metricas
covid
Buscar en
Clínica e Investigación en Arteriosclerosis
Toda la web
Inicio Clínica e Investigación en Arteriosclerosis La expresión de la lisil oxidasa en las células musculares lisas determina el ...
Información de la revista
Vol. 36. Núm. 5.
Páginas 286-298 (septiembre - octubre 2024)
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Visitas
50
Vol. 36. Núm. 5.
Páginas 286-298 (septiembre - octubre 2024)
Original
La expresión de la lisil oxidasa en las células musculares lisas determina el nivel de calcificación de la íntima en la aterosclerosis inducida por hipercolesterolemia
Lysyl oxidase expression in smooth muscle cells determines the level of intima calcification in hypercholesterolemia-induced atherosclerosis
Visitas
50
Carme Ballester-Serveraa,b,c, Judith Alonsoa,b,c, Manel Taurónb,d, Noemí Rotllánc,e, Cristina Rodríguezb,c, José Martínez-Gonzáleza,b,c,
Autor para correspondencia
jose.martinez@iibb.csic.es

Autor para correspondencia.
a Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona-Consejo Superior de Investigaciones Científicas (IIBB-CSIC), Barcelona, España
b CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), Instituto de Salud CarlosIII, Madrid, España
c Institut de Recerca Sant Pau (IR SANT PAU), Barcelona, España
d Departamento de Cirugía Cardíaca, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau-Universitat Autònoma de Barcelona (HSCSP-UAB), Barcelona, España
e CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Instituto de Salud CarlosIII, Madrid, España
Este artículo ha recibido
Información del artículo
Resumen
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Figuras (6)
Mostrar másMostrar menos
Resumen
Introducción

La calcificación cardiovascular es un importante problema de salud pública para el que no se dispone de estrategias farmacológicas eficaces. Previamente habíamos demostrado que la actividad lisil oxidasa (LOX) influye de manera determinante en la calcificación de las células musculares lisas de la pared vascular (CMLV) y las células intersticiales valvulares (VIC) a través de su impacto en el remodelado de la matriz extracelular. Hemos profundizado en la participación de la LOX en la aterosclerosis y la calcificación asociada, así como en la mineralización de la válvula aórtica.

Métodos

Se realizaron análisis inmunohistoquímicos y de expresión en lesiones ateroscleróticas humanas y de modelos experimentales, válvulas de pacientes con estenosis aórtica, VIC y estudios en un modelo de ratón modificado genéticamente que sobreexpresa LOX en CMLV (TgLOXCMLV), en el que se indujo hiperlipemia y aterosclerosis mediante la administración de virus adenoasociados que codifican para una forma mutada de la PCSK9 (AAV-PCSK9D374Y) y dieta aterogénica.

Resultados

La expresión de la LOX se incrementa en la neoíntima de lesiones ateroscleróticas de arterias coronarias humanas y en regiones ricas en CMLV de las placas de ateroma desarrolladas tanto en la arteria braquiocefálica de animales control (C57BL/6J) transducidos con PCSK9D374Y como en la raíz aórtica de ratones ApoE−/−. En ratones TgLOXCMLV, la transducción con PCSK9D374Y no alteró significativamente el incremento de la expresión aórtica de genes implicados en el remodelado de la matriz, la inflamación, el estrés oxidativo y la diferenciación osteoblástica. La transgénesis de LOX no afectó al tamaño ni al contenido lipídico de las lesiones ateroscleróticas del arco aórtico, la arteria braquiocefálica y la raíz aórtica, pero exacerbó la calcificación de la íntima de las lesiones. Entre las isoenzimas de la familia de lisil oxidasas, la LOX es el miembro más expresado en válvulas de pacientes muy calcificadas, detectándose en células VIC positivas para RUNX2. La menor deposición de calcio y la disminución de RUNX2 causadas por la sobreexpresión del receptor nuclear NOR-1 en VIC se asoció a una reducción de los niveles de proteína de LOX.

