Comparar las modificaciones del perfil lipídico en pacientes menopáusicas tratadas con estradiol-acetato de noretisterona oral o estradiol transdérmico después de 3 meses de uso.
Materiales y métodosSe realizó una investigación con una muestra de 72 pacientes menopáusicas que asistieron a la consulta de Medicina Interna, Endocrinología y Menopausia del Hospital Central Dr. Urquinaona. Se evaluaron las concentraciones plasmáticas de colesterol, triglicéridos, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) y colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL).
ResultadosSe asignó a 36 pacientes tratamiento con estradiol-acetato de noretisterona (grupo A) y a 36 pacientes tratamiento con estradiol transdérmico (grupo B). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las características generales entre los 2 grupos de tratamiento (p=no significativo [NS]). Las concentraciones de colesterol y triglicéridos demostraron una reducción después de 3 meses de tratamiento en ambos grupos. En relación con las concentraciones de cHDL, se encontró que las pacientes tratadas con estradiol y acetato de noretisterona presentaron un aumento significativo (p<0,05), mientras que en el grupo B se encontró una disminución no significativa de las concentraciones (p=NS). En las concentraciones de cLDL, se observó una disminución significativa de las concentraciones de ambos grupos después del tratamiento (p<0,05).
ConclusiónEl uso de estradiol transdérmico puede ser una alternativa eficaz al uso de estradiol-acetato de noretisterona oral después de 3 meses de uso debido a que ambas combinaciones producen disminuciones en las concentraciones de colesterol, triglicéridos y cLDL.
To compare modifications of lipid profile in postmenopausal women treated with oral estradiol- norethisterone acetate or transdermal estradiol after 3 months of use.
Materials and methodsThis study included 72 postmenopausal women attending the Internal Medicine, Endocrinology and Menopause Departments at the Dr. Urquinaona Central Hospital. Plasma concentrations of cholesterol, triglycerides, high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) were evaluated.
ResultsThirty-six patients were treated with estradiol-norethisterone acetate (group A) and 36 patients were treated with transdermal estradiol (group B). There were no statically significant differences in the general characteristics between the two treatment groups (p=ns). In both groups, cholesterol and triglyceride concentrations were reduced after 3 months of treatment (p<0.05). HDL-C concentrations were significantly increased in patients treated with estradiol-norethisterone acetate (p<0.05) and showed a non-significant reduction in group B (p=ns). LDL-C concentrations decreased in both groups (p<0.05).
ConclusionTransdermal estradiol could be an effective alternative to oral estradiol-norethisterone acetate after 3 months of use since both combinations decreased cholesterol, triglyceride and LDL-C concentrations.
La ruta de administración es una variable importante que afecta al tipo y la magnitud de los cambios inducidos en el metabolismo lipídico. El tratamiento con estrógenos orales se ha asociado con una reducción en la concentración del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) y un aumento de las concentraciones de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) y triglicéridos (TG)1. El efecto del primer paso metabólico en el hígado se ha considerado como un factor clave en esos cambios, debido a que la concentración de estrógenos que llega al hepatocito a través de la vena porta excede la dosis que llega a otras regiones2.
Por otra parte, el estradiol transdérmico aporta la dosis suficiente de estrógenos homogéneos a todos los órganos y sistemas. Por lo tanto, sólo se observan pequeños cambios en el perfil lipídico con el tratamiento transdérmico3. En la bibliografía, no hay acuerdo en relación con estos cambios; sin embargo, el rango de efectos inducidos por este tipo de tratamiento es mucho menor al descrito por el tratamiento hormonal sustitutivo oral4.
El tratamiento transdérmico está particularmente indicado en mujeres con hipertrigliceridemia, con riesgo alto o antecedentes de colestasis, síntomas persistentes o recurrentes debido a la fluctuación de las concentraciones plasmáticas de estradiol y aquéllas que necesitan tratamiento hormonal perioperatorio. También se recomienda la vía transdérmica en mujeres que fuman más de 10 cigarrillos/día5,6. Los efectos hepáticos menos pronunciados observados después de la administración de estradiol por vía transdérmica producen menos alteraciones en la síntesis de proteínas en el hígado inducidas por los estrógenos7.
