INTRODUCCIÓN
Se estima que la prevalencia global de la diabetes mellitus (DM) en el mundo en la actualidad es de aproximadamente el 4%, siendo más frecuente la tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente), con el 3% frente a la tipo 1 (diabetes mellitus insulinodependiente), que supone aproximadamente el 0,4%. Respecto a la distribución por sexos, existe una ligera preferencia por el masculino en la tipo 2, mientras que la tipo 1 afecta con más frecuencia a las mujeres. Con esta introducción sólo se pretende recordar algo obvio, la diabetes mellitus es una de las enfermedades más frecuentes del ser humano y, por tanto, su diagnóstico y seguimiento deben ser muy estrechos, sobre todo para evitar o al menos minimizar las complicaciones secundarias. En este trabajo nos referimos precisamente a una de las enfermedades derivadas de la diabetes más recientemente descrita, y quizá por ello todavía en estudio. En 1984 aparecieron los primeros trabajos de Soler y Khardori1 relacionando un tipo de mastopatía fibrosa con pacientes diabéticas tipo 1 de larga evolución, pero no fue hasta 3 años más tarde cuando Byrd et al2 acuñaron el término de mastopatía diabética (MD), y Tomaszweski et al3 en 1992 definieron los criterios anatomopatológicos de la enfermedad. Recientemente, Ely et al4 han efectuado el estudio más amplio hasta el momento con una serie de 19 casos, en la que cuestiona ligeramente el concepto de MD.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se ha revisado toda la bibliografía, debidamente contrastada, existente hasta el momento acerca de la MD, centrándonos en dos aspectos: a) el clínico, representado por los siguientes parámetros: estudio de casos control (mastopatías fibrosas y/o linfocitarias), casos problema (la misma patología en DM2), bilateralidad, recidiva, y la existencia de otra patología autoinmune concomitante o independiente de la diabetes; y por otro lado, b) la vertiente anatomopatológica, incidiendo en los criterios imprescindibles para definir este tipo de lesiones.
Además del estudio bibliográfico, hemos revisado nuestros archivos en busca de casos de MD, aplicando los criterios de búsqueda: mastopatía fibrosa, mastopatía linfocitaria y diabetes. En las preparaciones resultantes se han identificado los mismos parámetros histológicos referidos en la literatura médica.
RESULTADOS
Según las 10 series revisadas (tabla I), y nuestra propia experiencia, la MD afecta preferentemente a mujeres con DM tipo 1 de larga evolución con inicio de la enfermedad en la infancia, y numerosas complicaciones secundarias, como retinopatía, nefropatía, neuropatía, etc. La localización más frecuente suele ser retroareolar, sin preferencia por la mama derecha o izquierda, y puede ser hasta en un 38% bilateral; según el último estudio4, la tasa de recurrencia alcanza el 30%. Este dato es de una gran trascendencia ya que ratifica la necesidad de alcanzar un diagnóstico definitivo para evitar nuevas biopsias en los casos de recidiva, que pueden ser homolaterales o contralaterales y tanto unilaterales como bilaterales.
La presentación clínica suele ser como una masa de tamaño variable 2-10 cm, habitualmente retrosub areolar, y en muchos casos bilateral, manteniendo en éstos la misma localización y características clínicas. Radiográficamente puede ser difícil diferenciar de una lesión maligna5, presentando bordes espiculados, mal delimitados, y ocasionalmente crecimiento rápido. Tras la mamografía, el siguiente método de diagnóstico suele ser la práctica de una punción aspiración con aguja fina (PAAF) que puede no resultar definitiva si no se conoce el antecedente diabético de la paciente, ya que debido a la gran fibrosis de la mama y a la presencia de cambios fibroquísticos acompañantes puede confundirse con diferentes cuadros, como procesos inflamatorios inespecíficos, enfermedad fibroquística, tumor phyllodes o incluso fibroadenomas. La presencia de linfocitos y fibroblastos epitelioides ayudan al diagnóstico, pero conviene recordar que los linfocitos pueden aparecer también en diversas enfermedades inflamatorias.
Así pues, el siguiente paso natural en el control de estas lesiones es la biopsia de la masa, ya que la PAAF no ha resuelto el problema y el médico quiere, evidentemente, filiar perfectamente la enfermedad.
En la pieza quirúrgica (fig. 1) nos encontramos una masa fibrosa, de consistencia gomosa, blanquecina con áreas más amarillentas centrales y parénquima mamario sano alrededor, con el aspecto general de mayor fibrosis que la presente en las piezas de fibro adenomas.
