INTRODUCCIÓN
Es conocida la asociación entre la trombosis venosa yugular y la estimulación ovárica hormonal de los tratamientos de fertilización asistida, más aún en los casos de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). Los casos presentados tienen diagnóstico clínico de SHO y asocian trombosis yugular con adenopatías regionales de características ecográficas inespecíficas. La biopsia ganglionar en el primer caso demostró la presencia de células mesoteliales con atipia celular. Brooks describió por primera vez la presencia de células mesoteliales en los ganglios linfáticos de pacientes con derrame pleural, denominándolas "inclusiones de células mesoteliales", con características anatomopatológicas indistinguibles de las metástasis linfáticas de mesotelioma maligno, pero consideradas una entidad benigna.
CASO CLÍNICO 1
Mujer de 33 años en programa de reproducción asistida por infertilidad primaria. Recibió estimulación ovárica con gonadotropina coriónica humana (GCH), seguida de la implantación de 3 embriones conseguidos mediante fertilización in vitro (FIV). A los 17 días de la implantación ingresó por dolor e hinchazón abdominales, sofocos y oliguria, con diagnóstico de SHO. Destacaban prolactina y estradiol elevados (3.745 pg/ml). Precisó ingreso con sueroterapia y control de la diuresis. A las 4 semanas de la implantación, reingresó con edema laterocervical derecho y dolor a la palpación y la flexión del cuello. La ecografía durante el ingreso (fig. 1) demostró trombosis yugular interna derecha, adenopatías satelitales (la mayor, de unos 2 cm) y una masa supraclavicular ipsolateral catalogada como conglomerado adenopático. A los 24 días, en el curso del tratamiento con heparina de bajo peso molecular (HBPM), la paciente presentó trombosis yugular interna y adenopatías regionales contralaterales, con semiología ecográfica de benignidad. La punción-aspiración con aguja fina (PAAF) de la masa supraclavicular resultó sospechosa de tumor epitelial, compatible con mesotelioma bien diferenciado. La resonancia magnética toracoabdominal y los marcadores tumorales resultaron negativos. La posterior biopsia de la masa supraclavicular planteaba un diagnóstico diferencial entre mesotelioma bien diferenciado y proliferación atípica mesotelial ganglionar (fig. 2). Ante la buena evolución clínica y la ausencia de enfermedad tumoral, se diagnosticó como proliferación mesotelial atípica secundaria a la estimulación ovárica. Finalmente nació un niño a término sano, y se reanudó la HBPM hasta 6-8 semanas tras el parto. Los controles ecográficos mostraron la restauración del flujo yugular y la disminución gradual del tamaño de las adenopa-tías. Los estudios de coagulación posteriores ponen de manifiesto una ligera disminución de la proteína S.
Fig. 1. Ecografía cervical con Doppler color. Trombosis de vena yugular interna derecha (flecha), con aumento de la vascularización periférica. Adenopatías satelitales (estrella) con vascularización hiliar conservada.
Fig. 2. Cilindro de biopsia. Ocupación del espacio subcapsular por células de características benignas similares a histiocitos, pero con intensa positividad citoplásmica para AE1, AE3 y vimentina, típica de células mesoteliales.
CASO CLÍNICO 2
Mujer de 38 años en programa de reproducción asistida por infertilidad secundaria (factor masculino severo) en tratamiento de estimulación ovárica con folitropina. Un mes tras el inicio, la paciente ingresó por dolor e hinchazón abdominales, etiquetados de SHO leve. Tras la resolución del cuadro, se realizó la punción ovárica y la microinyección espermática, seguida de la transferencia de 4 embriones. La paciente reingresó 12 días después por repetición del cuadro, más acusado y con disnea asociada, y se le diagnosticó SHO moderado. Aproximadamente a las 5 semanas de la transferencia embrionaria, presentó dolor en hemitórax y brazo derechos, junto con edema cervical. La ecografía mostró trombosis yugular interna y subclavia derechas (fig. 3) con adenopatías satelitales (fig. 4). Se instauró tratamiento con heparina intravenosa, seguida de HBPM. Conocido el caso previo, no se realizó el estudio anatomopatológico de las adenopatías para evitar unas medidas diagnósticas invasivas. Finalmente, nacieron 2 gemelos a término sanos. Los controles ecográficos consecutivos demostraron una progresiva recanalización yugular y la disminución del tamaño de las adenopatías cervicales.
Fig. 3. Planos ecográficos axial y longitudinal de vena yugular interna derecha trombosada (flecha). Carótida con señal Doppler normal (C).
Fig. 4. Ecografía cervical con Doppler color. Adenopatías de aspecto reactivo (estrella), adyacentes a la vena yugular derecha, con hilio graso preservado y vascularización hiliar.