Una observación frecuente es que, mientras el estradiol transdérmico tiene menos efectos en las concentraciones plasmáticas de colesterol, cHDL y cLDL, no incrementa —e incluso reduce— los de TG. El número de estudios publicados sobre los efectos del estradiol transdérmico en los lípidos es mucho menor que los de los estrógenos orales8.
El uso de progestágenos, como un componente estable en los compuestos del tratamiento hormonal sustitutivo para las pacientes menopáusicas con útero, agrega otro factor que altera el metabolismo de los lípidos4. Tanto los derivados de la nortestosterona, como los de la progesterona, han demostrado que pueden neutralizar, en una forma dependiente de la dosis y del tipo de compuesto, algunos cambios favorables inducidos por los estrógenos en el metabolismo de los lípidos y las lipoproteínas. La disponibilidad reciente de noretisterona ha disminuido el efecto negativo de los progestágenos, aunque no lo ha eliminado completamente9.
Con la excepción de la progesterona natural, la cual puede administrarse por vía vaginal, la vía oral es la forma más frecuente de administrar los progestágenos9. Debido a que el primer paso hepático observado en los estrógenos se ha descrito también para los progestágenos, es posible que la administración oral de éstos pueda disminuir los efectos en el metabolismo de los lípidos inducidos por los estrógenos10.
El objetivo de la investigación fue comparar las modificaciones del perfil lipídico en pacientes menopáusicas tratadas con estradiol-acetato de noretisterona oral o estradiol transdérmico después de 3 meses de uso.
Materiales y métodosLa investigación se realizó en las consultas de Medicina Interna, Endocrinología y Menopausia del Hospital Central Dr. Urquinaona. Se seleccionó a pacientes menopáusicas a las que se asignó de foram aleatorizada en 2 grupos: a las del grupo A se administró 1mg de estradiol+2mg de acetato de noretisterona diario por vía oral, y a las del grupo B se indicó la colocación de un parche transdérmico de 30μg de estradiol, que se cambió cada 3 días y se colocó en la parte inferior de la pared abdominal. Los números para la asignación a cada grupo de tratamiento se generaron con la ayuda de tablas de números al azar. Se usó un sistema de sobres sellados que contenían la ubicación en los grupos de tratamiento. Los sobres se abrieron en ell momento de iniciar el tratamiento hormonal. El Comité de Ética e Investigación del hospital aprobó la investigación.
Se incluyó a mujeres con menopausia natural con, por lo menos, un año de evolución, con concentraciones de hormona foliculoestimulante (FSH) superiores a 35U/l y estradiol menor de 30pg/ml. Se excluyó a todas las mujeres con antecedentes familiares o personales de alergia al estradiol transdérmico o estradiol-acetato de noretisterona, que utilizaran cualquier medicamento que alterase la coagulación, fibrinólisis, metabolismo lipídico u óseo. Ninguna de las menopáusicas debía tener historia familiar o personal de alteraciones lipídicas o glucémicas.
Antes del inicio del estudio, se obtuvo el consentimiento por escrito a todas las mujeres. Después se les realizaron determinaciones de las concentraciones de FSH y estradiol sérico para confirmar el estado menopáusico. Las concentraciones séricas de colesterol, TG, cHDL y cLDL se determinaron antes de iniciar el tratamiento y después de 3 meses del uso de estradiol-acetato de noretisterona oral o estradiol transdérmico
Después de un ayuno de 12h, se tomó una muestra de la vena antecubital con las mujeres en posición sentada. La muestra de suero se almacenó a −20°C antes del ensayo. El colesterol total y los TG se midieron usando procesadores enzimáticos automáticos en un analizador de acceso al azar. La concentración de cHDL se determinó después de precipitación selectiva usando manganeso-heparina posterior a la determinación enzimática de colesterol. La concentración de cLDL se calculó usando la formula de Friedwald.
Los valores se expresaron como valores absolutos y relativos. Los datos se presentan en tablas. Se utilizó la prueba de la t de Student para muestras no relacionadas para evaluar las diferencias en las concentraciones plasmáticas de colesterol, TG, cHDL y cLDL entre los grupos y la t de Student para muestras relacionadas para establecer las diferencias en las concentraciones antes y después en cada uno de los grupos de tratamiento. Se consideró p<0,05 como estadísticamente significativo.
