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Vol. 30. Núm. 1.
Páginas 30-35 (enero - febrero 2018)
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Vol. 30. Núm. 1.
Páginas 30-35 (enero - febrero 2018)
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Los fibratos en la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular (infarto e ictus). Resultados de una revisión sistemática y metaanálisis de la colaboración Cochrane
Fibrates in the secondary prevention of cardiovascular disease (infarction and stroke). Results of a systematic review and meta-analysis of the Cochrane collaboration
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Jesus Millan
Autor para correspondencia
jesus.millan@salud.madrid.org

Autor para correspondencia.
, Xavier Pintó, Angel Brea, Mariano Blasco, Antonio Hernández-Mijares, Juan Ascaso, Angel Diaz, Teresa Mantilla, Juan Pedro-Botet
Grupo de trabajo de Dislipemia Aterogénica, Sociedad Española de Arteriosclerosis
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Tabla 1. Fibratos y perfil lipídico
Tabla 2. Beneficios de los fibratos en prevención secundaria (infarto+ictus, fatal+no fatal, muerte CV). Análisis de diferentes subgrupos
Tabla 3. Beneficio clínico de los fibratos en prevención secundaria
Tabla 4. Recomendación de fibratos en prevención cardiovascular
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Resumen

Los fibratos son un grupo de fármacos que se caracterizan principalmente por reducir los triglicéridos, elevar las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y reducir la fracción de partículas de LDL pequeñas y densas. Se ha publicado recientemente los resultados de un estudio de la Colaboración Cochrane sobre su eficacia y seguridad en la prevención secundaria de accidentes cardiovasculares graves, incluyendo enfermedad coronaria y cerebrovascular.

El estudio incluye ensayos clínicos aleatorizados en los que el fibrato se compara con placebo o con no tratamiento. Se excluyen ensayos clínicos comparando 2 fibratos diferentes.

Los ensayos clínicos evaluados incluyen un total de 16.112 pacientes (13 ensayos). El metaanálisis (incluyendo todos los ensayos con fibratos) muestra la evidencia de un efecto protector de los fibratos comparados con placebo en lo relativo a un objetivo compuesto de ictus no fatal, infarto de miocardio no fatal, y muerte de origen cardiovascular (tasa de riesgo de 0,88, con intervalo de confianza (95%) de 0,83 a 0,94; en 16.064 individuos incluidos en 12 estudios). Por tanto, los resultados muestran con una evidencia de grado moderado que los fibratos pueden ser efectivos en la prevención secundaria considerando un objetivo compuesto de ictus no fatal, infarto no fatal, y muerte de origen cardiovascular.

Palabras clave:
Prevención secundaria
Fibratos
Revisión
Abstract

Fibrates are a group of drugs that are known mainly for reducing triglycerides, increasing high density lipoproteins (HDL), and reducing the fraction of small, dense LDL particles. The results of a Cochrane Collaboration study have recently been published on their efficacy and safety in the secondary prevention of severe cardiovascular accidents, including coronary and cerebrovascular disease.

The study included randomised clinical trials in which the fibrate was compared with placebo or with no treatment. Clinical trials comparing two different fibrates were excluded.

The clinical trials evaluated included a total of 16,112 patients (13 trials). The meta-analysis (including all the trials with fibrates) showed evidence of a protective effect of the fibrates compared with placebo as regards a compound objective of non-fatal stroke, non-fatal myocardial infarction, and death of cardiovascular origin (hazard ration of 0.88, with a 95% confidence interval of 0.83 to 0.94; in 16,064 individuals included in 12 studies). Thus, the results showed, with a moderate level of evidence, that fibrates could be effective in secondary prevention considering a compound objective of non-fatal stroke, non-fatal myocardial infarction, and death of cardiovascular origin.

Keywords:
Secondary prevention
Fibrates
Review
Texto completo
Introducción

Los fibratos son fármacos cuyos efectos fundamentales son la disminución de las alteraciones que caracterizan un grupo específico de dislipidemias. Este grupo farmacológico incluye: clofibrato, gemfibrocilo, bezafibrato, ciprofibrato y fenofibrato; si bien en la actualidad los más empleados en la práctica son fenofibrato y gemfibrocilo, debido a sus efectos, y a la capacidad del primero para poder ser combinado con seguridad en pacientes polimedicados, y muy especialmente en tratamientos combinados con estatinas.

