Embriopatía asociada a la isotretinoína | Clínica e Investigación en Ginecología y Obstetricia

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Afecta, el proceso, más a varones que a mujeres, y se localiza en mayor grado en el tronco que en la cara, que no suele estar muy afectada2-4. Se localiza, también, en espalda, hombros, glúteos y brazos.La remisión espontánea se demora mucho tiempo. Este tipo de acné se observa, a veces, en casos raros, en el genotipo XYY (varones altos con retraso mental ligero y comportamiento agresivo) o en el síndrome de ovarios poliquísticos3.No infrecuentemente, sobre todo en varones jóvenes de 13 a 17 años, evoluciona hacia la forma «acné fulminans», considerado éste como acné agudo febril ulcerativo con supuración concomitante (sustancia de tipo gelatinoso)2,3. Este cuadro de «acné fulminans» se acompaña de malestar, fatiga, fiebre, artralgias, leucocitosis y aumento de la velocidad de sedimentación globular3.Las lesiones del acné noduloquístico grave son el resultado de la interacción compleja entre hormonas andrógenos y bacterias Propionibacterium acnes en las unidades pilosebáceas de los individuos con antecedentes genéticos apropiados3,5-7. Los andrógenos, cuya calidad y cantidad son normales, estimulan a que las glándulas sebáceas produzcan mayores cantidades de sebo, al tiempo que las bacterias que contienen lipasa transforman al lípido en ácidos grasos3,7.El tratamiento específico es con isotretinoína, un retinoide sintético de excelente eficacia, en Dermatología, para la terapia de este proceso2,3,8-13.La embriopatía malformativa por exposición a la isotretinoína fue descrita por vez primera en EE.UU. en 198314-18. Aportamos un caso de embriopatía malformativa grave consecutiva al uso de isotretinoína, por una paciente afectada de acné noduloquístico crónico grave.CASO CLINICOMujer, estudiante de Filosofía y Letras, de 20 años de edad, en su primera gestación, sin antecedentes personales o familiares de interés, embarazo que cursó, al parecer, sin problemas, con normalidad, al haber sido controlada en otro Servicio.En la semana 38+6 de amenorrea comienza con trabajo de parto, parto que tiene lugar por vía vaginal a las 4 h de su ingreso, y que transcurrió sin incidentes. Nace varón vivo de 295 g de peso, talla de 50 cm y Agar de 9 al min y 10 a los 5 min del nacimiento.En el momento del nacimiento, se constata en el neonato una agensia bilateral del oído (pabellón y conducto auditivo externo) (figs. 1 y 2). El examen clínico del recién nacido pone de manifiesto, además, un soplo sistólico 3/6, un estado de hipotonía axial, una paresia facial periférica izquierda, una motilidad espontánea pobre y reflejos primarios mediocres (reflejo de Moro incompleto, reflejo de succión débil). No se observa ninguna otra malformación o anomalía craneofacial. En la radiografía anteroposterior de tórax se observa una silueta cardíaca globulosa, con un índice cardiotorácico normal y ausencia de opacidad tímica visible (fig. 3). La calcemia era normal.<img src="7v30n01-13043500tab01.gif"></img>Fig. 1. Perfil derecho.<img src="7v30n01-13043500tab02.gif"></img>Fig. 2. Perfil izquierdo.<img src="7v30n01-13043500tab03.gif"></img>Fig. 3. Radiografía anteroposterior de tórax al nacimiento.  Se verifica anamnesis a la madre, descubriéndose que ha estado sometida a tratamiento con isotretinoína, a la dosis de 30 mg/día, por un acné noduloquístico crónico grave. Dicho tratamiento se había iniciado un año y medio antes del parto, y había sido debidamente informada por el dermatólogo de los riesgos teratógenos graves ligados al uso de este medicamento, según consta en documento extendido por dicho facultativo. Debido a ello, la paciente asoció al tratamiento con isotretinoína un contraceptivo oral. No obstante, por causa que la paciente no explica, interrumpió el tratamiento hormonal contraceptivo a los 5 meses de iniciado, continuando la terapia con isotretinoína. En una revisión dermatológica, el facultativo la advierte, de nuevo, de los peligros teratógenos del producto, por lo que la paciente deja de tomar isotretinoína. Casualmente, investigando las fechas, la joven ya estaba embarazada, aproximadamente, 5-6 semanas de amenorrea.Durante el control de su embarazo, según refiere en la anamnesis, no consultó ninguna vez con el dermatólogo, y no informó al médico de familia que le controló el embarazo, ni al obstetra que lo hizo en el momento del parto, de su proceso y tratamiento con isotretinoína.El balance malformativo realizado en el neonato conllevó un examen tomodensitométrico del aparato auditivo en cortes milimétricos, que confirmaron la agenesia completa de los oídos que afectó a los pabellones y a los conductos auditivos externos, con displasia de la cadena de huesecillos derecha e integridad del oído medio izquierdo y del oído interno de ambos lados. La tomodensitometría cerebral era completamente normal. Se practicó ecografía cardíaca que reveló un ventrículo único con los grandes vasos bien ubicados, sin estenosis en la vía pulmonar, y un ductus arterial permeable. El examen oftalmológico, el electroencefalograma, las radiografías del esqueleto y la ecografía renal eran normales. Cariotipo normal: 46 XY. La calcemia, controlada con asiduidad en el curso de las primeras semanas, fue normal, así como la numeración y tipificación de las subpoblaciones linfocitarias T y B.En resumen, el recién nacido presentaba la asociación de cardiopatía y malformaciones óticas, muy sugestiva y evocadora de una embriopatía por isotretinoína.Debido a una marcada descompensación cardíaca, el niño fue remitido a un centro especializado donde se le practicó, en el día 17 de vida, una ligadura del canal arterial y un cerclaje de la arteria pulmonar. La revisión efectuada a los 3 meses no detectó la existencia de una eventual afectación encefálica, mediante exploración tomodensitométrica.El handicap sensorial precisará una prótesis de conducción transósea, previa a las numerosas intervenciones correctoras sobre los pabellones auditivos y los conductos auditivos externos.DISCUSIONLos retinoides naturales, vitamina A y sus derivados, son esenciales para el crecimiento celular en período de embriogenia e intervienen en los mecanismos de división y de diferenciación celular de los componentes epiteliales. La vitamina A es, pues, necesaria para el crecimiento, la reproducción y el mantenimiento de la vida19. El glucolípido retinolfosfatomanosa se encuentra en diversas