En el estudio histopatológico lo primero que llama la atención es una seudocolagenización de la estroma, que en ocasiones forma imagénes nodulares centradas por lobulillos esclerosados o atróficos, surcadas por cordones de colágeno eosinófilo, que reciben el nombre de fibrosis queloidea (fig. 2A). La característica infiltración linfoide alrededor de los lóbulos (fig. 2B) y los ductos (fig. 2C) conforma lo más definitorio de esta lesión, que afecta también ocasionalmente a los espacios vasculares (perivasculitis) (fig. 2D). Estos hallazgos de ductitis, lobulitis y vasculitis están constituidos mayoritariamente por linfocitos B (80%), y sólo el 20% son linfocitos T, a diferencia del infiltrado linfocitario T habitual en el resto de los órganos de estas mismas pacientes.
Los cuatro criterios globalmente aceptados3 para poder confirmar el diagnóstico de mastopatía diabética serán, por tanto, los siguientes índices expuestos en la tabla II.
Una característica descrita en la bibliografía recientemente6,7 es la expresión del antígeno de histocompatibilidad HLA-DR (frecuentemente, HLA-DR3) en los linfocitos, fibroblastos y macrófagos de estas mamas y, ocasionalmente, perivascular y en las células epiteliales ductales. Esta situación no sucede en mamas no lactantes normales, pero es muy frecuente en la MD, abonando la teoría de un origen autoinmunitario (fig. 2).
Tomaszweski et al3 describieron como característicos unos fibroblastos de morfología redondeada, ligeramente hipercromáticos y aspecto epitelial, por lo que los denominó fibroblastos epitelioides, y los consideró prácticamente diagnósticos por sí mismos, indicando que no aparecían en ninguno de los controles usados en su investigación y sí en todas las tumoraciones de MD. En la actualidad, este hallazgo está muy de lejos de ser considerado patognomónico y sirve únicamente como una herramienta más en el diagnóstico de la enfermedad, ya que estaban ausentes en muchos casos de MD que cumplían los cuatro criterios histopatológicos básicos5, y sin embargo han aparecido en mastopatías de pacientes sin DM tipo 1 como describen Ely et al4 en la última serie publicada, con 3 casos de pacientes no diabéticas, y en una diabética tipo 2.
En algunas muestras se pueden apreciar verdaderos folículos linfoides8, incluso con centro germinal, fundamentalmente a expensas de linfocitos B, que refuerzan el concepto de mastopatía linfocítica, nombre que por otra parte recibía esta lesión hasta que adoptó el más moderno de mastopatía diabética.
En la revisión de conjunto que hemos llevado a cabo, encontramos un total de 91 casos de MD, que han sido comparados con 102 controles, hallando tan sólo 6 casos controles que reunían las condiciones histopatológicas necesarias para ser considerados como MD. De ellos, 2 son referidos por Ashton et al5, padeciendo ambos alteraciones tiroideas autoinmunes (tabla I), y los otros cuatro han sido observados por Ely et al4. Tres de estos eran no diabéticos, y uno tenía DM tipo 2. De cualquier modo comprobamos que los controles positivos suponen menos del 6% del total, cifra que se reduce aún más si eliminamos los 2 casos con enfermedad autoinmune.
Tras revisar nuestros archivos, encontramos 1.071 casos diagnosticados de mastopatía fibroquística, seleccionando aquellos que pudieran reunir las citadas características para ser considerados como MD. Únicamente contamos con un caso, el de una mujer de 38 años, con DM tipo 1 desde los 4 años de edad, con una masa de 10 cm en mama derecha y otra de 2 cm en mama izquierda. Ambas estaban localizadas retroareolarmente y presentaban una evolución de 2 años, pero con aumento de tamaño en los últimos meses. Radiológicamente eran compatibles con fibroadenoma. Ante una PAAF sugestiva de tumor Phillodes (sin conocer la historia clínica de la paciente), se realizó exéresis de ambos tumores y fueron diagnosticados histopatológicamente de mastopatía diabética. A los 3 meses de la cirugía el tumor derecho recidivó, por lo que se practicó punción con aguja fina de la lesión, que resultó benigna.
Por lo tanto vemos que en nuestro caso se cumplen absolutamente todos los criterios tanto clínicos como morfológicos necesarios para incluirlo en la categoría de mastopatía diabética.
En la tabla I se identifican los valores clínicamente más importantes; en ella las celdas sombreadas indican que el parámetro descrito no ha sido evaluado por ese autor. Así pues, a la hora de identificar la recidiva sólo se han tenido en cuenta los estudios de Lamie, Seidman, Ely, Bayer, y el nuestro, comprobando un alto índice de recurrencia, incluso más elevado que el mostrado por Ely et al4. La bilateralidad también es más frecuente de lo que se creía, con un 38% de los casos.