En consecuencia, los fibratos se han empleado en el tratamiento de ciertas dislipidemias, ante todo y fundamentalmente aquellas que se caracterizan por aumento de triglicéridos con o sin descenso de cHDL, bien sean primarias o secundarias a procesos muy prevalentes como la diabetes mellitus tipo 2, la obesidad visceral o el síndrome metabólico. El paradigma de dichas dislipidemias es la conocida como dislipidemia aterogénica en la que confluyen las 3 características básicas antes señaladas: hipertrigliceridemia, cHDL bajo, y presencia de gran proporción de partículas de LDL pequeñas y densas.

La importancia de este tipo de dislipidemia es que conocemos con precisión que forma parte determinante del riesgo residual cardiovascular de origen lipídico una vez que se encuentran controlados los niveles de cLDL. Y por tanto, su detección y tratamiento parece inexcusable en el caso de estar presente la alteración lipídica; y sobre todo en aquellos pacientes que presentan un alto riesgo cardiovascular o que ya han tenido manifestaciones clínicas previas de enfermedad cardiovascular (prevención secundaria), en los que el control estricto de todos y cada uno de los factores de riesgo se torna imperioso.

A este interés por conocer los beneficios clínicos de los fibratos en prevención secundaria se ha dado cumplida respuesta en una revisión sistemática de la Colaboración Cochrane publicada con el metaanálisis de 13 ensayos clínicos, que incluyen 16.112 individuos1. Once de los ensayos se refieren a pacientes con historia de enfermedad coronaria y 2 con historia de enfermedad cerebrovascular; uno de ellos con antecedentes de ambos. El estudio se refiere a los efectos de los fibratos con respecto a placebo, y se analizan los resultados sobre episodios coronarios (fatales y no fatales) y cerebrovasculares (fatales y no fatales), así como la mortalidad (vascular y por todas las causas).

Revisión

Los estudios epidemiológicos han demostrado de manera inequívoca que la elevación de triglicéridos y el descenso de cHDL se encuentran asociados de forma significativa a un incremento en el riesgo cardiovascular2-4. Además, estos factores lipídicos son responsables de un riesgo residual en pacientes tratados con estatinas, en los que la estatina no evita el riesgo cardiovascular asociado a la hipertrigliceridemia o al descenso de cHDL5,6.

Los fibratos, que se han empleado desde hace décadas, han demostrado ser eficaces en la prevención de accidentes cardiovasculares, pero su beneficio en la prevención cardiovascular en su conjunto ha sido objeto de controversia. Un metaanálisis reciente7 no deja lugar a dudas acerca de su utilidad para la prevención de accidentes cardiovasculares, pero su papel en prevención primaria o secundaria no está debidamente aclarado.

De hecho, y considerando solo la prevención secundaria en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular, los resultados no siempre han sido consistentes, y mientras que algunos estudios han mostrado beneficio8,9, en otros se ha puesto en duda10,11.

En la revisión sistemática llevada a cabo por la Colaboración Cochrane, se han incluido pacientes estrictamente considerados como en prevención secundaria (antecedentes de enfermedad cardiovascular coronaria o cerebrovascular) al margen de cuál fuera su perfil lipídico inicial o su tratamiento previo. No se incluyen pacientes de alto riesgo (por padecer factores de riesgo intensos o asociados) que no hayan presentado una enfermedad clínica previa. El comparador ha sido placebo, y nunca estatinas, que podían ser parte del tratamiento (aunque solo en algunos estudios), pero en ambos brazos (al objeto de excluir el efecto derivado de la disminución del colesterol).

Se ha valorado el objetivo primario compuesto por infarto o ictus no fatales y muerte de origen vascular. Se han valorado, además, objetivos secundarios: infarto (fatal y no fatal), ictus (fatal y no fatal), muerte de origen vascular, o muerte por cualquier causa.

También se ha evaluado la influencia de otras variables, principalmente: edad, género, presencia/ausencia de diabetes mellitus tipo 2, tipo de enfermedad cardiovascular previa.

Se incluyeron 13 ensayos clínicos evaluables porque se podían valorar los resultados para dar respuesta a los objetivos10,12-23. Se han excluido del análisis algunos estudios muy importantes por distintos motivos: algunos se centraban en prevención primaria24-27, otros en prevención primaria y secundaria resultando difícil extrapolar los resultados de esta última11,28,29, y otros porque no se identificaban resultados clínicos30,31. Se han incluido ensayos en los que se ha empleado clofibrato, gemfibrocilo, bezafibrato, y fenofibrato.