membranas celulares, y la vitamina A desempeña un papel fundamental en la síntesis de las glucoproteínas. La importancia de estas últimas para todas las células implica que esta función de la vitamina es vital19. En todas sus funciones, se cree que la vitamina A actúa uniéndose a una proteína reguladora de la transcripción que controla la expresión de genes19.Se conoce actualmente que la acción de diferenciación celular de la embriogenia es posible gracias a la unión de estos retinoides naturales con, al menos, una familia de receptores nucleares, que permiten una transcripción acumulativa de genes específicos del crecimiento celular17,20,21.Además, estos retinoides inhiben el crecimiento de ciertas células cancerosas, y se utilizan en la prevención y el tratamiento de algunas leucemias. Los retinoides, los glucocorticoides y la hormona tiroidea inducen señales a través de la unión de una familia de receptores citoplasmáticos (superfamilia de receptores intracelulares o de receptores de hormonas esteroideas)22, que, en presencia del ligando, se desplazan al núcleo y se unen a secuencias específicas de ADN, denominadas elementos de respuesta, situadas dentro de las regiones promotoras o intensificadoras de la transcripción23. En algunos cánceres humanos se producen alteraciones en los receptores de hormonas esteroides. Por ejemplo, la translocación t en la leucemia promielocítica aguda genera un receptor * de ácido retinoico quimérico que tiene una distribución celular anormal y se asocia con una detención de la diferenciación de las células del tumor en la etapa promielocítica de desarrollo. Sin embargo, la administración de dosis farmacológicas de tretoinoíno (ácido todotransretinoico), un ligando para el receptor * de ácido retinoico, determina la localización nu clear normal del receptor e induce la diferenciación completa de las células del tumor23.Los retinoides sintéticos, y en particular la isotretinoína, tienen una excelente eficacia, en Dermatología, para la terapia del acné noduloquístico crónico grave2,3,8-11,18, y, en Oncología, para el tratamiento de ciertos cánceres24,25. La isotretinoína, o ácido 13 cis retinoico, o ácido (2 Z, 4 E, 6 E, 8 E)-3,7-dimetil-9- (2, 6, 6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2, 4, 6, 8 nonatetranoico, es un estereoisómero sintético del ácido todo transretinoico (tretinoíno), metabolito natural del retinol (vitamina A), presente normalmente en muy pequeñas cantidades en el organismo26. Su mecanismo de acción, administrado por vía oral, no se ha aclarado en su totalidad. No obstante, ha podido establecerse que la mejora en el cuadro clínico del acné noduloquístico grave se relaciona con la supresión, dependiente de la dosis, de la actividad de las glándulas sebáceas, y una reducción, histológicamente demostrada, del tamaño de dichas glándulas. Además, ha podido constatarse un efecto antiinflamatorio de la isotretinoína en la piel.La indicación, teóricamente exclusiva, de la isotretinoína, está en el tratamiento de los acnés graves noduloquísticos y conglobata, rebeldes a los tratamientos clásicos2,3,9,10,12-14,25-28. Su eficacia en esta indicación sería del 70-90%, con una remisión prolongada al cesar el tratamiento2,25,28.La concentración plasmática de isotretinoína puede predecirse en base a una farmacocinética lineal, en función del tiempo28-30. La isotretinoína se absorbe en el tracto gastrointestinal. Hacia las 3 h siguientes a la ingestión de una dosis consistente en dos tomas de 40 mg del producto, se obtienen las concentraciones plasmáticas máximas de 200-300 ng/ml. La constante de semieliminación terminal oscila entre 10 y 20 h. Con posologías a base de dos tomas diarias de 40 mg, las concentraciones propias del estado de equilibrio vienen a situarse en los 160 ng/ml, por promedio. El consumo de alimentos ricos en lípidos aumenta su biodisponibilidad. El principal metabolito de biotransformación en sangre es la 4-oxo-isotretinoína, cuya constante de semieliminación terminal es de 24 a 29 h. Tanto el fármaco inalterado como su principal metabolito se eliminan en forma conjugada, principalmente por la bilis. Otro metabolito, la tretinoína, ha sido detectada en sangre, en el hígado, en el riñón, corazón, cerebro y en la placenta de mujeres gestantes que habían tomado isotretinoína. La unión a proteínas de la isotretinoína es superior al 99%.Se comienza con una dosis diaria de 0,5 mg/kg de peso. Cabe esperar que el acné se agrave transitoriamente al inicio del tratamiento. Tras 4 semanas deberá ajustarse la dosis de mantenimiento a las necesidades del paciente, fijándose entre 0,1 y 1,0 mg/1 kg de peso/día. El tratamiento dura, en general, 16 semanas. Armijo y Camacho2 recomiendan la siguiente pauta: dos semanas a 2 mg/kg/día y 14 semanas de 0,5 mg/kg/día (total = 16 semanas). Swerlick y Lawley31 señalan una dosis de 0,5 a 20 mg/kg/día, en una sola administración, durante 15 a 20 semanas.Al evaluar los resultados de la terapia, deberá tenerse en cuenta con qué frecuencia continúa después de la interrupción del tratamiento. Por tanto, antes de reemprender éste, se dejará un intervalo de, al menos, 8 semanas.Se deben cuantificar los lípidos sanguíneos antes del tratamiento3,31. En alrededor del 25% de los pacientes sometidos a terapia se incrementan significativamente los triglicéridos plasmáticos3,9,10,12. Se observa, también en el 15% de los pacientes, un aumento de las lipoproteínas de alta densidad y cerca del 7% manifiestan un aumento en las concentraciones de colesterol, lo que puede tener repercusiones sobre el riesgo cardíaco3. Los pacientes no deben tomar complejos vitamínicos que contengan vitamina A. Se han informado raros casos de hepatotoxicidad en forma de hepatitis clínica. Debe advertirse al paciente que se han informado casos de ceguera nocturna. También es posible que disminuya la tolerancia a las lentes de contacto durante y después del tratamiento. En la piel puede aparecer un exantema similar al eccema. Está contraindicado su uso simultáneo con tetraciclinas, por el peligro de aumento de la presión intracraneal. No tiene interacciones con los anticonceptivos orales.Teratogenicidad: descripción de la embriopatía por isotretinoínaSin embargo, estos análogos de síntesis de la vitamina A son teratógenos2,3,9-12,18,27,28,30-33.El efecto teratógeno de estos productos es bien conocido en experimentación animal34-41, en los que se asocian de manera constante a malformaciones auriculares, así