ResultadosUn total de 72 menopáusicas cumplieron los criterios de inclusión y se las elegió para el estudio. Se asignó a 36 pacientes menopáusicas tratamiento con estradiol y acetato de noretisterona (grupo A) y a 36 pacientes tratamiento con estradiol transdérmico (grupo B). En la tabla 1 se muestran las características generales. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los 2 grupos de tratamiento en relación con la edad, edad al momento de la menopausia, presión arterial sistólica y diastólica y concentraciones de FSH y estradiol (p=no significativo [NS]).
Tabla 1. Características generales
| Grupo A | Grupo B | p | |
| Estradiol+acetato de noretisterona oral (n=36) | Estradiol transdérmico (n=36) | ||
| Edad, años | 48,9±4,6 | 47,8±3,1 | NS |
| Edad al momento de la menopausia, años | 44,6±3,6 | 44,9±2,6 | NS |
| Índice de masa corporal, kg/m2 | 31,1±3,8 | 30,2±3,4 | NS |
| Presión arterial sistólica, mmHg | 117,6±11,2 | 121,3±9,1 | NS |
| Presión arterial diastólica, mmHg | 76,1±5,3 | 77,0±4,6 | NS |
| FSH, mU/l | 80,1±40,4 | 85,4±36,7 | NS |
| Estradiol, pg/ml | 23,6±8,6 | 24,5±11,0 | NS |
FSH: hormona foliculoestimulante; NS: no significativo.
En la tabla 2 se muestran las concentraciones promedio de lípidos y lipoproteínas antes y después del tratamiento. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en las concentraciones de colesterol, triglicéridos, cHDL y cLDL entre ambos grupos antes del tratamiento (p=NS).
Tabla 2. Concentraciones de lípidos y lipoproteínas antes y después del tratamiento
| Grupo A | Grupo B | |||
| Estradiol+acetato de noretisterona oral (n=36) | Estradiol transdérmico (n=36) | |||
| Colesterol, mg/dl | ||||
| Inicial | 216,3±21,4 | 221,5±26,4 | ||
| 3 meses | 208,5±30,7 | 201,5±36,2 * | ||
| Triglicéridos, mg/dl | ||||
| Inicial | 128,7±11,2 | 124,0±23,9 | ||
| 3 meses | 124,1±9,1 | 103,8±18,6 * | ||
| cHDL, mg/dl | ||||
| Inicial | 46,3±9,1 | 50,1±13,3 | ||
| 3 meses | 55,7±7,6 * | 44,9±11,9 | ||
| LDL, mg/dl | ||||
| Inicial | 132,4±26,4 | 131,7±35,4 | ||
| 3 meses | 130,1±22,1 | 129,1±37,4 * | ||
cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad.
* p<0,05 comparado con los valores antes del tratamiento.
Las concentraciones de colesterol demostraron una reducción después de 3 meses de tratamiento en ambos grupos. Sin embargo, la disminución en las concentraciones de colesterol en el grupo B fue estadísticamente significativa al compararla con las concentraciones iniciales (221,5±26,4mg/dl antes del tratamiento comparado con 201,5±36,2mg/dl; p<0,05). En relación con las concentraciones de TG, también se observó una reducción en ambos grupos después del tratamiento, pero las pacientes menopáusicas del grupo B presentaron una disminución más marcada (103,8±18,6mg/dl), que fue estadísticamente significativa al compararla con los valores iniciales (124,0±23,9mg/dl; p<0,05).
En relación con las concentraciones de cHDL (tabla 2), se encontró que las pacientes menopáusicas tratadas con estradiol y acetato de noretisterona presentaron un aumento estadísticamente significativo de las concentraciones, al compararla con los promedios iniciales (46,3±9,1 al inicio comparado con 55,7±7,6mg/dl después del tratamiento; p<0,05). En el grupo B, se encontró una disminución no significativa de las concentraciones de cHDL después de 3 meses de tratamiento con estradiol transdérmico (50,1±13,3 comparado con 44,9±11,9mg/dl; p=NS).
