientes de la diferencia de edad entre los pacientes y los sujetos controles, al no encontrar diferencias de expresión en diversos genes que codifican para proteínas relacionadas con la senescencia vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490">43–47</a>.La búsqueda de terapias que mejoren el manejo de los pacientes con AATA sigue siendo un desafío. En publicaciones previas nosotros y otros grupos hemos demostrado que el estrés del RE y la disfunción mitocondrial tienen un papel clave en la etiopatogenia de los aneurismas de aorta, y que tanto la reducción específica del estrés mitocondrial como la reducción del estrés del RE limitan la progresión del aneurisma y presentan efectos cardioprotectores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">18–22</a>. A pesar de los destacados avances sobre el papel fisiopatológico de la disfunción mitocondrial y las evidencias de la implicación del ER en el aneurisma de aorta, el conocimiento sobre su implicación en el desarrollo de AATA es limitado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">29,48–51</a>. En este estudio se muestran las alteraciones encontradas en la expresión de diversos genes que codifican para proteínas implicadas en las vías de respuesta a proteínas mal plegadas y proteínas implicadas en biogénesis, disfunción mitocondrial y mitofagia que aportan nuevas evidencias de la importancia de ambos procesos etiopatogénicos en la pared del aneurisma aorta ascendente degenerativo. El análisis mediante los modelos de regresión determinó que la edad no influye en la expresión diferencial de la mayoría de estos genes. Sin embargo, su contribución relativa al desarrollo de aterosclerosis y/o al de aneurisma de aorta ascendente no puede determinarse, porque tanto el estrés del RE como la disfunción mitocondrial están implicados en la fisiopatología de ambas enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">18,21,29,52–55</a>.En resumen, nuestros datos sugieren que el estrés crónico del retículo endoplasmático y la disfunción mitocondrial pueden contribuir de manera crucial a la aterosclerosis en la pared aórtica y, por lo tanto, promover el inicio y la progresión del AATA. Estos resultados preliminares, que deberán ser validados en una cohorte más amplia, nos permiten postular el bloqueo del estrés del RE y el mantenimiento de la homeostasis mitocondrial mediante la reducción del estrés mitocondrial como intervención terapéutica para frenar el desarrollo del AATA.FinanciaciónEste trabajo ha sido realizado gracias a la financiación obtenida a través de la Fundación Española de Arteriosclerosis (Beca FEA 2023-Investigación Básica III). Además, el estudio ha contado con financiación del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII; PI20/01004; PI21/01048) y por «FEDER. Una manera de hacer Europa».Rafael Almendra Pegueros está financiado a través de un contrato PFIS (ISCIII).AutoríaRafael Almendra Pegueros, Elvira Pérez Marlasca y María Galán procesaron y aislaron el material genético de las muestras humanas, realizaron la histología e interpretaron los resultados de la transcriptómica. Antonio J. Barros Membrilla seleccionó los pacientes y aportó los datos clínicos de los mismos. Josep Julve contribuyó al análisis e interpretación de los datos y la revisión crítica del contenido. José Martínez González contribuyó a la revisión crítica de los resultados. Cristina Rodríguez participó en la concepción y diseño del estudio y la revisión crítica del contenido, María Galán realizó la concepción y diseño del estudio y la redacción del manuscrito. Todos los autores revisaron el manuscrito y dieron el visto bueno a su versión final.Conflicto de interesesNo hay conflicto de intereses." 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Cuando se asocia con el envejecimiento y la aterosclerosis su pronóstico es peor, siendo la cirugía reconstructiva la única terapia disponible. Nuestro objetivo es caracterizar el perfil de genes expresados diferencialmente (GED) implicados en el estrés del retículo endoplasmático (RE) y la disfunción mitocondrial en pacientes con AATA degenerativo. MétodosMediante secuenciación de ARN utilizando ARN extraído de AATA de pacientes degenerativos (n=13) y donantes multiorgánicos sanos (n=6) identificamos GED relacionados con el estrés del RE y la disfunción mitocondrial con el paquete DESeq2. El análisis de vías enriquecidas (Reactome) y de interacción de proteínas se realizó con el paquete clusterProfiles y se analizó con la base de datos String y el software Cytoscape. ResultadosLa histología reveló una desorganización completa de la matriz extracelular y pérdida celular en la pared aórtica de los pacientes donde detectamos una regulación positiva de 15 GED y negativa de 13 GED relacionados con el estrés del RE (ATF4, EIF2AK3, HSPA5, ERN1, SEL1L), la disfunción mitocondrial (DNML1, IMMT, MT-CO3, MT-CYB, MT ND2, TIMM17B, MT-ERF1, TOMM5) y la remodelación de la matriz extracelular. Los resultados del análisis del término GO y de las vías enriquecidas confirmaron la relación de estos GED con enfermedades de la aorta. ConclusionesNuestros datos demuestran que las proteínas relacionadas con la disfunción mitocondrial y el estrés del RE podrían postularse como dianas terapéuticas para tratar el AATA.." 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MethodsA transcriptomic analysis was performed by RNA sequencing using RNA isolated from ATAA of patients classified as degenerative (n=13) and multi-organ healthy donors (n=6). DEGs related to ER stress and mitochondrial dysfunction were identified with the DESeq2 package. Enriched pathway (Reactome) and protein interaction (PPI) analysis was performed with the clusterProfiles package. PPI of the selected DEGs was analyzed based on the string database and visualized by Cytoscape software. ResultsHistology revealed a complete disorganization of the extracellular matrix (ECM) and cell loss in the aortic wall of ATAA patients where the upregulation of 15 DEGs and the downregulation of 13 DEGs that encode proteins related to ER stress (ATF4, EIF2AK3, HSPA5, ERN1, SEL1L), mitochondrial dysfunction (DNML1, IMMT, MT-CO3, MT-CYB, MT ND2, TIMM17B, MT-ERF1, TOMM5) and ECM was detected. 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A-D. Se muestran capturas de áreas representativas de secciones teñidas con tricrómico de Masson donde las células del músculo liso y la fibrina se observan en rojo, mientras el colágeno se tiñe de azul. Las áreas con pérdida de núcleos de células del músculo liso se indican con flechas rojas. En B y D se observa que la capa íntima es significativamente más gruesa en la pared de la aorta ascendente de sujetos controles. E-H. Se muestran capturas de áreas representativas de secciones teñidas con rojo sirio en las que se observa el aumento en el depósito de colágeno en la capa media y adventicia de las aortas de los pacientes. I-L. Secciones teñidas con orceína. Se destaca la fragmentación observada en pacientes con AATA (flechas rojas). M-T. Capturas representativas de la inmunohistoquímica frente al marcador CD3 de linfocitos T (M-P) y al marcador CD68 de macrófagos (Q-T). Las áreas donde se encuentran células positivas al marcaje se indican con puntas de flecha. AATA, n=6; y controles sanos, n=4. Barra: 500 micras (A, E, I, C, G, K); 200 micras (B, F, J, D, H, L, M, O, Q, S); y 100 micras (N, P, R, T)." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 3073 "Ancho" => 3230 "Tamanyo" => 579426 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Expresión génica de marcadores relacionados con el proceso de remodelado de la MEX en el aneurisma de aorta torácica ascendente (ATAA) de pacientes. A-F. Expresión de los genes que codifican para diferentes metaloproteinasas y proteínas esenciales que forman y mantienen la integridad de las fibras de elastina. G-L. Expresión de genes que codifican para distintos subtipos de proteínas que forman las fibras de colágeno. Los estudios se realizaron en muestras de aorta ascendente de pacientes con AATA (n=13) y controles sanos ([CS] n=6). Los datos se expresan como mediana y rangos de cuartiles; se utilizó la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para evaluar las diferencias entre grupos. Valor de p<0,05 considerado estadísticamente significativo." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 2032 "Ancho" => 3144 "Tamanyo" => 343952 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Expresión génica diferencial de marcadores del estrés del retículo endoplasmático (ERS) y de la subunidad catalítica del complejo NADPH oxidasa en el aneurisma de aorta torácica ascendente (ATAA) de pacientes. A-D. Los genes EIF2AK3, ERN1, SEL1L y NOX2 se encontraron significativamente aumentados en el grupo de pacientes, mientras que la expresión de los genes ATF-4, HSPA5 y NOX4 (E-G) se encontró disminuida. Los estudios se realizaron en muestras de aorta ascendente de pacientes con AATA (n=13) y controles sanos ([CS] n=6). Se utilizó la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para evaluar las diferencias entre grupos. El valor de p<0,05 se consideró estadísticamente significativo." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 2988 "Ancho" => 2667 "Tamanyo" => 446237 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Expresión génica diferencial de marcadores relacionados con la disfunción mitocondrial en el aneurisma de aorta torácica ascendente (AATA) de pacientes. A-G. La expresión de los genes DNML1, IMMT, MFF, MT-CO3, MT-CYB, MT-ND2 y TIMM17B se encontró disminuida significativamente en el grupo de pacientes, mientras que la expresión de los genes MT-ERF1 y TOMM5 (H e I) se encontró aumentada. Los estudios se realizaron en muestras de aorta ascendente de pacientes con AATA (n=13) y controles sanos ([CS] n=6). Se utilizó la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para evaluar las diferencias entre grupos. Un valor de p<0,05 se consideró estadísticamente significativo." ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 4351 "Ancho" => 3307 "Tamanyo" => 1096882 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Análisis de enriquecimiento. Se realizó un análisis de enriquecimiento mediante Over Representing Analysis (ORA) con los genes regulados diferencialmente mostrados en las figuras 2-4, usando las bases de datos DisGeNET y OMIM. A. Gráfico de círculos con las 10 principales enfermedades identificadas mediante esta estrategia, representadas mediante el análisis ORA con reducción de redundacia k-Medoid. B. Gráfico de cuerdas en el que se muestran los 12 genes con la mayor contribución a cada enfermedad. C. El análisis de interacción proteína-proteína, con un coeficiente de agrupamiento promedio de 0,663 y un valor de p<0,001, mostró interacciones entre las proteínas relacionadas con el remodelado de la MEX, el estrés del RE, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial. Se distinguieron 3 grupos: el grupo número 1 (en rojo) está relacionado con el proceso de remodelado de la MEX, la integridad de la MEX y la disfunción mitocondrial (coeficiente de agrupamiento promedio: 0,756 y valor p<0,001); el grupo número 2 (en verde) está relacionado con el estrés del RE y la respuesta a las proteínas mal plegadas (coeficiente de agrupamiento promedio: 0,900 y valor de p<0,001); y el grupo número 3 (en azul) está relacionado con la integridad de la membrana mitocondrial con un coeficiente de agrupamiento promedio: 0,667 y un valor de p<0,001. Las líneas de puntos delimitan cada uno de los grupos." ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Las variables categóricas se compararon mediante la prueba exacta de Fisher. Las variables continuas se compararon mediante el la prueba «t» de Student.AATA: aneurisma de aorta torácica ascendente; ES: error estándar." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total (n=19) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controles (n=6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AATA(n=13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sexo, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,000</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hombre \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 (68,4%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 (66,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 (69,2%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mujer \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 (31,6%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (33,3%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 (30,8%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad, media (ES) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">61,9 (2,82) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">54,6 (1,73) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">65,8 (3,85) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,032 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fumador/a, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,000</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 (47,4%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (50,0%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 (46,2%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hipertensión, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,386</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 (26,3%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (50,0%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (15,4%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí, controlada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 (36,8%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (33,3%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 (38,5%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí, no controlada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 (36,8%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (16,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 (46,2%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diabetes mellitus tipo 2, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,000</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18 (94,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 (100%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 (92,3%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí, no-controlada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (5%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (7,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dislipidemia, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,288</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 (68,4%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 (66,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 (69,2%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí, controlada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (15,8%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (23,1%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí, no controlada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (15%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (33,3%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (7,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fármacos, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estatinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (10,5%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (15,4%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Antiagregantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (15,8%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (23,1%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anticoagulantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (5,3%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (7,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Miocardiopatías, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,101</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 (47,4%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (16,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 (61,5%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dilatada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 (26,3%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (50,0%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (15,4%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hipertrófica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (15,8%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (33,3%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (7,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Valvular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (10,5%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (15,4%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diámetro raíz aórtica (mm), media (ES) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40,4 (1,30) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diámetro aorta ascendente (mm), media (ES) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">52,7 (2,70) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diámetro unión sinotubular (mm), media (ES) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41,0 (1,66) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3692651.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Datos de los pacientes incluidos en el análisis de secuenciación de ARN" ] ] 6 => array:5 [ "identificador" => "upi0005" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "mmc1.doc" "ficheroTamanyo" => 486912 ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:55 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0280" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pathogenesis of thoracic and abdominal aortic aneurysms" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "D.C. 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Original