como a malformaciones de la cara y, a veces, anomalías cardíacas y cerebrales. En la rana Xenopus, el ácido retinoico se ha identificado como un morfógeno, una molécula de señalamiento endógeno que especifica el eje anteroposterior durante el desarrollo de las extremidades, y puede que también especifique el eje anteroposterior del sistema nervioso central40. En el ratón, su acción es similar a la de los productos del gen homeobox en cuanto que puede actuar como un morfógeno potencial en el primordio de los miembros41.Antes de ocuparnos de la teragenicidad específica de la isotretinoína, señalemos que el etretionato, derivado sintético de la vitamina A, utilizado para tratar la soriasis grave, fármaco que tiene una vida media extremadamente larga permaneciendo en los tejidos adiposos durante varios meses y presumiblemente durante años, asociado al embarazo produce un significativo incremento del riesgo de malformaciones, incluyendo defectos del tubo neural, dismorfismo craneofacial y anomalías en el esqueleto. El tiempo durante el cual debe evitarse el embarazo tras un tratamiento discontinuo con etretionato, sigue siendo desconocido, debido a la variable excreción. Por esta razón, este fármaco está contraindicado en las mujeres embarazadas y en aquellas que pueden estarlo18,24.Por su parte la tretinoína, s& oacute;lo utilizada de forma tópica en el acné agudo, no se asocia a malformaciones congénitas, debido presumiblemente a su bajo nivel de absorción18,42.La embriopatía por isotretinoína comporta principalmente malformaciones del sistema nervioso central (hidro y microcefalia, malformación cerebelosa), del corazón (cardiopatías congénitas con predominio marcado de las lesiones de clase I)14,43-46 (tabla I) y del área craneofacial. Éstas afectan al oído externo (micropina, ausencia o disminución del conducto auditivo externo), fisura palatina, microftalmia, dismorfia facial (hipoplasia mandibular micrognatia), paladar hendido, anomalías del timo, deficiencia de paratohormona, etc.27,28,30,34-39,46,47. Estas malformaciones, se detallan junto a otras menos frecuentes, en la tabla II14,25-28,36,48-55.<img src="7v30n01-13043500tab04.gif"></img>Además, la isotretinoína puede inducir anomalías del comportamiento en ausencia de toda alteración malformativa. En niños de 5 años expuestos a isotretinoína durante el primer trimestre de vida intrauterina, e indemnes de toda malformación, se han encontrado hasta un 40% de déficit intelectuales26,28. El aspecto normal de la tomodensitometría encefálica posnatal no permite eliminar una afectación del sistema nervioso central. En cuanto a la ausencia de timo radiológicamente visible, ésta puede sugerir una afectación tímica sin consecuencia funcional detectable28.Existe también un elevado riesgo, de hasta el 33%, de aborto espontáneo14,27,30,46. La mortalidad posnatal ligada a esta embriopatía es del 57%, esencialmente en razón de las alteraciones cerebrales y cardíacas14,28,30,46. El metabolito 4-oxo-isotretinoína parece ser más teratógeno que la isotretinoína28.Para algunos este efecto teratógeno de la isotreti noína es dependiente de la dosis56, aunque según otros14,26,27 no se ha podido establecer ninguna relación entre la duración de la exposición a la isotreti noína o la dosis ingerida y el riesgo malformativo, y otros, como Ayme et al57 y Guzzo et al58 destacan que la exposición a dosis teratógeno de la isotretinoína parece, pues, independiente de la dosis58, por lo que es preciso considerar que toda exposición a ésta durante el primer trimestre del embarazo, cualquiera que sea la dosis y la duración, puede ser asociada a la aparición de malformaciones congénitas27,30,57-59. El riesgo malformativo varía, según los autores, del 23 al 45%26,27,60. Se ha evaluado la sensibilidad y la especificidad de las principales malformaciones que constituyen la embriopatía por isotretinoína61. La sensibilidad (proporción de niños expuestos que presentan la anomalía demostrada) varía del 20 al 70%, según sean las malformaciones aisladas o asociadas. La especificidad (proporción de niños malformados, sin haber estado expuestos, y sin presentar la anomalía relacionada) sería del 99 al 100%27,61.El efecto teratógeno de la isotretinoína parece ser, incluso, más importante en los seres humanos que en los animales28,35. Igualmente, pueden observarse malformaciones congénitas que afectan al sistema inmunitario después de la exposición a la isotretinoína, puesto que, como se ha observado, se han descrito hipoplasias tímicas tanto en animales28,34-39,47 como en el hombre27,28,47,49.No existe período crítico de exposición a la isotretinoína; el de las anomalías conotroncales es diferente del de las alteraciones cerebelosas, y la hidrocefalia parece poder aparecer cualquiera que sea el momento de la exposición14,26,28. En razón de la lenta eliminación de la isotretinoína y de su metabolito 4-oxo-isotretinoína, existe un riesgo manifiesto de afectación embrionaria malformativa en caso de gestación que sobreviene durante 1-2 meses después de abandonar el tratamiento2,3,27,28,30,33,62.Embriogenia e isotretinoínaDos posibles mecanismos pueden explicar la teratogenecidad de la isotretinoína28,30,56: 1. Por una parte, los derivados de la vitamina A serían responsables de una exageración del proceso de muerte celular durante la vida embrionaria, por aumento de la actividad enzimática lisosomial de las células.2. Por otra parte, la vitamina A y sus derivados serían responsables de una disminución de la movilidad de las células mesenquimatosas, lo que conlleva una anomalía del tejido mesodérmico. Las malformaciones descritas en la embriopatía por isotretinoína afecta o concierne a las estructuras que embriológicamente derivan de las crestas neurales del cerebro posterior o romboencéfalo14,25,27. La estructura metamérica de la placa ectodérmica, de la cual provienen las crestas neurales romboencefálicas, es actualmente conocida con el nombre de rombómeros. Éstos son igualmente las crestas neurales del rom boencéfalo que proporcionan los cuatro arcos branquiales. Existe una verdadera fragmentación de la región cervicofacial embrionaria en 4 metameras, constituida cada una por 2 rombómeros consecutivos, de un nervio branquial y del arco branquial correspondiente.Es interesante observar que la embriopatía por isotretinoína, plural en malformaciones, constituyen una serie de síndromes en los que las manifestaciones clínicas ponen de manifiesto una anomalía del