Conclusiones

Nuestros resultados muestran que la expresión de LOX está aumentada en lesiones ateroscleróticas, y que la sobreexpresión de esta enzima en CMLV no afecta al tamaño ni al contenido lipídico de las lesiones pero sí a su grado de calcificación. Además, sugieren que la disminución de la calcificación inducida por NOR-1 en VIC estaría mediada por una reducción en nivel de LOX. Estas evidencias apoyan el interés de la LOX como diana terapéutica en la calcificación cardiovascular.

Palabras clave:
Aterosclerosis
Calcificación cardiovascular
Lisil oxidasa
Abreviaturas:
AAV
ALPL
ApoE
CMLV
Col1a1
GAPDH
HSCSP
IL
LOX
MCP1
MEX
NOR-1
NOX
OM
OPN
ORO
RUNX2
TgLOXCMLV
VIC
WT
Abstract
Introduction

Cardiovascular calcification is an important public health issue with an unmeet therapeutic need. We had previously shown that lysyl oxidase (LOX) activity critically influences vascular wall smooth muscle cells (VSMCs) and valvular interstitial cells (VICs) calcification by affecting extracellular matrix remodeling. We have delved into the participation of LOX in atherosclerosis and vascular calcification, as well as in the mineralization of the aortic valve.

Methods

Immunohistochemical and expression studies were carried out in human atherosclerotic lesions and experimental models, valves from patients with aortic stenosis, VICs, and in a genetically modified mouse model that overexpresses LOX in CMLV (TgLOXCMLV). Hyperlipemia and atherosclerosis was induced in mice through the administration of adeno-associated viruses encoding a PCSK9 mutated form (AAV-PCSK9D374Y) combined with an atherogenic diet.

Results

LOX expression is increased in the neointimal layer of atherosclerotic lesions from human coronary arteries and in VSMC-rich regions of atheromas developed both in the brachiocephalic artery of control (C57BL/6J) animals transduced with PCSK9D374Y and in the aortic root of ApoE−/− mice. In TgLOXCMLV mice, PCSK9D374Y transduction did not significantly alter the enhanced aortic expression of genes involved in matrix remodeling, inflammation, oxidative stress and osteoblastic differentiation. Likewise, LOX transgenesis did not alter the size or lipid content of atherosclerotic lesions in the aortic arch, brachiocephalic artery and aortic root, but exacerbated calcification. Among lysyl oxidase isoenzymes, LOX is the most expressed member of this family in highly calcified human valves, colocalizing with RUNX2 in VICs. The lower calcium deposition and decreased RUNX2 levels triggered by the overexpression of the nuclear receptor NOR-1 in VICs was associated with a reduction in LOX.

Conclusions

Our results show that LOX expression is increased in atherosclerotic lesions, and that overexpression of this enzyme in VSMC does not affect the size of the atheroma or its lipid content, but it does affect its degree of calcification. Further, these data suggest that the decrease in calcification driven by NOR-1 in VICs would involve a reduction in LOX. These evidences support the interest of LOX as a therapeutic target in cardiovascular calcification.

Keywords:
Atherosclerosis
Cardiovascular calcification
Lysyl oxidase

Artículo

Opciones para acceder a los textos completos de la publicación Clínica e Investigación en Arteriosclerosis
Suscriptor
Suscriptor de la revista

Si ya tiene sus datos de acceso, clique aquí.

Si olvidó su clave de acceso puede recuperarla clicando aquí y seleccionando la opción "He olvidado mi contraseña".
Suscribirse
Suscribirse a:

Clínica e Investigación en Arteriosclerosis

Comprar
Comprar acceso al artículo

Comprando el artículo el PDF del mismo podrá ser descargado

Precio 19,34 €

Comprar ahora
Contactar
Teléfono para suscripciones e incidencias
De lunes a viernes de 9h a 18h (GMT+1) excepto los meses de julio y agosto que será de 9 a 15h
Llamadas desde España
932 415 960
Llamadas desde fuera de España
+34 932 415 960
E-mail
Opciones de artículo
es en pt

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?

Você é um profissional de saúde habilitado a prescrever ou dispensar medicamentos

Quizás le interese:
10.1016/j.arteri.2022.03.002
No mostrar más