De los 91 casos descritos ninguno presentó criterios de malignidad, ni de una mayor actividad celular, por lo que cabe considerar a esta enfermedad como benigna, pero con potencial de recidiva. Por tanto, guarda gran similitud en cuanto al comportamiento biológico, con los cambios fibroquísticos no proliferativos de la mama, que han demostrado carecer de potencial de malignización12.
DISCUSION
La exhaustiva revisión de los conocimientos actuales de esta enfermedad se ha llevado a cabo con la intención de acercar esta enfermedad al clínico, tratando de facilitar el diagnóstico y manejo terapéutico de estas pacientes, ya que la relativamente baja frecuencia de aparición de esta lesión hace que no suela estar en la mente de todos los que participamos en el diagnóstico de la enfermedad, desde el cirujano-ginecólogo hasta el propio patólogo, y ello puede conducir a biopsias o punciones repetidas, o incluso intervenciones quirúrgicas, que no aportan mayor luz al conocimiento de la lesión.
Desde el punto de vista clínico, ya hemos visto que su forma más frecuente de aparición no suele causar problemas de diagnóstico diferencial entre benignidad y malignidad; si embargo, sí que produce cierta inseguridad el hecho de no poder filiar definitivamente la masa5, circunstancia que estamos seguros que se subsanaría en un porcentaje elevado de los casos si existiera la sospecha clínica basada en un adecuado conocimiento de esta enfermedad, y además el patólogo podría afinar más en su primer diagnóstico si dispusiera de una historia clínica que incluyera la presencia de DM tipo 1, u otras alteraciones autoinmunes (siempre, por supuesto, que se pensara en esta entidad).
En los últimos tiempos se está ampliando el concepto de MD6,8, incluyendo también otras enfermedades autoinmunes incluso en ausencia de DM tipo 1, como las tiroiditis, síndrome de Sjögren, diabetes tipo 2, etc. Estas teorías están avaladas por la presencia del mismo cuadro histopatológico y la expresión de HLA-DR3 en la mama enferma, igual que observábamos en la MD. En esta línea se encuentra el trabajo de Ely et al4, en el que se cuestiona la especificidad de los hallazgos microscópicos al comprobar en 4 casos la presencia de todos los criterios descritos por Tomaszweski et al3, sin presencia de clínica insulinodependiente u otras alteraciones autoinmunes; a pesar de ello, el propio autor postula la necesidad de seguir estudiando estos casos, ya que al tratarse de un estudio de doble vertiente, prospectivo y retrospectivo, el seguimiento de estas 4 pacientes era limitado, existiendo la posibilidad de que desarrollen una DM tipo 1 o patologías autoinmunes en un futuro. En cuanto a los fibroblastos epitelioides de Tomaszweski, actualmente estan muy lejos de ser considerados patognomónicos, y sirven únicamente como una herramienta más en el diagnóstico de la enfermedad, ya que estaban ausentes en muchos casos de MD que cumplían los cuatro criterios histopatológicos básicos5; sin embargo, han aparecido en mastopatías de pacientes sin DM tipo 14.
Respecto a la etiopatogenia de la enfermedad, observamos que no hay un consenso global, los primeros estudios7 apuntaban el aporte exógeno de insulina como posible causa, bien por la propia insulina a través de una reacción inflamatoria o inmunológica, bien por la vía de administración o incluso por contaminantes externos al administrarla. La aparición de algunos casos no insulinodependientes, así como la bilateralidad, indicarían una causa sistémica más que un efecto local. Tomaszweski et al3 pensaron que las lesiones podrían estar producidas por una expansión de la matriz extracelular secundaria al aumento de producción del colágeno y la disminución en su degradación, en parte debido al estado de hiperglucemia. Otras teorías abogan por un origen autoinmune dada la asociación de DM tipo 1 con alteraciones tiroideas y enfermedades del colágeno6,8.
A pesar de los múltiples mecanismos postulados como causantes de la MD, ninguno ha sido demostrado, y por lo tanto la investigación en este campo debe seguir abierta.
Con este trabajo queremos llamar la atención sobre esta patología, recordarla a aquellos que ya la conocieran e informar de ella a quienes la desconocieran. Debemos enfatizar su potencial de recurrencia en cualquier mama para, así, evitar repetidas biopsias en estas pacientes, que, sin embargo, se beneficiarían de un seguimiento conservador de su enfermedad. Rollins13 ya lo indicó en 1993, ante un diagnóstico definitivo de MD, el control puede hacerse con PAAF.
Por último, es importante resaltar el desconocimiento de la etiopatogenia real de esta patología y alentar al estudio y seguimiento de estas pacientes para en un futuro poder atajar la enfermedad antes de recurrir a la cirugía.