desarrollo de uno o varios niveles romboméricos. Así, las malformaciones tímicas o cardíacas recuerdan el síndrome de Di George (síndrome del 3.er y 4.o arcos branquiales, por insuficiencia de los rombómeros 6, 7 y 8)46,63,64; las malformaciones del oído externo recuerdan los síndromes del primer arco branquial27. La organización segmentaria de la región cervicofacial embrionaria y de los arcos branquiales está probablemente bajo la dependencia de los genes de desarrollo, los genes Hox65.La búsqueda de los genes que controlan la embriogenia de los mamíferos utiliza varios procedimientos. En la estrategia más frecuente, los supuestos genes de desarrollo se buscan sobre la base de homologías con genes que se sabe que regulan el desarrollo en Drosophila, ratones u otros organismos experimentales17 (tabla III). Describiremos sólo, por interés en el tema, los genes homeobox, denominados así porque las mutaciones homeóticas en Drosophila, que cambian la identidad de segmentos corporales, se producen en genes que comparten una secuencia característica, el homeobox17.<img src="7v30n01-13043500tab05.gif"></img><img src="7v30n01-13043500tab06.gif"></img>Todos los genes homeobox contienen una región (el homeobox) que codifica un dominio de enlace de DNA de 60 aminoácidos. Las proteínas que contienen homeobox regulan la acción genética durante el desarrollo, o bien actúan como factores de transcripción específicos de tejido. Los genes homeobox se reconocieron por primera vez en los lugares de mutaciones en mutantes de desarrollo de Drosophila. La mutación de Drosophila, Antennapedia, que permite el desarrollo de una segunda pata, en lugar de una antena, es el prototipo de las mutaciones homeóticas17.La mayor parte de los genes homeobox conocidos de ratón y seres humanos se organizan en cuatro conjuntos génicos en cromosomas diferentes, cada uno compuesto de una serie de genes ligados17,41,66,67 (fig. 4). Se supone que han evolucionado, como los genes de la globina, por duplicación y divergencia genética repetida. Como se observa, este ordenamiento de genes resulta muy similar a la secuencia de genes ligados que se encuentra en Drosophila, lo cual favorece la impresión de que los genes homeobox en los seres humanos, como sus correspondientes en la mosca de la fruta, son fundamentales para el desarrollo normal17.Muchos genes homeobox comienzan a transcribirse en la gastrulación temprana y continúan expresándose durante la mitad de la gestación en tejidos segmentados. La mayor parte se expresan en el sistema nervioso central; muchos lo hacen también en somitas y sus derivados, y algunos se expresan en los primordios de los miembros y otras partes. Al menos en el conjunto Hox-2 (fig. 4) y posiblemente en otros, el área de expresión de cada gen homeobox se correlaciona con su localización cromosómica, y cada gen sucesivo se expresa en una zona con una localización más cercana al extremo anterior del embrión en desarrollo17,41,66,67.Como decimos, la organización segmentaria de la región cervicofacial embrionaria y de los arcos branquiales está, con toda probabilidad, bajo la dependencia de los genes de desarrollo o genes Hox17,41,65-67 (fig. 4). Esta familia de genes ha sido identificada en numerosas especies animales, incluyendo los mamíferos. Las pruebas directas de la participación de los genes Hox en la organogenia y en la segmentación de romboencéfalo han sido suministradas por la inactivación experimental de ciertos genes Hox en la ratona: ciertas delecciones inducidas en genes (Hox-1-5) (fig. 4) en una prole de embriones de ratona produjeron un fenotipo próximo al síndrome de Di George. Incluso, la inactivación del gen Hox-1-6 provoca alteraciones en los derivados de las crestas neurales posteriores correspondientes a los rombómeros 6, 7 y 8 (parte posterior del cráneo, oído interno, medio y externo, alteraciones del 7.° al 10.° par craneal17,27.La transcripción de los genes Hox está en sí misma sometida a una regulación (inducción-represión) reemplazada por el ácido retinoico. La transcripción de ciertos genes Hox está inducida por el ácido retinoico. La de otros genes Hox, de expresión más caudal sobre el romboencéfalo, puede por el contrario ser reprimida por esta misma sustancia. Una hipótesis sugestiva sería explicar el mecanismo de la embriopatía por isotretinoína por una interacción entre el ácido retinoico y los genes Hox, con la consecuencia de un fallo del desarrollo de una o varias unidades segmentarias consecutivas del romboencéfalo17,27,65..In vivo, la inyección de vitamina A en el líquido amniótico, en el caso de las ratas, compromete la fusión normal del velo del paladar, participando así en la formación de fisura palatina68. La disminución del mesénquima después de la embriogenia puede explicar las hipoplasias de los miembros y las numerosas fisuras palatinas observadas tras la exposición, al comienzo de la gestación, a la isotretinoína69.Como señalamos, la isotretinoína tiene una semivida plasmática de 10-20 h. Tanto la isotretinoína, como sus dos metabolitos principales, 4-oxo-isotretinoína y tretinoína, atraviesan la barrera placentaria de forma importante, como han puesto de manifiesto las dosificaciones efectuadas en extractos placentarios27,28,30,47,70. Estas dosificaciones son proporcionales o paralelas a las concentraciones sanguíneas de la madre. Algunos autores28,30,47 comentan que la ausencia de isotretinoína en el hígado fetal, o en otros órganos estudiados, sugiere que en el feto existe un metabolismo incrementado de isotretinoína y, subsiguientemente, una acumulación de sus metabolitos. Además, la ausencia de isotretinoína en el tejido cerebral fetal hace suponer que esta sustancia no atraviesa la barrera hematomeníngea, pero, por el contrario, los metabolitos sí son detectados en el cerebro28,30,47.Un caso anterior presentado por nosotros3, de embriopatía por isotretinoína, era portador de una espina bífida con mielomeningocele, malformación descrita también por otros autores28,30,71-76, y parece que la apertura del tubo neural, aunque posible, no constituye una de las complicaciones habituales o clásicas a la exposición fetal a los retinoides14,28,35,47,48,51-56,76.Prevención de la embriopatía por isotretinoínaEs, pues, la teratogenicidad el efecto adverso más grave e importante de la isotretinoína2,3,11,27,28,30-39,51-58,76. Dicho efecto teratogénico se manifiesta no sólo si el tratamiento coincide con un embarazo, sino incluso si éste surge