DISCUSIÓN
Se han descrito casos de trombosis yugular asociada a la estimulación ovárica en los tratamientos con FIV1-4. El método de concepción asistida por fertilización in vitro (CAFIV) incluye la estimulación ovárica con gonadotrofinas. Una complicación del uso de estos fármacos es el SHO, que puede aparecer en el 2-6% de los ciclos de tratamiento para FIV2, que pueden resultar severos el 1-2% de los SHO3. El SHO supone un aumento en sangre de sustancias vasoactivas que ocasionan la salida del fluido vascular hacia el espacio extracelular, con la consecuente hemoconcentración y oliguria1. El fluido extravasado se presenta en forma de ascitis, derrame pleural9 o edema ovárico y, en los casos severos, la hemoconcentración, junto con la posible alteración de los factores de la coagulación, puede llegar a desencadenar fenómenos tromboembólicos4.
Se han descrito, asociado al uso de gonadotrofinas, un aumento de los marcadores fibrinolíticos (dímero D, protrombina, fragmento 1 y 2 de protrombina, etc)3, así como de algunos factores de coagulación. Debido a estas alteraciones en la coagulación, se inclina la balanza hacia un estado trombofílico, aunque también se ha descrito trombosis venosa durante la estimulación ovárica sin antecedente de SHO. Esto último confirma la hipótesis de que el tratamiento con gonadotrofinas por sí solo pueda ser considerado un factor de riesgo trombótico4, aunque la incidencia descrita es muy pequeña, aproximadamente un 0,04% de los ciclos de tratamiento hormonal3. Puesto que esta situación puede acompañarse en algunas pacientes de trombofilias, tanto congénitas (factor V de Leiden, deficiencia de proteína S, deficiencia de proteína C y otras) como adquiridas (catéteres o drogas intravasculares, alta concentración de estrógenos en sangre, ya sea por tratamientos hormonales como los fármacos anticonceptivos o durante el embarazo2), algunos autores proponen la realización de cribados para trombofilias familiares en pacientes en tratamiento de CAFIV2, planteándose incluso la tromboprofilaxis en las pacientes con trombofilia familiar, aunque para algunos autores estas dosis puedan resultar subóptimas para prevenir procesos trombóticos11. La trombosis yugular generalmente aparece como dolor cervical a la presión y la flexión del cuello e induración de la zona, varias semanas tras diagnosticarse el SHO. No se conocen los mecanismos por los que la trombosis adopta esta localización.
En los dos casos presentados, la ecografía demostró adenopatías regionales, incluso un conglomerado adenopático supraclavicular en el primero de ellos. Las adenopatías mostraban vascularización hiliar, lo que se describe en adenopatías no metastásicas8. En el primer caso se obtuvo un diagnóstico anatomopatológico mediante PAAF y biopsia ganglionar para excluir la posibilidad de trombosis yugular paraneoplásica. Con el resultado histológico de posible afección metastásica ganglionar de un tumor mesotelial, se revisó lo publicado y se constató la existencia de la hiperplasia mesotelial en ganglios linfáticos como una entidad con capacidad de simular malignidad, por la existencia de atipia citológica y por los hallazgos arquitecturales del ganglio invadido6. La presencia de células mesoteliales en el seno de ganglios linfáticos imitando un carcinoma metastásico, descrita por primera vez como "inclusiones de células mesoteliales" por Brooks et al7, se asociaba a derrame pleural, lo que hizo plantear la hipótesis de que una rotura pleural permitiera el paso de células mesoteliales pleurales hacia los ganglios linfáticos subpleurales y, por éstos, hacia el sistema linfático cervical. El hecho de que al SHO se asocie derrame pleural nos plantea esta posibilidad teórica; sin embargo, en ninguno de nuestros casos hay constancia clara de derrame pleural. Otra posible explicación de la presencia de células mesoteliales en ganglios linfáticos cervicales sugiere que una prominencia vascular en el seno de los ganglios linfáticos podría hacerlos más accesibles y receptivos a una invasión de células mesoteliales circulantes.
Ambas pacientes resultaron satisfactoriamente tratadas con HBPM durante el embarazo, indicada ésta porque no parece cruzar la barrera hematoplacentaria ni contribuir al desarrollo de osteoporosis tras su uso prolongado. Tampoco requiere controlar la coagulación de forma sistemática.
Consideramos interesante la asociación dada en estos dos casos de trombosis yugular secundaria a hiperestimulación ovárica y adenopatías regionales con características histológicas que simulan malignidad. Es necesario reconocer esta entidad descrita como "hiperplasia mesotelial ganglionar" para establecer un diagnóstico y un tratamiento correctos.