Identificación de nuevas dianas terapéuticas relacionadas con el estrés del retículo endoplasmático y con la disfunción mitocondrial para reducir el riesgo de rotura en el aneurisma de aorta ascendente degenerativo

Identification of new therapeutic targets related to endoplasmic reticulum stress and mitochondrial dysfunction to reduce the risk of rupture in degenerative ascending aortic aneurysm

Rafael Almendra-Peguerosa, Antonio J. Barros-Membrillab, Elvira Pérez-Marlascac, Josep Julvea,d, José Martinez-Gonzáleze,f, Cristina Rodrigueza,e, María Galánc,e,

Autor para correspondencia

maria.galana@urjc.es

Autor para correspondencia.

a Institut de Recerca Sant Pau (IR SANT PAU), Barcelona, España

b Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España

c Facultad de Ciencias Básicas de la Salud, Universidad Rey Juan Carlos, Alcorcón, Madrid, España

d CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas, CIBERDEM, Instituto Carlos III (ISCIII), Madrid, España

e CIBER de Enfermedades Cardiovasculares, CIBERCV, Instituto Carlos III (ISCIII), Madrid, España

f Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona-Consejo Superior de Investigaciones Científicas (IIBB-CSIC), Barcelona, España

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Los aneurismas de la aorta tor&#225;cica ascendente &#40;AATA&#41; o descendente y los AAA son entidades patol&#243;gicas distintas&#44; con factores de riesgo que difieren entre s&#237;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ci&#241;&#233;ndonos espec&#237;ficamente a los AAT&#44; estos pueden crecer asintom&#225;ticamente hasta romperse&#44; con una mortalidad superior al 90&#37;&#46; La verdadera incidencia y prevalencia de esta afecci&#243;n es incierta y los datos epidemiol&#243;gicos son escasos y dispersos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;7</span></a>&#46; No obstante&#44; se estima que el AAT tiene una incidencia de 5&#44;3 por 100&#46;000 personas&#47;a&#241;o y una prevalencia del 0&#44;16&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; La incidencia de AAT es similar entre hombres y mujeres&#44; pero se diagnostica una d&#233;cada antes en los hombres &#40;a los 60 a&#241;os en hombres frente a los 70 en mujeres&#41;&#46; Seg&#250;n su localizaci&#243;n&#44; los AAT se clasifican en aneurismas de la ra&#237;z a&#243;rtica o AATA&#44; que son los m&#225;s frecuentes &#40;&#8776;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60&#37;&#41;&#44; seguidos de los aneurismas de la aorta descendente &#40;&#8776;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35&#37;&#41; y del arco a&#243;rtico &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El AATA afecta al 1&#37; de la poblaci&#243;n general y en estos pacientes la aorta incrementa su di&#225;metro un promedio de 0&#44;14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm por a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; Se trata de una afecci&#243;n silente y potencialmente mortal debido a la disecci&#243;n de la pared a&#243;rtica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;10</span></a>&#46; Alrededor del 22&#37; de los pacientes con s&#237;ndrome a&#243;rtico agudo mueren en casa&#44; antes de recibir atenci&#243;n m&#233;dica&#44; mientras que la mortalidad hospitalaria llega al 34&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;7</span></a>&#46; Hasta la fecha el tratamiento quir&#250;rgico es la &#250;nica estrategia terap&#233;utica capaz de limitar la incidencia de disecci&#243;n a&#243;rtica&#44; por lo que precisamos urgentemente de una terapia farmacol&#243;gica efectiva que reduzca la progresi&#243;n y el riesgo de rotura del aneurisma&#46; Este aspecto se ha visto dificultado por el desconocimiento acerca de la asociaci&#243;n entre las propiedades biomec&#225;nicas locales y los cambios tisulares&#44; celulares y moleculares que intervienen en la patog&#233;nesis de la AATA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado que el AATA&#44; a diferencia del AAT descendente&#44; se desencadena mayoritariamente por causas gen&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;12</span></a>&#46; La aterosclerosis no se considera una de las principales causas del AATA&#44; ya que los pacientes con disecci&#243;n de la aorta ascendente normalmente no presentan signos de aterosclerosis o calcificaci&#243;n y la enfermedad no est&#225; asociada con factores de riesgo ateroscler&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;16</span></a>&#46; Sin embargo&#44; existe un grupo de pacientes con AATA asociado con aterosclerosis y envejecimiento&#44; clasificados como sujetos con aortopat&#237;a degenerativa ateroscler&#243;tica en los que no se han encontrado causas gen&#233;ticas&#46; La esperanza de vida de los pacientes con AAT se puede mejorar si la enfermedad se diagnostica a tiempo&#44; se interviene quir&#250;rgicamente y se realiza un control adecuado de la presi&#243;n arterial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10&#44;17</span></a>&#46; La identificaci&#243;n de los mecanismos subyacentes al AATA puede contribuir a mejorar tanto la comprensi&#243;n de esta enfermedad como la estratificaci&#243;n de los pacientes atendiendo al riesgo de rotura del AATA&#44; y permitir la identificaci&#243;n de nuevas dianas terap&#233;uticas para contrarrestar el remodelado mecanosensible de la matriz&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; en estudios realizados por nuestro grupo y por otros autores&#44; se ha demostrado la implicaci&#243;n del estr&#233;s del ret&#237;culo endoplasm&#225;tico &#40;RE&#41; y de la disfunci&#243;n mitocondrial tanto en la fisiopatolog&#237;a del AAA en humanos como en la formaci&#243;n de aneurismas en pacientes con s&#237;ndrome de Marfan<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;22</span></a>&#46; De hecho&#44; existe una estrecha interrelaci&#243;n entre el estr&#233;s del RE&#44; la disfunci&#243;n mitocondrial y la generaci&#243;n de especies reactivas de ox&#237;geno &#40;ERO&#41;&#44; estas &#250;ltimas con un papel fundamental en enfermedades cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;25</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mal funcionamiento del RE puede verse empeorado por la disfunci&#243;n mitocondrial&#44; que provoca cambios en el comportamiento celular causando agotamiento energ&#233;tico y&#44; finalmente&#44; muerte celular&#44; lo que eventualmente contribuye al desarrollo de la enfermedad aneurism&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">26&#8211;29</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se desconoce si estos procesos desempe&#241;an un papel relevante en el AATA&#46; Este estudio tiene como objetivo caracterizar la contribuci&#243;n del estr&#233;s de RE y la disfunci&#243;n mitocondrial a la formaci&#243;n de AATA en pacientes de edad avanzada con aortopat&#237;a ateroscler&#243;tica&#44; con el objetivo &#250;ltimo de identificar nuevas dianas terap&#233;uticas que mejoren el manejo de estos pacientes&#46; Para ello&#44; hemos realizado un an&#225;lisis transcript&#243;mico que nos ha permitido identificar genes asociados al estr&#233;s del RE y a la disfunci&#243;n mitocondrial&#44; potencialmente implicados en la enfermedad&#44; y ha caracterizado su relaci&#243;n funcional con prote&#237;nas que participan en el remodelado de la matriz extracelular &#40;MEC&#41; y en la producci&#243;n de especies reactivas de ox&#237;geno&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Metodolog&#237;a</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Muestras de pacientes</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La poblaci&#243;n de estudio est&#225; compuesta por 19 sujetos&#44; entre los que se incluyen pacientes con AATA y donantes multiorg&#225;nicos&#46; Las muestras se obtuvieron durante la cirug&#237;a de ra&#237;z a&#243;rtica electiva o de urgencia a causa de la disecci&#243;n del AATA&#46; Los datos cl&#237;nicos de los pacientes incluidos en el estudio se recogieron respetando su anonimato&#46; La Unidad Funcional de Patolog&#237;a de la Aorta del Servicio de Cardiolog&#237;a del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau &#40;HSCSP&#44; Barcelona&#41;&#44; proporcion&#243; las muestras de aneurisma ascendente a&#243;rtico humano procedentes de pacientes con aterosclerosis a&#243;rtica &#40;58-83 a&#241;os&#41; sometidos a cirug&#237;a correctiva de aneurisma de la aorta ascendente&#46; Las caracter&#237;sticas de los pacientes se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio fue aprobado por el Comit&#233; de &#201;tica e Investigaci&#243;n Cl&#237;nica del HSCSP&#44; Barcelona &#40;ref&#46; IIBSP-MAR-2019-08&#41;&#44; y todas las muestras recogidas forman parte de la colecci&#243;n C&#46;0005273&#44; registrada en el Instituto de Salud Carlos III&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las aortas ascendentes procedentes de los donantes multi&#243;rganicos &#40;controles sanos &#91;CS&#93;&#41; no presentaban signos de aterosclerosis y&#47;o aneurisma en la aorta y fueron proporcionadas por el Banco de Tejidos de Barcelona para su uso con fines de investigaci&#243;n&#44; que fue aprobado por el Comit&#233; &#201;tico de esta instituci&#243;n&#46; Este trabajo se ha llevado a cabo siguiendo la Declaraci&#243;n de Helsinki&#46; La participaci&#243;n de los pacientes y la recogida de muestras de sujetos tomados como control se realiz&#243; con el consentimiento informado de los pacientes o de sus representantes legales&#46; Se recogieron muestras de tejido y se almacenaron a &#8211;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C para los estudios posteriores&#46; Parte de los tejidos se fijaron inmediatamente en paraformaldeh&#237;do&#44; se mantuvieron a temperatura ambiente durante 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas y se incluyeron en parafina para la caracterizaci&#243;n histol&#243;gica de las muestras&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Aislamiento de ARN a partir de tejido humano&#44; control de calidad&#44; construcci&#243;n de bibliotecas y secuenciaci&#243;n</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para identificar los genes expresados diferencialmente entre la aorta de controles sanos y pacientes con AATA se realiz&#243; un an&#225;lisis del genoma completo mediante secuenciaci&#243;n de ARN &#40;Novogene&#41;&#46; El ARN total se extrajo de 25 muestras de tejido de la aorta ascendente que son representativas de la condici&#243;n patol&#243;gica &#40;AATA&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18&#41; y de los donantes multiorg&#225;nicos tomados como controles sanos &#40;CS&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#41; utilizando el mini kit RNeasy Fibrous &#40;Qiagen&#44; Venlo&#44; Pa&#237;ses Bajos&#41;&#44; siguiendo las instrucciones del fabricante&#46; El ARN total se determin&#243; y cuantific&#243; mediante un espectrofot&#243;metro NanoDrop 1000 &#40;Thermo Scientific&#41; y su integridad y calidad se evaluaron en un bioanalizador Agilent 2100 &#40;Aligent Technologies&#44; Santa Clara&#44; CA&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;&#46; Para la secuenciaci&#243;n del ARN&#44; aquellas muestras que no alcanzaron los valores de integridad del ARN requeridos se excluyeron del ensayo&#44; en el que finalmente se incluyeron 13 AATA y 6 CS&#46; Se utiliz&#243; ARN total como material de partida para sintetizar bibliotecas de ADN complementario &#40;ADNc&#41; utilizando el kit Illumina Stranded mRNA Prep basado en el m&#233;todo de selecci&#243;n de poli-A&#44; siguiendo el protocolo del fabricante &#40;Illumina&#44; San Diego&#44; CA&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;&#46; Brevemente&#44; el ARN mensajero se purific&#243; a partir del ARN total utilizando perlas magn&#233;ticas unidas a oligo poli-T&#46; Despu&#233;s de la fragmentaci&#243;n se sintetiz&#243; el ADNc de la primera cadena utilizando cebadores hex&#225;meros aleatorios&#44; seguido de la s&#237;ntesis de ADNc de la segunda cadena utilizando dUTP para la biblioteca direccional o dTTP para la biblioteca no direccional&#46; Finalmente se secuenciaron simult&#225;neamente en el sistema de secuenciaci&#243;n Illumina NextSeq 500 con el kit de reactivos de alto rendimiento NextSeq 500&#47;550 v2&#46;5 de 150 ciclos &#40;extremo emparejado de 2x74 pb&#41; de Illumina&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los archivos de secuencia emparejados en formato FASTQ se analizaron en la plataforma BaseSpace Sequence Hub con Dragen RNA Pipeline v3&#46;7&#46;5 &#40;Illumina&#41;&#46; El genoma de referencia utilizado fue UCSC hg19&#46; El archivo de datos original de plataformas de secuenciaci&#243;n de alto rendimiento &#40;Illumina&#41; se transform&#243; en lecturas secuenciadas mediante el reconocimiento de base CASAVA &#40;Base Calling&#41;&#46; Los datos sin procesar se almacenaron en archivos de formato FASTQ&#40;fq&#41;&#44; que contienen secuencias de lecturas y la calidad de base correspondiente&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para normalizar las lecturas del RNA-seq y obtener los fragmentos por kilobase de transcritos por mill&#243;n de fragmentos mapeados &#40;FPKM&#41; se utilizaron los paquetes &#171;limma&#187;&#44; &#171;DEseq2&#187; y &#171;conuntToFPKM&#187; del programa estad&#237;stico R versi&#243;n 4&#46;4&#46;0 &#40;R Foundation for Statistical Computing&#44; Vienna&#44; Austria&#46; Disponible en&#58; <a href="http://www.r-project.org/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;r-project&#46;org&#47;</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">An&#225;lisis de la expresi&#243;n g&#233;nica</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con los datos del an&#225;lisis transcript&#243;mico&#44; y a partir de los FPKM calculados en cada muestra y comparando entre los grupos de estudio AATA y CS&#44; se cuantific&#243; la expresi&#243;n g&#233;nica de los genes relacionados con el remodelado de la MEC que codifican para las metaloproteinasas MMP1&#44; MMP2 y MMP9&#59; para la elastina &#40;ELN&#41;&#44; fibrilina 1 &#40;FBN1&#41; y fibulina 5 &#40;FBLN5&#41; y para los col&#225;genos COL1A1&#44; COL3A1&#44; COL5A1&#44; COL7A1&#44; COL24A1 y COL26A1&#46; Se cuantific&#243; la expresi&#243;n de los genes relacionados con el estr&#233;s del ret&#237;culo endoplasm&#225;tico&#58; <span class="elsevierStyleItalic">activating transcription factor</span>-4 &#40;ATF&#41; que codifica para el factor de activaci&#243;n de la transcripci&#243;n 4&#44; EIF2AK3&#44; que codifica para la quinasa del ret&#237;culo endoplasm&#225;tico similar a la prote&#237;na quinasa R &#40;PERK&#41;&#59; HSPA5&#44; que codifica la chaperona molecular GRP78&#47;BIP&#59; ERN1&#44; que codifica la enzima 1 &#945; que requiere inositol &#40;<span class="elsevierStyleItalic">inositol requiring enzyme 1</span> &#91;IRE-1&#93;&#41;&#59; SEL1L que codifica la prote&#237;na hom&#243;loga 1 de la prote&#237;na sel-1 y con el estr&#233;s oxidativo&#58; NOX2 y NOX4&#46; Finalmente&#44; se cuantific&#243; la expresi&#243;n de los genes implicados en la disfunci&#243;n mitocondrial&#58; DNML1 que codifica la prote&#237;na similar a la dinamina-1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">dynamin related protein 1</span> &#91;DRP1&#93;&#41;&#59; IMMT&#44; que codifica la prote&#237;na mitofilina&#59; MFF que codifica el factor de fisi&#243;n mitocondrial&#59; MT-CO3&#44; que codifica la subunidad 3 de la citocromo C oxidasa&#59; MT-CYB&#44; que codifica el citocromo B&#59; MT ND2 que codifica la subunidad 2 de la enzima NADH deshidrogenasa&#59; TIMM17B&#44; que codifica la translocasa 17B de la membrana interna mitocondrial&#59; MT-ERF1&#44; que codifica el factor 1 de la terminaci&#243;n de la transcripci&#243;n mitocondrial y TOMM5&#44; que codifica la translocasa de la membrana externa mitocondrial 5&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">An&#225;lisis de interacci&#243;n prote&#237;na-prote&#237;na</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de la interacci&#243;n prote&#237;na-prote&#237;na &#40;IPP&#41; de genes relacionados con los procesos de remodelado de la MEC&#44; estr&#233;s del ret&#237;culo endoplasm&#225;tico&#44; estr&#233;s oxidativo y disfunci&#243;n mitocondrial se realiz&#243; utilizando la base de datos String&#44; estableci&#233;ndose como puntuaci&#243;n m&#237;nima de