varios meses después de haberse suspendido. El embarazo, es preciso subrayarlo, es una contraindicación absoluta para el uso de la isotretinoína. Ninguna mujer en edad de procrear debe ser sometida a un tratamiento con este fármaco sin antes tomar las debidas medidas contraceptivas. Las mujeres con potencial de procreación deben iniciar su tratamiento al inicio de un período menstrual normal, después de dar consentimiento informado, y de la obtención de una prueba de embarazo con resultados negativos, además de utilizar un método contraceptivo eficaz. Las pruebas de embarazo deben repetirse con periodicidad, recomendándose que sean mensuales. Algunos autores58 extreman sus recomendaciones hasta el punto de sugerir la práctica simultánea de dos formas de contracepción durante el tratamiento. Como quiera que un elevado número de pacientes con acné noduloquístico crónico grave, hasta el 40%, presentará una recaída2,3,13,27,77,78, es preciso extremar las precauciones y cuidados en los períodos de descanso, potencial e igualmente peligrosos, y repetir las mismas medidas cuando el tratamiento se reanude.<img src="7v30n01-13043500tab07.gif"></img>Fig. 4. Esquema de los conjuntos de gen homeobox en Drosophila y los genomas del ratón y ser humano. Los genomas de ratón y ser humano contienen estos cuatro conjuntos de genes homeobox. En Drosophila y mamíferos (al menos Hox-2-murina), existe una colinealidad estricta entre el origen génico en el cromosoma y la secuencia en la que los genes se expresan. Los genes en el extremo 5' (izquierda) del conjunto se expresan en la parte posterior del sistema nervioso y los del extremo 3' se expresan anteriormente. La organización molecular de los genes homeobox aún no está caracterizada por completo, y la nomenclatura está sujeta a cambio. (Thompson et al13, Kessel y Grus41, Grahma et al 66, McKusick67).Autores franceses25-28,50 comentan, en sus respectivos informes, sobre las estrictas medidas que se utilizan para la prescripción de la isotretinoína. En EE.UU., la prevalencia relativamente débil del acné noduloquístico grave en la mujer contrasta con el número elevado de prescripciones de isotretinoína, lo que sugiere un respeto muy relativo a las indicaciones teóricas del fármaco26,27,48. La Federación de Dermatólogos Americanos ha constatado que más de dos tercios de las mujeres tomando isotretinoína durante el embarazo estaban ya gestantes en el momento del inicio del tratamiento, es decir, sin ninguna medida contraceptiva, y que, del tercio restante, un 50% utilizaba un método contraceptivo poco fiable14,16.Es preciso, pues, insistir. Toda mujer en edad de procrear que precise isotretinoína, su uso debe ir precedido de una información precisa, clara y rigurosa sobre el poder teratógeno del medicamento, de un test de embarazo negativo, y, una vez iniciado el tratamiento, se deb e acompañar de una contracepción rigurosa y fiable, incluso en caso de antecedente de esterilidad, contracepción que debe iniciarse un mes antes del tratamiento y continuar, al menos, 2 meses, o incluso más, después de la supresión de éste. La firma de un consentimiento informado, por ejemplo, se exige en EE.UU. y Canadá16,25-27 y, como hemos señalado, la práctica de un test de embarazo mensual durante el tratamiento ha sido preconizado por el mismo laboratorio fabricante14,16,25,27. Por último, es importante señalar que el 30% de las mujeres que toman isotretinoína y están en edad de procrear tienen entre 13 y 19 años16,25,27,29: ¿se benefician todas ellas de una correcta y adecuada contracepción?CONCLUSIONA pesar de todas estas medidas y precauciones, como vemos, las embriopatías por isotretinoína continúan observándose y publicándose, y la verdadera importancia del problema aún no es bien conocida. En efecto, si la incidencia de abortos espontáneos después de la exposición al fármaco se estima en un 20-30%, se ignora, por otra parte, el número de interrupciones voluntarias de embarazo motivadas por la exposición a este medicamento25,27,28,48,61. El diagnóstico prenatal de la embriopatía no es siempre posible (ceguera, sordera, afectación tímica, retraso mental, etc.). El diagnóstico prenatal, ciertamente, puede poner de manifiesto las anomalías cardíacas o encefálicas, pero, en opinión de algunos, no se puede considerar la interrupción del embarazo como una solución anodina y satisfactoria27,28.La dosificación de las concentraciones plasmáticas en la mujer de isotretinoína y sus metabolitos, por el método de cromatografía líquida de alta sensibilidad29,80, parece extremadamente útil antes de autorizar un embarazo en una mujer con terapia previa con retinoides30. " "pdfFichero" => "7v30n01a13043500pdf001.pdf" "tienePdf" => true "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Los retinoides son derivados de síntesis de la vitamina A, utilizados principalmente en dermatología. Su administración a la mujer en edad de procrear puede entrañar, en caso de embarazo, una embriopatía malformativa grave que afecta esencialmente al oído externo, al encéfalo y al corazón. Se aporta una observación neonatal asociada a isotretinoína, que permite recordar los datos clínicos y epidemiológicos de esta embriopatía. Se sugiere la hipótesis etiopatogénica de una interacción entre la isotretinoína y los genes Hox. Por último, se subrayan las dificultades de la prevención, conociendo que la rareza de los casos comunicados no puede ocultar los abortos espontáneos o las interrupciones del embarazo asociadas a este potente agente teratógeno." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Retinoids are synthetic vitamin A derivatives used mainly in dermatology. Their use by women of childbearing age, if pregnancy occurs, can cause a serious malformative embriopathy involving mainly external ear, brain and heart. An Isotretinoin associated neonatal case recalls the clinical and epidemiological data of this embriopathy. The aetiopathological hypothesis of an interaction between Isotretinoin and Hox genes is suggested. 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Estadísticas

Embriopatía asociada a la isotretinoína

Isotretinoin embriopathy

LC. Tejerizo-Lópeza, A. Tejerizo-Garcíaa, E. Navab, RM. García-Roblesa, MM. Sánchez Sáncheza, A. Leivaa, E. Morána, F. Correderaa, JA. Pérez-Escanillaa, JM. Benaventea

a Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Virgen de la Vega Salamanca. España.

b Servicio de Pediatría. Hospital Virgen de la Vega. Salamanca. España.