ResultadosBeneficios cardiovasculares

  • Infarto e ictus no fatales y mortalidad vascular:

    Del análisis de 12 de los estudios incluidos en la revisión, que engloban más de 16.000 individuos, se desprende que el empleo de fibratos se acompaña de una reducción significativa de riesgo: RR de 0,88 con IC95% de 0,83-0,94.

  • Infarto de miocardio, fatal y no fatal:

    Se puede recabar información de 10 estudios con cerca de 14.000 individuos. En el metaanálisis de los estudios, el RR resultó ser 0,86 con IC95% de 0,80-0,93.

  • Ictus (isquémico o hemorrágico) fatal y no fatal:

    La información procede de 6 ensayos clínicos con más de 11.700 individuos, siendo el RR de 1,03 y el IC95% de 0,91-1,16.

  • Mortalidad vascular:

    Este concepto incluye muerte de origen cerebrovascular (por razones isquémicas o hemorrágicas), por enfermedad coronaria (infarto, insuficiencia cardiaca, y muerte súbita), por enfermedad arterial periférica, u otras causas vasculares. En 10 estudios en los que fue posible valorarla, incluyendo a más de 13.600 individuos, el RR resultó ser 0,95 con IC95% de 0,86-1,05.

  • Mortalidad por cualquier causa:

Con datos procedentes de 10 ensayos y más de 13.600 individuos, el metaanálisis de los mismos no mostró efecto significativo de los fibratos, siendo el RR de 0,98 y el IC95% de 0,91-1,06 (fig. 1).

Figura 1.

Efectos clínicos de los fibratos sobre el riesgo cardiovascular en prevención secundaria.

(0.09MB).
Beneficios en el perfil lipídico

El mayor efecto hipolipemiante de los fibratos se centra en el descenso de los triglicéridos, con una reducción media superior al 43%, con una gran variabilidad que puede superar el 70%, al estar influenciada la intensidad de la respuesta por la cifra basal de triglicéridos.

El efecto sobre el colesterol total y el cLDL es menos significativo, con descensos que rondan, por término medio, el 15 y el 17%, respectivamente.

Adicionalmente, pueden inducir un incremento medio del 4% en el colesterol unido a HDL, también con una considerable variabilidad (tabla 1).

Tabla 1.

Fibratos y perfil lipídico

Resultado  N° estudios  N° pacientes  Razón de Riesgo  IC 95%  Grado de evidencia 
Compuesto de: infarto e ictus, fatales y no fatales  12  16.064  0,88 (-12%)  0,83-0,94  Moderado 
Infarto de miocardio, fatal y no fatal  10  13.942  0,86 (-14%)  0,80-0,93  Moderado 
Ictus, fatal y no fatal, isquémico o hemorrágico  11.719  1,03 (+ 3%)  0,91-1,16  Bajo 
Muerte de causa vascular  10  13.653  0,95 (-5%)  0,86-1,05  Bajo 
Muerte por cualquier causa  10  13.653  0,98 (-2%)  0,91-1,06  Bajo 

Fuente: The Cochrane Library1.

Efectos adversos

Los efectos adversos resultaron infrecuentes y de escasa importancia. Los efectos más frecuentes fueron gastrointestinales, que se señalaron en 6 de los estudios analizados, aunque con una significación límite (RR: 1,02; IC95%: 1,00-1,04).

Otros efectos identificados con cierta frecuencia fueron la elevación de enzimas hepáticas, si bien con gran variabilidad y especialmente con gemfibrocilo, o la miopatía (RR: 0,86; IC95%: 0,31-2,35).

También se encuentra una elevación de la creatinina plasmática, especialmente con bezafibrato, con RR de 5,01 (IC95%: 1,93-13,03).

Subgrupos analizados

  • Edad:

    El beneficio observado con los fibratos en la variable compuesta analizada es similar en los individuos con edad inferior a los 65 años (RR: 0,76; IC95%: 0,59-0,99) o superior a dicha edad (RR: 0,77; IC95%: 0,63-0,93).

  • Género:

    También se mantiene el beneficio de los fibratos sobre la variable compuesta estudiada, tanto en el género masculino (RR: 0,83; IC95%: 0,73-0,94) como en el femenino (RR: 0,30; IC95%: 0,16-0,56).

  • Diabetes mellitus:

    El análisis de los subgrupos con o sin diabetes mellitus evidenció que no existen diferencias en el beneficio sobre los resultados en el objetivo primario. En consecuencia, el beneficio es similar en los más de 2.600 diabéticos incluidos en los estudios (RR: 0,85; IC95%: 0,73-0,99) que en los más de 3.100 no diabéticos (RR: 0,75; IC95%: 0,65-0,86).