interacci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;4&#44; consider&#225;ndose estad&#237;sticamente significativos con un valor de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05 y un valor de <span class="elsevierStyleItalic">False Discovery Rate</span> &#40;FDR&#41; del 5&#37;&#59; los resultados se visualizaron en el software Cytoscape &#40;v3&#46;7&#46;2&#41;&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">An&#225;lisis de enriquecimiento <span class="elsevierStyleItalic">Over Representing Analysis</span> en <span class="elsevierStyleItalic">Disease Gene Network</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Online Mendelian Inheritance in Man</span></span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los genes relacionados con los procesos de remodelado de la MEC&#44; estr&#233;s del ret&#237;culo endoplasm&#225;tico&#44; estr&#233;s oxidativo y disfunci&#243;n mitocondrial con expresi&#243;n gen&#233;tica diferencial fueron anotados para el an&#225;lisis de enriquecimiento <span class="elsevierStyleItalic">Over Representing Analysis</span> &#40;ORA&#41; con el paquete &#171;clusterProfiler&#187; del programa estad&#237;stico R y el WEB-based Gene SeT AnaLysis Toolkit &#40;WebGestalt&#41; con las categor&#237;as de enriquecimiento de las bases de datos <span class="elsevierStyleItalic">Disease Gene Network</span> &#40;DisGeNET&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">Online Mendelian Inheritance in Man</span> &#40;OMIM&#41; por el m&#233;todo Benjamini &#38; Hochberg y con un valor de FDR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">An&#225;lisis histol&#243;gico</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las muestras de tejido se fijaron con paraformaldeh&#237;do al 4&#37; y se incluyeron en parafina&#46; La caracterizaci&#243;n histol&#243;gica de las muestras de aorta humana se llev&#243; a cabo mediante tinciones con tricr&#243;mico de Mason y rojo sirio&#44; mientras que la integridad de las fibras el&#225;sticas se evalu&#243; mediante tinci&#243;n con orce&#237;na utilizando un kit comercial &#40;Casa &#193;lvarez&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a&#41;&#44; tal y como se describi&#243; previamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46; Para ello&#44; las secciones se desparafinaron en xilol&#44; se rehidrataron mediante una bater&#237;a de alcoholes de gradaci&#243;n descendente y se sumergieron en agua destilada durante 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>minutos&#46; Despu&#233;s de los distintos procedimientos de tinci&#243;n&#44; las muestras se deshidrataron lav&#225;ndolas en alcohol de 100&#176; &#40;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#41;&#44; seguido de 2 lavados en xilol de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; Finalmente&#44; los portaobjetos se montaron con medio de montaje DPX &#40;Casa &#193;lvarez&#44; Espa&#241;a&#41;&#46; Las muestras se escanearon con un esc&#225;ner <span class="elsevierStyleItalic">Pannoramic Midi I Automatic brightfield scan</span> &#40;3DHISTECH&#41; para su visualizaci&#243;n y captaci&#243;n de im&#225;genes representativas con el software <span class="elsevierStyleItalic">CaseViewer 2&#46;3</span>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis estad&#237;stico se realiz&#243; utilizando el software R&#44; versi&#243;n 4&#46;3&#46;3 &#40;R Foundation for Statistical Computing&#44; Viena&#44; Austria&#46; Disponible en&#58; <a href="http://www.r-project.org/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;r-project&#46;org&#47;</a>&#41; y el software GraphPad Prism versi&#243;n 9&#46;2&#46;20 &#40;La Jolla&#44; CA&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;&#46; Los valores de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05 se consideraron significativos mediante el test estad&#237;stico bilateral&#46; Adem&#225;s&#44; se comprob&#243; la distribuci&#243;n normal de las variables continuas mediante el test de Shapiro-Wilk&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas y cl&#237;nicas de los participantes se expresaron como media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SEM si eran variables continuas&#46; Las variables categ&#243;ricas se presentaron como frecuencia y se compararon mediante la prueba exacta de Fisher&#46; Los resultados de la expresi&#243;n g&#233;nica se expresan como mediana y rango intercuart&#237;lico y las diferencias entre grupos &#40;pacientes con AATA versus CS&#41; se evaluaron mediante la prueba de suma de rangos de Mann-Whitney&#46; El n&#250;mero &#40;n&#41; de muestras se indica en las leyendas de las figuras&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Resultados</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La media de edad de los pacientes con AATA fue de 66 a&#241;os&#44; 10 a&#241;os mayor que la de los sujetos controles&#46; La mayor&#237;a padec&#237;a hipertensi&#243;n &#40;84&#44;56&#37;&#41;&#44; pero no dislipidemia &#40;30&#44;7&#37;&#41; y solo un 38&#44;5&#37; recib&#237;a tratamiento antihipertensivo&#46; Alrededor del 50&#37; de los pacientes involucrados en el estudio estaba siendo tratado con f&#225;rmacos hipocolesterolemiantes como estatinas&#44; antiagregantes y anticoagulantes y eran fumadores &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; La aorta ascendente se consider&#243; dilatada si el di&#225;metro era de 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm o m&#225;s&#44; que es el l&#237;mite actual para la recomendaci&#243;n de cirug&#237;a a&#243;rtica&#46;</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Histopatolog&#237;a de la pared vascular de pacientes con aneurisma de aorta tor&#225;cica ascendente</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La morfolog&#237;a de la pared del vaso se estudi&#243; mediante las tinciones con tricr&#243;mico de Mason&#44; orce&#237;na y rojo sirio&#46; La pared a&#243;rtica se analiz&#243; histol&#243;gicamente de forma estandarizada utilizando el sistema de clasificaci&#243;n descrito en el documento de consenso a&#243;rtico sobre enfermedad quir&#250;rgica de la aorta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">32&#8211;34</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La degeneraci&#243;n de la capa media &#40;DM&#41; fue la caracter&#237;stica histopatol&#243;gica m&#225;s com&#250;n encontrada en el AATA causada por la descomposici&#243;n del tejido de la pared a&#243;rtica y&#47;o fragmentaci&#243;n de las fibras el&#225;sticas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; As&#237;&#44; en cortes de muestras de los aneurismas identificamos la p&#233;rdida de n&#250;cleos de c&#233;lulas musculares lisas &#40;PNCML&#41;&#44; colapso laminar medial &#40;CLM&#41;&#44; fibrosis medial &#40;FM&#41; y acumulaci&#243;n de matriz extracelular mucoide &#40;MEXM&#41; mediante la tinci&#243;n con tricr&#243;mico de Mason &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figs&#46; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A-D</a>&#41;&#46; La MEXM se puede dividir a su vez en 2 tipos&#58; intralaminar &#40;MEXM-I&#41; y translamelar &#40;MEXM-T&#41;&#46; En la MEXM-I el aumento de la MEXM no altera la disposici&#243;n de las unidades laminares&#44; a diferencia de MEXM-T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; En las <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figuras 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C y D</a> se evidenci&#243; la acumulaci&#243;n de MEXM-T grave y en la pared del AATA de algunos pacientes se observ&#243; colapso laminar medial &#40;indicado con flechas&#41;&#46; A su vez&#44; tanto la tinci&#243;n con tricr&#243;mico de Mason como con rojo sirio mostraron un aumento del col&#225;geno intralaminar&#44; que se observa como una expansi&#243;n dentro del espacio intralamelar &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figs&#46; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C y D</a>&#44; indicado con flechas&#41; causante de alteraciones cicatriciales en la disposici&#243;n de las unidades laminares y un aumento del col&#225;geno translamelar &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figs&#46; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G