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en espalda&#44; hombros&#44; gl&#250;teos y brazos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La remisi&#243;n espont&#225;nea se demora mucho tiempo&#46; Este tipo de acn&#233; se observa&#44; a veces&#44; en casos raros&#44; en el genotipo XYY &#40;varones altos con retraso mental ligero y comportamiento agresivo&#41; o en el s&#237;ndrome de ovarios poliqu&#237;sticos<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No infrecuentemente&#44; sobre todo en varones j&#243;venes de 13 a 17 a&#241;os&#44; evoluciona hacia la forma &#171;acn&#233; fulminans&#187;&#44; considerado &#233;ste como acn&#233; agudo febril ulcerativo con supuraci&#243;n concomitante &#40;sustancia de tipo gelatinoso&#41;<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span>&#46; Este cuadro de &#171;acn&#233; fulminans&#187; se acompa&#241;a de malestar&#44; fatiga&#44; fiebre&#44; artralgias&#44; leucocitosis y aumento de la velocidad de sedimentaci&#243;n globular<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las lesiones del acn&#233; noduloqu&#237;stico grave son el resultado de la interacci&#243;n compleja entre hormonas &#173;andr&#243;genos&#173; y bacterias &#173;<span class="elsevierStyleItalic">Propionibacterium acnes</span>&#173; en las unidades piloseb&#225;ceas de los individuos con antecedentes gen&#233;ticos apropiados<span class="elsevierStyleSup">3&#44;5-7</span>&#46; Los andr&#243;genos&#44; cuya calidad y cantidad son normales&#44; estimulan a que las gl&#225;ndulas seb&#225;ceas produzcan mayores cantidades de sebo&#44; al tiempo que las bacterias que contienen lipasa transforman al l&#237;pido en &#225;cidos grasos<span class="elsevierStyleSup">3&#44;7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento espec&#237;fico es con isotretino&#237;na&#44; un retinoide sint&#233;tico de excelente eficacia&#44; en Dermatolog&#237;a&#44; para la terapia de este proceso<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;8-13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La embriopat&#237;a malformativa por exposici&#243;n a la isotretino&#237;na fue descrita por vez primera en EE&#46;UU&#46; en 1983<span class="elsevierStyleSup">14-18</span>&#46; Aportamos un caso de embriopat&#237;a malformativa grave consecutiva al uso de isotretino&#237;na&#44; por una paciente afectada de acn&#233; noduloqu&#237;stico cr&#243;nico grave&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO CLINICO</span></p><p class="elsevierStylePara">Mujer&#44; estudiante de Filosof&#237;a y Letras&#44; de 20 a&#241;os de edad&#44; en su primera gestaci&#243;n&#44; sin antecedentes personales o familiares de inter&#233;s&#44; embarazo que curs&#243;&#44; al parecer&#44; sin problemas&#44; con normalidad&#44; al haber sido controlada en otro Servicio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la semana 38<span class="elsevierStyleSup">&#43;6</span> de amenorrea comienza con trabajo de parto&#44; parto que tiene lugar por v&#237;a vaginal a las 4 h de su ingreso&#44; y que transcurri&#243; sin incidentes&#46; Nace var&#243;n vivo de 295 g de peso&#44; talla de 50 cm y Agar de 9 al min y 10 a los 5 min del nacimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el momento del nacimiento&#44; se constata en el neonato una agensia bilateral del o&#237;do &#40;pabell&#243;n y conducto auditivo externo&#41; &#40;figs&#46; 1 y 2&#41;&#46; El examen cl&#237;nico del reci&#233;n nacido pone de manifiesto&#44; adem&#225;s&#44; un soplo sist&#243;lico 3&#47;6&#44; un estado de hipoton&#237;a axial&#44; una paresia facial perif&#233;rica izquierda&#44; una motilidad espont&#225;nea pobre y reflejos primarios mediocres &#40;reflejo de Moro incompleto&#44; reflejo de succi&#243;n d&#233;bil&#41;&#46; No se observa ninguna otra malformaci&#243;n o anomal&#237;a craneofacial&#46; En la radiograf&#237;a anteroposterior de t&#243;rax se observa una silueta card&#237;aca globulosa&#44; con un &#237;ndice cardiotor&#225;cico normal y ausencia de opacidad t&#237;mica visible &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; La calcemia era normal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="7v30n01-13043500tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 1&#46; Perfil derecho&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><img src="7v30n01-13043500tab02.gif"></img></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 2&#46; Perfil izquierdo&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><img src="7v30n01-13043500tab03.gif"></img></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 3&#46; Radiograf&#237;a anteroposterior de t&#243;rax al nacimiento&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se verifica anamnesis a la madre&#44; descubri&#233;ndose que ha estado sometida a tratamiento con isotretino&#237;na&#44; a la dosis de 30 mg&#47;d&#237;a&#44; por un acn&#233; noduloqu&#237;stico cr&#243;nico grave&#46; Dicho tratamiento se hab&#237;a iniciado un a&#241;o y medio antes del parto&#44; y hab&#237;a sido debidamente informada por el dermat&#243;logo de los riesgos terat&#243;genos graves ligados al uso de este medicamento&#44; seg&#250;n consta en documento extendido por dicho facultativo&#46; Debido a ello&#44; la paciente asoci&#243; al tratamiento con isotretino&#237;na un contraceptivo oral&#46; No obstante&#44; por causa que la paciente no explica&#44; interrumpi&#243; el tratamiento hormonal contraceptivo a los 5 meses de iniciado&#44; continuando la terapia con isotretino&#237;na&#46; En una revisi&#243;n dermatol&#243;gica&#44; el facultativo la advierte&#44; de nuevo&#44; de los peligros terat&#243;genos del producto&#44; por lo que la paciente deja de tomar isotretino&#237;na&#46; Casualmente&#44; investigando las fechas&#44; la joven ya estaba embarazada&#44; aproximadamente&#44; 5-6 semanas de amenorrea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Durante el control de su embarazo&#44; seg&#250;n refiere en la anamnesis&#44; no consult&#243; ninguna vez con el dermat&#243;logo&#44; y no inform&#243; al m&#233;dico de familia que le control&#243; el embarazo&#44; ni al obstetra que lo hizo en el momento del parto&#44; de su proceso y tratamiento con isotretino&#237;na&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El balance malformativo realizado en el neonato conllev&#243; un examen tomodensitom&#233;trico del aparato auditivo en cortes milim&#233;tricos&#44; que confirmaron la agenesia completa de los o&#237;dos que afect&#243; a los pabellones y a los conductos auditivos externos&#44; con displasia de la cadena de huesecillos derecha e integridad del o&#237;do medio izquierdo y del