  • Localización previa de la enfermedad cardiovascular:

El efecto protector de los fibratos resultó semejante en aquellos individuos en los que el antecedente clínico era fruto de enfermedad coronaria (RR: 0,83; IC95%: 0,68-1,01) o de enfermedad cerebrovascular (RR: 0,99; IC95%: 0,82-1,20) (tabla 2).

Tabla 2.

Beneficios de los fibratos en prevención secundaria (infarto+ictus, fatal+no fatal, muerte CV). Análisis de diferentes subgrupos

CUALIDAD  SUBGRUPO  N (estudios)  RR  IC 95% 
EDADTotal  7012 (4)  0,77  0,64-0,94 
> 65 años  1266 (1)  0,77  0,63-0,93 
< 65 años  5746 (4)  0,76  0,59-0,99 
GÉNEROTotal  5708 (5)  0,75  0,61-0,92 
Hombres  5092 (4)  0,83  0,73-0,94 
Mujeres  616 (3)  0,30  0,16-0,56 
DIABETESTotal  5761 (4)  0,79  0,72-0,88 
DM2 SI  2643 (2)  0,85  0,73-0,99 
DM2 NO  3118 (3)  0,75  0,65-0,86 
ANTECEDENTE CLÍNICOCORONARIO  8357 (6)  0,83  0,68-1,01 
CEREBRAL  638 (2)  0,99  0,82-1,20 
AÑO ESTUDIO< 1990  6464 (7)  0,88  0,73-1,05 
> 1990  9600 (5)  0,88  0,81-0,95 
Comentarios finales

El metaanálisis, incluyendo todos los ensayos clínicos empleando fibratos en prevención secundaria, muestra que el fármaco tiene un efecto protector, comparado con placebo, principalmente en un objetivo compuesto por infarto e ictus no fatales y muerte de origen vascular, aunque de forma independiente no tenga beneficio en la prevención de ictus, en la mortalidad vascular o en la mortalidad total (tabla 3). Por tanto, su efecto primordial se centra en prevenir las recurrencias de infarto de miocardio fatal y no fatal. Y esta eficacia se asocia a seguridad en su utilización.

Tabla 3.

Beneficio clínico de los fibratos en prevención secundaria

SÍ  NO 
IM −14%  ICTUS + 3% 
Beneficio compuesto: IM + ICTUS fatal y no fatal −12%Mortalidad Vascular −5% 
Mortalidad total −2% 

Fuente: The Cochrane Library1.

Estos resultados son consistentes con otros previamente publicados. En otro metaanálisis7 se constató un 10% de reducción de riesgo relativo de accidentes cardiovasculares mayores y un 13% de episodios coronarios, pero no cerebrovasculares, y coincide en la ausencia de diferencias en la mortalidad vascular o en la mortalidad por cualquier causa. Finalmente, en otro estudio reciente32 se observó una reducción del 20% en los infartos no fatales, sin reducción del ictus, ni tampoco de la mortalidad por enfermedad coronaria (–8%).

En el estudio FIELD11, aunque se trataban primordialmente individuos en prevención primaria, y por ese motivo no se ha incluido su análisis en este estudio, la subpoblación en prevención secundaria no mostró reducción significativa en los accidentes cardiovasculares (muerte cardiovascular, infarto, ictus, revascularización coronaria o carotídea), lo que fue explicado por el empleo de estatinas tanto en el grupo tratado con fibrato como con placebo.

En consecuencia, si bien el empleo de los fibratos ha sido objeto de controversia, se presenta como útil en los pacientes en prevención secundaria, especialmente para la prevención de recurrencias de origen coronario, tanto no fatales como fatales. Y este es un hecho independiente de la edad, el género, la presencia o no de diabetes, y el tipo de territorio vascular previamente afectado. Por eso, y debido a sus efectos lipídicos, una mayoría de las recomendaciones promovidas por organizaciones científicas (tabla 4) incluye su empleo en los casos en los que, una vez controlado el cLDL y optimizadas las medidas encaminadas al estilo de vida, se mantienen cifras elevadas de triglicéridos, de colesterol aterogénico (colesterol-no-HDL) o existe una franca dislipidemia aterogénica.

Tabla 4.

Recomendación de fibratos en prevención cardiovascular

NO  * 
NICE, 2014  IAS, 2014 ESC / EAS, 2016 SEA, 2017 AACE, 2017 
*

Cuando persista aumento de triglicéridos, de c-no-HDL o dislipidemia aterogénica, una vez controlado el cLDL.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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