y H</a>&#44; indicado con flechas&#41;&#46; Este col&#225;geno est&#225; desorganizado y desestructurado en lugar de formar haces de fibras onduladas&#44; en comparaci&#243;n con la pared de las aortas sanas de donantes&#44; donde la deposici&#243;n de col&#225;geno es m&#225;s baja y exhibe una distribuci&#243;n normal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figs&#46; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E-</a>F&#41;&#46; La tinci&#243;n con orce&#237;na revel&#243; fragmentaci&#243;n de fibras el&#225;sticas y&#47;o p&#233;rdida &#40;FFEP&#41;&#44; adelgazamiento de fibras el&#225;sticas &#40;AFE&#41; y desorganizaci&#243;n de fibras el&#225;sticas &#40;DFE&#41; en la pared aneurism&#225;tica de los pacientes pero no en la pared de la aorta de donantes sanos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figs&#46; 1I&#44; 1J&#44; 1K&#44; 1L</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; evaluamos el contenido de c&#233;lulas inmunes infiltradas en el AATA de pacientes y en la pared a&#243;rtica de los controles&#46; La mayor&#237;a de las c&#233;lulas inmunes presentes en la pared del aneurisma se identificaron como c&#233;lulas T &#40;CD3&#41; y macr&#243;fagos &#40;CD68&#41;&#44; como se muestra en las <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figuras 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M-T</a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Patr&#243;n de expresi&#243;n de genes implicados en el estr&#233;s del ret&#237;culo endoplasm&#225;tico&#44; en la disfunci&#243;n mitocondrial y en el remodelado de la matriz extracelular</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A partir del an&#225;lisis transcript&#243;mico se analiz&#243; la expresi&#243;n de genes normalizada por fragmentos por kilobase de transcritos por mill&#243;n de fragmentos mapeados &#40;FPKM&#41;&#44; de genes implicados en el estr&#233;s del RE&#44; la disfunci&#243;n mitocondrial y la mitofagia&#44; y en la s&#237;ntesis&#44; mantenimiento y destrucci&#243;n de la MEC&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237;&#44; de entre los genes expresados diferencialmente implicados en el remodelado de la MEC se encontraron aumentados significativamente las MMPs 1&#44; 2 y 9&#59; COL1A1&#44; COL3A1&#44; COL5A1&#44; COL24A1 y COL26A1&#44; que codifican para la cadena alfa de distintos tipos de col&#225;genos y la FBN1&#44; prote&#237;na estructural esencial que act&#250;a como soporte para la deposici&#243;n de las fibras de elastina &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; En contraposici&#243;n&#44; se encontr&#243; significativamente disminuida la expresi&#243;n de la ELN&#44; la FBLN5&#44; que promueve la interacci&#243;n entre microfibrillas y fibras de elastina en la pared arterial y el COL7A1 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los genes expresados diferencialmente implicados en el estr&#233;s del ret&#237;culo endoplasm&#225;tico y aquellos relacionados con el complejo enzim&#225;tico NADPH oxidasa&#44; se encontraron aumentados significativamente los genes EIF2AK3&#44; ERN1&#44; SEL1L y CYBB &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#44; que codifican respectivamente para las prote&#237;nas PERK&#44; IRE1 y SEL1L&#44; que forman parte de la respuesta a la acumulaci&#243;n de prote&#237;nas mal plegadas&#44; y para la cadena beta del citocromo B-245 &#40;NOX2&#41;&#44; el componente terminal de la cadena respiratoria que transfiere electrones desde el NADPH citoplasm&#225;tico a trav&#233;s de la membrana plasm&#225;tica hasta el ox&#237;geno molecular en el exterior&#46; Por otra parte&#44; la expresi&#243;n de los genes ATF4&#44; HSPA5 y CYBB&#44; que codifican para otros componentes de la respuesta a la acumulaci&#243;n de prote&#237;nas mal plegadas&#44; tales como el factor de transcripci&#243;n ATF4&#44; la chaperona molecular GRP78&#47;BIP y para la subunidad catal&#237;tica del complejo NADPH oxidasa&#44; NOX4&#44; se encontr&#243; significativamente disminuida&#44; indicando una regulaci&#243;n diferencial de las diferentes v&#237;as implicadas en la respuesta a prote&#237;nas mal plegadas y de las distintas isoformas de la NADPH oxidasa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Mediante el an&#225;lisis realizado por regresi&#243;n lineal para determinar si la edad influ&#237;a en la expresi&#243;n diferencial de los genes implicados en el estr&#233;s del ret&#237;culo endoplasm&#225;tico y el estr&#233;s oxidativo se identific&#243; una asociaci&#243;n positiva con los genes ERN1&#44; SEL1L y NOX2 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">tabla 1 del material suplementario</a>&#41; mientras que&#44; seg&#250;n el an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica&#44; solo la expresi&#243;n del gen EIF2AK3 interact&#250;a con la edad y con la presencia de AATA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">tabla 2 del material suplementario</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; respecto a los genes implicados en la disfunci&#243;n mitocondrial&#44; y que son indicadores de los procesos de biog&#233;nesis mitocondrial y de mitofagia&#44; se encontraron significativamente disminuidos&#58; DNML1&#44; que codifica para la prote&#237;na DRP1&#44; implicada en mitofagia&#59; IMMT&#44; MT-CO3&#44; MT-CYB y MT-ND2 &#40;que forman parte del complejo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> de la cadena de transporte electr&#243;nica mitocondrial&#41;&#44; como indicadores de biog&#233;nesis mitocondrial&#59; MFF que codifica para el factor de fisi&#243;n mitocondrial&#59; y la translocasa de la membrana interna mitocondrial TIMM17B&#44; relacionada con mitofagia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; La expresi&#243;n de genes relacionados con estos procesos que&#44; por el contrario&#44; se hallaron aumentados&#44; son el gen TOMM5&#44; que codifica una enzima translocasa de la membrana externa mitocondrial y que est&#225; asociada a mitofagia y autofagia y MT-ERF1&#44; que est&#225; relacionado con la biog&#233;nesis mitocondrial &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; Tras evaluar la influencia de la edad en la expresi&#243;n de los genes relacionados con disfunci&#243;n mitocondrial&#44; &#250;nicamente se observ&#243; una asociaci&#243;n negativa y estad&#237;sticamente significativa para los genes DNM1L y IMMT&#44; con una &#223; de &#8211;0&#44;055 y &#8211;0&#44;094&#44; respectivamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">tabla 1 del material suplementario</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se encontraron diferencias significativas en la expresi&#243;n de genes implicados en senescencia celular y vascular en el tejido a&#243;rtico entre el grupo de pacientes y controles &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0095">fig&#46; 1 del material suplementario</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">An&#225;lisis bioinform&#225;tico de los genes regulados diferencialmente</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; un an&#225;lisis de enriquecimiento de los genes regulados diferencialmente descritos en el apartado anterior mediante ORA usando las bases de datos DisGeNET y OMIM&#46; A partir de este an&#225;lisis ORA se identificaron los 10 principales procesos patol&#243;gicos de inter&#233;s&#44; entre los que se encuentran la rotura de aorta&#44; el aneurisma de aorta&#44; enfermedades de la aorta&#44; enfermedad de Marfan y enfermedad hipertensiva&#44; entre otras &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A</a>&#41;&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">figura 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B</a> muestra un diagrama de cuerdas de los 12 genes diferencialmente expresados con la mayor contribuci&#243;n a cada proceso patol&#243;gico enriquecido&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n se llev&#243; a cabo un an&#225;lisis de IPP a partir de los genes regulados diferencialmente&#46; Se observ&#243; que dichas prote&#237;nas se agruparon con un coeficiente de agrupamiento promedio de 0&#44;663 y un valor de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C</a>&#41;&#46; Estas