o&#237;do interno de ambos lados&#46; La tomodensitometr&#237;a cerebral era completamente normal&#46; Se practic&#243; ecograf&#237;a card&#237;aca que revel&#243; un ventr&#237;culo &#250;nico con los grandes vasos bien ubicados&#44; sin estenosis en la v&#237;a pulmonar&#44; y un ductus arterial permeable&#46; El examen oftalmol&#243;gico&#44; el electroencefalograma&#44; las radiograf&#237;as del esqueleto y la ecograf&#237;a renal eran normales&#46; Cariotipo normal&#58; 46 XY&#46; La calcemia&#44; controlada con asiduidad en el curso de las primeras semanas&#44; fue normal&#44; as&#237; como la numeraci&#243;n y tipificaci&#243;n de las subpoblaciones linfocitarias T y B&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; el reci&#233;n nacido presentaba la asociaci&#243;n de cardiopat&#237;a y malformaciones &#243;ticas&#44; muy sugestiva y evocadora de una embriopat&#237;a por isotretino&#237;na&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Debido a una marcada descompensaci&#243;n card&#237;aca&#44; el ni&#241;o fue remitido a un centro especializado donde se le practic&#243;&#44; en el d&#237;a 17 de vida&#44; una ligadura del canal arterial y un cerclaje de la arteria pulmonar&#46; La revisi&#243;n efectuada a los 3 meses no detect&#243; la existencia de una eventual afectaci&#243;n encef&#225;lica&#44; mediante exploraci&#243;n tomodensitom&#233;trica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El handicap sensorial precisar&#225; una pr&#243;tesis de conducci&#243;n trans&#243;sea&#44; previa a las numerosas intervenciones correctoras sobre los pabellones auditivos y los conductos auditivos externos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSION</span></p><p class="elsevierStylePara">Los retinoides naturales&#44; vitamina A y sus derivados&#44; son esenciales para el crecimiento celular en per&#237;odo de embriogenia e intervienen en los mecanismos de divisi&#243;n y de diferenciaci&#243;n celular de los componentes epiteliales&#46; La vitamina A es&#44; pues&#44; necesaria para el crecimiento&#44; la reproducci&#243;n y el mantenimiento de la vida<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; El glucol&#237;pido retinolfosfatomanosa se encuentra en diversas membranas celulares&#44; y la vitamina A desempe&#241;a un papel fundamental en la s&#237;ntesis de las glucoprote&#237;nas&#46; La importancia de estas &#250;ltimas para todas las c&#233;lulas implica que esta funci&#243;n de la vitamina es vital<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; En todas sus funciones&#44; se cree que la vitamina A act&#250;a uni&#233;ndose a una prote&#237;na reguladora de la transcripci&#243;n que controla la expresi&#243;n de genes<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se conoce actualmente que la acci&#243;n de diferenciaci&#243;n celular de la embriogenia es posible gracias a la uni&#243;n de estos retinoides naturales con&#44; al menos&#44; una familia de receptores nucleares&#44; que permiten una transcripci&#243;n acumulativa de genes espec&#237;ficos del crecimiento celular<span class="elsevierStyleSup">17&#44;20&#44;21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; estos retinoides inhiben el crecimiento de ciertas c&#233;lulas cancerosas&#44; y se utilizan en la prevenci&#243;n y el tratamiento de algunas leucemias&#46; Los retinoides&#44; los glucocorticoides y la hormona tiroidea inducen se&#241;ales a trav&#233;s de la uni&#243;n de una familia de receptores citoplasm&#225;ticos &#40;superfamilia de receptores intracelulares o de receptores de hormonas esteroideas&#41;<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#44; que&#44; en presencia del ligando&#44; se desplazan al n&#250;cleo y se unen a secuencias espec&#237;ficas de ADN&#44; denominadas elementos de respuesta&#44; situadas dentro de las regiones promotoras o intensificadoras de la transcripci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; En algunos c&#225;nceres humanos se producen alteraciones en los receptores de hormonas esteroides&#46; Por ejemplo&#44; la translocaci&#243;n t en la leucemia promieloc&#237;tica aguda genera un receptor &#42; de &#225;cido retinoico quim&#233;rico que tiene una distribuci&#243;n celular anormal y se asocia con una detenci&#243;n de la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas del tumor en la etapa promieloc&#237;tica de desarrollo&#46; Sin embargo&#44; la administraci&#243;n de dosis farmacol&#243;gicas de tretoino&#237;no &#40;&#225;cido todotransretinoico&#41;&#44; un ligando para el receptor &#42; de &#225;cido retinoico&#44; determina la localizaci&#243;n nu clear normal del receptor e induce la diferenciaci&#243;n completa de las c&#233;lulas del tumor<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los retinoides sint&#233;ticos&#44; y en particular la isotretino&#237;na&#44; tienen una excelente eficacia&#44; en Dermatolog&#237;a&#44; para la terapia del acn&#233; noduloqu&#237;stico cr&#243;nico grave<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;8-11&#44;18</span>&#44; y&#44; en Oncolog&#237;a&#44; para el tratamiento de ciertos c&#225;nceres<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span>&#46; La isotretino&#237;na&#44; o &#225;cido 13 &#173;<span class="elsevierStyleItalic">cis</span>&#173; retinoico&#44; o &#225;cido &#40;2 Z&#44; 4 E&#44; 6 E&#44; 8 E&#41;-3&#44;7-dimetil-9- &#40;2&#44; 6&#44; 6-trimetil-1-ciclohexen-1-il&#41;-2&#44; 4&#44; 6&#44; 8&#173; nonatetranoico&#44; es un estereois&#243;mero sint&#233;tico del &#225;cido todo&#173; transretinoico &#40;tretino&#237;no&#41;&#44; metabolito natural del retinol &#40;vitamina A&#41;&#44; presente normalmente en muy peque&#241;as cantidades en el organismo<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Su mecanismo de acci&#243;n&#44; administrado por v&#237;a oral&#44; no se ha aclarado en su totalidad&#46; No obstante&#44; ha podido establecerse que la mejora en el cuadro cl&#237;nico del acn&#233; noduloqu&#237;stico grave se relaciona con la supresi&#243;n&#44; dependiente de la dosis&#44; de la actividad de las gl&#225;ndulas seb&#225;ceas&#44; y una reducci&#243;n&#44; histol&#243;gicamente demostrada&#44; del tama&#241;o de dichas gl&#225;ndulas&#46; Adem&#225;s&#44; ha podido constatarse un efecto antiinflamatorio de la isotretino&#237;na en la piel&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La indicaci&#243;n&#44; te&#243;ricamente exclusiva&#44; de la isotretino&#237;na&#44; est&#225; en el tratamiento de los acn&#233;s graves noduloqu&#237;sticos y conglobata&#44; rebeldes a los tratamientos cl&#225;sicos<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;9&#44;10&#44;12-14&#44;25-28</span>&#46; Su