En cuanto a las concentraciones de cLDL, se observó una ligera disminución de las concentraciones de ambos grupos, y la disminución de los valores promedios en el grupo B fueron estadísticamente significativos después del tratamiento (131,7±35,4 al inicio comparado con 129,1±37,4mg/dl después del tratamiento; p<0,05).
DiscusiónEn la presente investigación, se observó que tanto la combinación estradiol-acetato de noretisterona oral, como el estradiol transdérmico, producen disminuciones en las concentraciones de colesterol, TG y cLDL, pero las reducciones producidas por el estradiol transdérmico fueron significativas. El uso de estradiol-acetato de noretisterona produce un aumento significativo en las concentraciones plasmáticas de cHDL, mientas que el estradiol transdérmico lo disminuye. Los resultados son similares a informes previos11,12,13 y contrastan con lo descrito por otros investigadores14,15.
Los beneficios del tratamiento estrogénico sustitutivo sobre el riesgo de la enfermedad cardiovascular y la relación del efecto de los cambios se han confirmados por una serie de trabajos epidemiológicos16. En un concenso sobre el tratamiento hormonal sustitutivo y el sistema cardiovascular, se postuló que los efectos lípidicos más importantes del tratamiento estrogénico sustitutivo son la reducción del cLDL y el aumento del cHDL2.
El impacto del tratamiento estrogénico en el metabolismo de los lípidos varía de acuerdo a las dosis, ruta de administración, tipo de estrógeno y si se administra o no, en forma concomitante, progestágenos. Hay abundante información en relación con los efectos de los estrógenos en los lípidos y las lipoproteínas plasmáticas de estudios que utilizan estrógenos sin oposición. Tanto la administración oral, como transdérmica de estrógenos generalmente producen disminuciones significativas en las concentraciones de colesterol y cLDL2,17. Los estrógenos transdérmicos parecen producir cambios menos marcados en el perfil de lípidos y lipoproteínas que los estrógenos orales, con lo que presumiblemente reflejan la ausencia del primer paso hepático.
Las consecuencias en el metabolismo de los lípidos del uso concomitante de progestágenos no está claro. Algunos autores han declarado su preocupación sobre el uso de progestágenos y estrógenos18, en el que el principal problema son los potenciales efectos adversos de los progestágenos sintéticos en el metabolismo de los lípidos y las lipoproteínas. Especialmente, los androgénicos (como levonorgestrel y acetato de noretisterona) pueden revertir los efectos de los estrógenos orales en el cHDL, debido principalmente a un incremento en la actividad de la lipasa hepática y, por lo tanto, a un incremento en el catabolismo del cHDL13.
En la presente investigación, el tratamiento con estradiol y acetato de noretisterona produjo una reducción de las concentraciones de TG, pero ésta no fue significativa, lo cual fue similar a investigaciones previas19. En contraste con el tratamiento oral, el estradiol transdérmico disminuyó las concentraciones plasmáticas de TG de forma significativa. La ligera disminución observada en el grupo de pacientes menopáusicas tratadas con estradiol y acetato de noretisterona oral puede ser un efecto farmacológico producto del primer paso hepático. Además, el estradiol transdérmico parece ser más fisiológico que el estradiol oral en sus efectos en los TG.
Los efectos de los estrógenos transdérmicos y orales sin oposición en el metabolismo lipídico y lipoproteico está claramente definido por diferentes investigaciones; sin embargo, aún deben definirse los efectos del tratamiento oral y transdérmico combinado. En esta investigación, el tratamiento transdérmico produjo una disminución significativa en las concentraciones de colesterol y cLDL, sin diferencias con el tratamiento oral. Los datos de esta investigación son similares a los de estudios previos1,9,20,21. El tratamiento transdérmico produce una disminución significativa en el cLDL, que no lo produjo el tratamiento oral, aunque no se observaron diferencias significativas entre ambos tratamientos. Esto puede deberse a la ausencia del primer paso hepático o a las potencias relativas de los componentes individuales de cada tratamiento. Sin embargo, esto también puede deberse a una concentración plasmática menor de estradiol propuesta para las mujeres tratadas con sistemas transdérmicos.