prote&#237;nas mostraron interacci&#243;n en 3 grupos relacionados con el proceso de remodelado de la MEC y la disfunci&#243;n mitocondrial &#40;1&#44; en rojo&#41;&#44; el estr&#233;s del RE&#44; la respuesta a la acumulaci&#243;n de prote&#237;nas mal plegadas y el estr&#233;s oxidativo &#40;2&#44; en verde&#41; y la integridad de la membrana mitocondrial &#40;3&#44; en azul&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Discusi&#243;n</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disecci&#243;n a&#243;rtica es la complicaci&#243;n m&#225;s grave de la enfermedad de la aorta tor&#225;cica&#46; Aunque la aortopat&#237;a tor&#225;cica es un evento potencialmente mortal&#44; se puede prevenir si las personas en riesgo se identifican a tiempo y son intervenidas mediante cirug&#237;a de reparaci&#243;n&#46; La estratificaci&#243;n del riesgo actual se basa &#250;nicamente en el di&#225;metro a&#243;rtico&#46; Sin embargo&#44; estudios recientes han enfatizado la inexactitud de este par&#225;metro para detectar complicaciones a&#243;rticas con antelaci&#243;n a su rotura<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; existe una necesidad urgente de identificar nuevos marcadores de riesgo y de estrategias de tratamiento para los pacientes con AATA&#46; La identificaci&#243;n de mecanismos patol&#243;gicos y v&#237;as efectoras que conducen a la aortopat&#237;a tor&#225;cica e intervienen en el desarrollo del aneurisma mejorar&#237;a significativamente esta estratificaci&#243;n del riesgo de aortopat&#237;a individual y&#44; por lo tanto&#44; dar&#237;a como resultado una mejora importante en el campo de la medicina personalizada&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio tiene como objetivo desentra&#241;ar los mecanismos patog&#233;nicos en los aneurismas de la aorta degenerativos no sindr&#243;micos mediante el estudio transcript&#243;mico de la pared a&#243;rtica ascendente de pacientes con AATA&#46; En la literatura se han descrito varios mecanismos que contribuyen a la formaci&#243;n de aneurismas a&#243;rticos&#44; y entre los m&#225;s destacados se encuentran las alteraciones en la MEC debido a una s&#237;ntesis reducida&#44; cambios en su composici&#243;n y maduraci&#243;n y una degradaci&#243;n acelerada debido a un desequilibrio entre las enzimas proteol&#237;ticas y sus inhibidores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">37&#8211;39</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se han observado aumentos en las tasas de muerte celular &#40;particularmente de SMC&#41;&#44; inflamaci&#243;n vascular&#44; procesos de &#40;trans&#41;diferenciaci&#243;n celular&#44; aterosclerosis y fen&#243;menos de envejecimiento en la pared vascular&#59; aunque muchos de estos datos provienen de estudios en AAA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;11&#44;40&#44;41</span></a>&#46; Algunos de los fen&#243;menos mencionados anteriormente se han relacionado&#44; al menos en parte&#44; con variantes y mutaciones gen&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;40</span></a>&#46; Es importante destacar que la formaci&#243;n de aneurismas parece ser la consecuencia de varios procesos fisiopatol&#243;gicos independientes&#44; pero que interact&#250;an entre s&#237;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; A pesar de la enorme cantidad de datos&#44; generados principalmente mediante an&#225;lisis histol&#243;gicos de muestras de aneurisma&#44; la fisiopatolog&#237;a de la AATA a&#250;n est&#225; lejos de comprenderse&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios genes son fundamentales en el desarrollo de distintas afecciones aneurism&#225;ticas&#44; tanto en el caso del AAA como&#44; y esto se ha reconocido en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; tambi&#233;n en los AAT&#44; sobre todo aquellos genes que codifican para enzimas que degradan la MEC&#44; como las MMP y sus inhibidores&#46; Los an&#225;lisis de expresi&#243;n g&#233;nica realizados en nuestro estudio de transcript&#243;mica mostraron que no solo se alter&#243; la expresi&#243;n de algunas metaloproteinasas&#44; sino tambi&#233;n la expresi&#243;n de prote&#237;nas que forman parte de la MEC o que est&#225;n involucradas en la s&#237;ntesis y mantenimiento de esta&#46; As&#237;&#44; pudimos detectar cambios en la expresi&#243;n de genes que codifican componentes de la MEC implicados en la formaci&#243;n de fibras de elastina y col&#225;geno y en su mantenimiento&#44; que se encontraron expresados diferencialmente en el tejido del AATA&#46; Como era de esperar&#44; la expresi&#243;n de MMP1&#44; 2 y 9 aument&#243; y esto se vio acompa&#241;ado por el incremento de la expresi&#243;n de diferentes col&#225;genos&#44; seguramente como respuesta compensatoria&#44; tal y como ocurre en otras enfermedades aneurism&#225;ticas&#46; Adem&#225;s&#44; se observ&#243; una disminuci&#243;n de la expresi&#243;n de los genes que codifican para la elastina y la FBLN5&#46; Cabe destacar que nuestro grupo ha demostrado previamente la disminuci&#243;n de la expresi&#243;n de FBLN5 en el AAA humano y su implicaci&#243;n en la dilataci&#243;n a&#243;rtica en un modelo experimental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Como contrapartida&#44; la expresi&#243;n de la FBN1 aument&#243; en el AATA de los pacientes&#44; tal vez como mecanismo dirigido a paliar la p&#233;rdida y rotura de las fibras el&#225;sticas que tiene lugar en esta enfermedad&#46; De hecho&#44; los an&#225;lisis histol&#243;gicos confirmaron que la capa media de la aorta aneurism&#225;tica exhib&#237;a una celularidad reducida y que la orientaci&#243;n y la integridad de las fibras el&#225;sticas disminuy&#243; mientras que la deposici&#243;n y desorganizaci&#243;n del col&#225;geno aument&#243; en la pared del AATA&#46; En general&#44; se observ&#243; degeneraci&#243;n medial&#44; fragmentaci&#243;n y desorganizaci&#243;n de la MEC&#44; p&#233;rdida de c&#233;lulas del m&#250;sculo liso vascular y la acumulaci&#243;n de matriz extracelular mucoide en la pared del AATA degenerativo procedente de los pacientes&#46; Todas las caracter&#237;sticas histol&#243;gicas y la expresi&#243;n g&#233;nica diferencial encontradas en el tejido del AATA de nuestra cohorte parecen ser independientes de la diferencia de edad entre los pacientes y los sujetos controles&#44; al no encontrar diferencias de expresi&#243;n en diversos genes que codifican para prote&#237;nas relacionadas con la senescencia vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">43&#8211;47</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La b&#250;squeda de terapias que mejoren el manejo de los pacientes con AATA sigue siendo un desaf&#237;o&#46; En publicaciones previas nosotros y otros grupos hemos demostrado que el estr&#233;s del RE y la disfunci&#243;n mitocondrial tienen un papel clave en la etiopatogenia de los aneurismas de aorta&#44; y que tanto la reducci&#243;n espec&#237;fica del estr&#233;s mitocondrial como la reducci&#243;n del estr&#233;s del RE limitan la progresi&#243;n del aneurisma y presentan efectos cardioprotectores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;22</span></a>&#46; A pesar de los destacados avances sobre el papel fisiopatol&#243;gico de la disfunci&#243;n mitocondrial y las evidencias de la implicaci&#243;n del ER en el aneurisma de aorta&#44; el conocimiento sobre su implicaci&#243;n en el desarrollo de AATA es limitado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;48&#8211;51</span></a>&#46; En este estudio se muestran las alteraciones encontradas en la expresi&#243;n de diversos genes que codifican para prote&#237;nas implicadas en las v&#237;as de respuesta a prote&#237;nas mal plegadas y prote&#237;nas implicadas en biog&#233;nesis&#44; disfunci&#243;n mitocondrial y mitofagia que aportan nuevas evidencias de la importancia de ambos procesos etiopatog&#233;nicos en la pared del aneurisma aorta ascendente degenerativo&#46; El an&#225;lisis mediante los modelos de regresi&#243;n determin&#243; que la edad no influye en la expresi&#243;n diferencial de la mayor&#237;a de estos genes&#46; Sin embargo&#44; su contribuci&#243;n relativa al desarrollo de aterosclerosis y&#47;o al de aneurisma de