Diferentes estudios han demostrado que hay una relación inversa entre las concentraciones de TG y el tamaño de las partículas de cLDL5,22,23. El potencial aterogénico del cLDL está fuertemente influido por el tamaño de sus partículas, las partículas cLDL más pequeñas pueden ser más dañinas5,22. El aumento de la sensibilidad a la oxidación y los cambios en la conformación de la apoproteína B llevan a la alteración de la unión al receptor del cLDL y potencia la unión a los componentes de la pared vascular. Esto se ha propuesto como un mecanismo perjudicial de las partículas de cLDL pequeñas. Los efectos contrastantes entre el tratamiento oral y transdérmico pueden ser relevantes, ya que los datos de esta y otras investigaciones podrían demostrar que los cambios en el perfil lipídico inducidos por el estradiol transdérmico tienen un efecto protector contra los episodios cardíacos coronarios como prevención primaria o secundaria24.
Las diferencias en los efectos sobre el metabolismo de las lipoproteínas, cuando los estrógenos se administran por vías diferentes a las orales, se describe con frecuencia en la bibliografía7,19. La acción del primer paso de los estrógenos orales en el hígado se ha confirmado como el principal mecanismo para esta diferencia. Es posible que la magnitud del cambio inducido por los estrógenos orales sea demasiado pequeño para que se detecten25. Sin embargo, hay un efecto real de los estrógenos transdérmicos en el metabolismo del cLDL, como se ha confirmado en diferentes estudios que muestran que tanto los estrógenos orales, como transdérmicos, incrementan la tasa catabólica fraccional de la apoproteína B, presumiblemente a través del aumento de la actividad del receptor del cLDL26.
Se piensa que el cHDL puede ser un factor que contribuya a la acción cardioprotectora del tratamiento hormonal sustitutivo. Un estudio demostró que las concentraciones de cHDL se incrementan en 17% después del uso de estrógenos orales, lo cual contribuye al efecto protector de este esteroide en las pacientes menopáusicas. En esta investigación, se observó un aumento significativo en las concentraciones de cHDL en respuesta al tratamiento oral. Se ha descrito que dosis altas de estrógenos equinos conjugados incrementan las concentraciones de cHDL; este efecto no siempre se observa cuando se utiliza la dosis de 0,625mg/día16. La adición de progestinas, diferentes al acetato de noretisterona, al tratamiento estrogénico puede oponerse a la acción de este último y disminuir las concentraciones de cHDL por debajo de los valores iniciales, dependiendo de las características androgénicas y del equilibrio de estrógenos y progestinas27.
No hay una hipótesis clara sobre cómo los estrógenos afectan las concentraciones de cHDL, aunque el incremento en la síntesis de la apoproteína A1, junto con la inhibición, ya referida, de la actividad de la lipasa hepática, puede ser el punto principal. Por ello, el efecto del primer paso hepático de los estrógenos orales puede explicar las diferencias entre los preparados orales y transdérmicos.
Pocos estudios con acetato de noretisterona muestran disminución28 o ausencia de cambios29 en las concentraciones de colesterol, cLDL, cHDL y TG. En esta investigación, sólo se observó un aumento significativo en las concentraciones de cHDL en el grupo de tratamiento oral. Este cambio se acompañó por disminuciones no significativas en las concentraciones de colesterol, TG y cLDL. A pesar de que aún no se hay una explicación para estas modificaciones, el uso del acetato de noretisterona puede tener un papel importante9.
El uso de estradiol transdérmico produce una mejoría significativa en el patrón de lípidos y lipoproteínas, incluidas las concentraciones de cHDL, la cual presentó una tendencia diferente a lo observado en el grupo de mujeres tratadas con estradiol y acetato de noretisterona. Otra ventaja del sistémica transdérmico es la disminución marcada de las concentraciones de TG en comparación con el tratamiento oral29.
Se concluye que el uso de estradiol transdérmico puede ser una alternativa eficaz al uso de estradiol-acetato de noretisterona oral después de 3 meses de uso, debido a que ambas combinaciones producen disminuciones en las concentraciones de colesterol, TG y cLDL.
Autor para correspondencia.