aorta ascendente no puede determinarse&#44; porque tanto el estr&#233;s del RE como la disfunci&#243;n mitocondrial est&#225;n implicados en la fisiopatolog&#237;a de ambas enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;21&#44;29&#44;52&#8211;55</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; nuestros datos sugieren que el estr&#233;s cr&#243;nico del ret&#237;culo endoplasm&#225;tico y la disfunci&#243;n mitocondrial pueden contribuir de manera crucial a la aterosclerosis en la pared a&#243;rtica y&#44; por lo tanto&#44; promover el inicio y la progresi&#243;n del AATA&#46; Estos resultados preliminares&#44; que deber&#225;n ser validados en una cohorte m&#225;s amplia&#44; nos permiten postular el bloqueo del estr&#233;s del RE y el mantenimiento de la homeostasis mitocondrial mediante la reducci&#243;n del estr&#233;s mitocondrial como intervenci&#243;n terap&#233;utica para frenar el desarrollo del AATA&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Financiaci&#243;n</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido realizado gracias a la financiaci&#243;n obtenida a trav&#233;s de la Fundaci&#243;n Espa&#241;ola de Arteriosclerosis &#40;Beca FEA 2023-Investigaci&#243;n B&#225;sica III&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; el estudio ha contado con financiaci&#243;n del Instituto de Salud Carlos III &#40;ISCIII&#59; PI20&#47;01004&#59; PI21&#47;01048&#41; y por &#171;FEDER&#46; Una manera de hacer Europa&#187;&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rafael Almendra Pegueros est&#225; financiado a trav&#233;s de un contrato PFIS &#40;ISCIII&#41;&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Autor&#237;a</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rafael Almendra Pegueros&#44; Elvira P&#233;rez Marlasca y Mar&#237;a Gal&#225;n procesaron y aislaron el material gen&#233;tico de las muestras humanas&#44; realizaron la histolog&#237;a e interpretaron los resultados de la transcript&#243;mica&#46; Antonio J&#46; Barros Membrilla seleccion&#243; los pacientes y aport&#243; los datos cl&#237;nicos de los mismos&#46; Josep Julve contribuy&#243; al an&#225;lisis e interpretaci&#243;n de los datos y la revisi&#243;n cr&#237;tica del contenido&#46; Jos&#233; Mart&#237;nez Gonz&#225;lez contribuy&#243; a la revisi&#243;n cr&#237;tica de los resultados&#46; Cristina Rodr&#237;guez particip&#243; en la concepci&#243;n y dise&#241;o del estudio y la revisi&#243;n cr&#237;tica del contenido&#44; Mar&#237;a Gal&#225;n realiz&#243; la concepci&#243;n y dise&#241;o del estudio y la redacci&#243;n del manuscrito&#46; Todos los autores revisaron el manuscrito y dieron el visto bueno a su versi&#243;n final&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Conflicto de intereses</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>19&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controles &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AATA&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;000</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hombre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13 &#40;68&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;66&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;69&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mujer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;31&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;33&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;30&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Edad&#44; media &#40;ES&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">61&#44;9 &#40;2&#44;82&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">54&#44;6 &#40;1&#44;73&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">65&#44;8 &#40;3&#44;85&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;032&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Fumador&#47;a&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;000</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;47&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;50&#44;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;46&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Hipertensi&#243;n&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;386</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;26&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;50&#44;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;15&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;&#44; controlada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;36&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;33&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;38&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;&#44; no controlada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;36&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;16&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;46&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Diabetes mellitus tipo 2&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;000</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18 &#40;94&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12 &#40;92&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;&#44; no-controlada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;7&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Dislipidemia&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;288</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13 &#40;68&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;66&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;69&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;&#44; controlada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;15&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;23&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;&#44; no controlada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;15&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;33&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;7&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">F&#225;rmacos&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Estatinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;10&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;15&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Antiagregantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;15&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;23&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anticoagulantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;5&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;7&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Miocardiopat&#237;as&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;101</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;47&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;16&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;61&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dilatada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;26&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;50&#44;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;15&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipertr&#243;fica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;15&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;33&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;7&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Valvular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;10&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;15&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Di&#225;metro ra&#237;z a&#243;rtica &#40;mm&#41;&#44; media &#40;ES&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40&#44;4 &#40;1&#44;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Di&#225;metro aorta ascendente &#40;mm&#41;&#44; media &#40;ES&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">52&#44;7 &#40;2&#44;70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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Información del artículo

ISSN: 02149168
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.arteri.2024.09.002

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