eficacia en esta indicaci&#243;n ser&#237;a del 70-90&#37;&#44; con una remisi&#243;n prolongada al cesar el tratamiento<span class="elsevierStyleSup">2&#44;25&#44;28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La concentraci&#243;n plasm&#225;tica de isotretino&#237;na puede predecirse en base a una farmacocin&#233;tica lineal&#44; en funci&#243;n del tiempo<span class="elsevierStyleSup">28-30</span>&#46; La isotretino&#237;na se absorbe en el tracto gastrointestinal&#46; Hacia las 3 h siguientes a la ingesti&#243;n de una dosis consistente en dos tomas de 40 mg del producto&#44; se obtienen las concentraciones plasm&#225;ticas m&#225;ximas de 200-300 ng&#47;ml&#46; La constante de semieliminaci&#243;n terminal oscila entre 10 y 20 h&#46; Con posolog&#237;as a base de dos tomas diarias de 40 mg&#44; las concentraciones propias del estado de equilibrio vienen a situarse en los 160 ng&#47;ml&#44; por promedio&#46; El consumo de alimentos ricos en l&#237;pidos aumenta su biodisponibilidad&#46; El principal metabolito de biotransformaci&#243;n en sangre es la 4-oxo-isotretino&#237;na&#44; cuya constante de semieliminaci&#243;n terminal es de 24 a 29 h&#46; Tanto el f&#225;rmaco inalterado como su principal metabolito se eliminan en forma conjugada&#44; principalmente por la bilis&#46; Otro metabolito&#44; la tretino&#237;na&#44; ha sido detectada en sangre&#44; en el h&#237;gado&#44; en el ri&#241;&#243;n&#44; coraz&#243;n&#44; cerebro y en la placenta de mujeres gestantes que hab&#237;an tomado isotretino&#237;na&#46; La uni&#243;n a prote&#237;nas de la isotretino&#237;na es superior al 99&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se comienza con una dosis diaria de 0&#44;5 mg&#47;kg de peso&#46; Cabe esperar que el acn&#233; se agrave transitoriamente al inicio del tratamiento&#46; Tras 4 semanas deber&#225; ajustarse la dosis de mantenimiento a las necesidades del paciente&#44; fij&#225;ndose entre 0&#44;1 y 1&#44;0 mg&#47;1 kg de peso&#47;d&#237;a&#46; El tratamiento dura&#44; en general&#44; 16 semanas&#46; Armijo y Camacho<span class="elsevierStyleSup">2</span> recomiendan la siguiente pauta&#58; dos semanas a 2 mg&#47;kg&#47;d&#237;a y 14 semanas de 0&#44;5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a &#40;total &#61; 16 semanas&#41;&#46; Swerlick y Lawley<span class="elsevierStyleSup">31</span> se&#241;alan una dosis de 0&#44;5 a 20 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; en una sola administraci&#243;n&#44; durante 15 a 20 semanas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al evaluar los resultados de la terapia&#44; deber&#225; tenerse en cuenta con qu&#233; frecuencia contin&#250;a despu&#233;s de la interrupci&#243;n del tratamiento&#46; Por tanto&#44; antes de reemprender &#233;ste&#44; se dejar&#225; un intervalo de&#44; al menos&#44; 8 semanas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se deben cuantificar los l&#237;pidos sangu&#237;neos antes del tratamiento<span class="elsevierStyleSup">3&#44;31</span>&#46; En alrededor del 25&#37; de los pacientes sometidos a terapia se incrementan significativamente los triglic&#233;ridos plasm&#225;ticos<span class="elsevierStyleSup">3&#44;9&#44;10&#44;12</span>&#46; Se observa&#44; tambi&#233;n en el 15&#37; de los pacientes&#44; un aumento de las lipoprote&#237;nas de alta densidad y cerca del 7&#37; manifiestan un aumento en las concentraciones de colesterol&#44; lo que puede tener repercusiones sobre el riesgo card&#237;aco<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Los pacientes no deben tomar complejos vitam&#237;nicos que contengan vitamina A&#46; Se han informado raros casos de hepatotoxicidad en forma de hepatitis cl&#237;nica&#46; Debe advertirse al paciente que se han informado casos de ceguera nocturna&#46; Tambi&#233;n es posible que disminuya la tolerancia a las lentes de contacto durante y despu&#233;s del tratamiento&#46; En la piel puede aparecer un exantema similar al eccema&#46; Est&#225; contraindicado su uso simult&#225;neo con tetraciclinas&#44; por el peligro de aumento de la presi&#243;n intracraneal&#46; No tiene interacciones con los anticonceptivos orales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Teratogenicidad&#58; descripci&#243;n de la embriopat&#237;a por isotretino&#237;na</span></p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; estos an&#225;logos de s&#237;ntesis de la vitamina A son terat&#243;genos<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;9-12&#44;18&#44;27&#44;28&#44;30-33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto terat&#243;geno de estos productos es bien conocido en experimentaci&#243;n animal<span class="elsevierStyleSup">34-41</span>&#44; en los que se asocian de manera constante a malformaciones auriculares&#44; as&#237; como a malformaciones de la cara y&#44; a veces&#44; anomal&#237;as card&#237;acas y cerebrales&#46; En la rana Xenopus&#44; el &#225;cido retinoico se ha identificado como un morf&#243;geno&#44; una mol&#233;cula de se&#241;alamiento end&#243;geno que especifica el eje anteroposterior durante el desarrollo de las extremidades&#44; y puede que tambi&#233;n especifique el eje anteroposterior del sistema nervioso central<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; En el rat&#243;n&#44; su acci&#243;n es similar a la de los productos del gen <span class="elsevierStyleItalic">homeobox</span> en cuanto que puede actuar como un morf&#243;geno potencial en el primordio de los miembros<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Antes de ocuparnos de la teragenicidad espec&#237;fica de la isotretino&#237;na&#44; se&#241;alemos que el etretionato&#44; derivado sint&#233;tico de la vitamina A&#44; utilizado para tratar la soriasis grave&#44; f&#225;rmaco que tiene una vida media extremadamente larga &#173;permaneciendo en los tejidos adiposos durante varios meses y presumiblemente durante a&#241;os&#173;&#44; asociado al embarazo produce un significativo incremento del riesgo de malformaciones&#44; incluyendo defectos del tubo neural&#44; dismorfismo craneofacial y anomal&#237;as en el esqueleto&#46; El tiempo durante el cual debe evitarse el embarazo tras un tratamiento discontinuo con etretionato&#44; sigue siendo desconocido&#44; debido a la variable excreci&#243;n&#46; Por esta raz&#243;n&#44; este f&#225;rmaco est&#225; contraindicado en las mujeres embarazadas y en aquellas que pueden estarlo<span class="elsevierStyleSup">18&#44;24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por su parte la tretino&#237;na&#44; s&#38; oacute&#59;lo utilizada de forma t&#243;pica en el acn&#233; agudo&#44; no se asocia a malformaciones cong&#233;nitas&#44; debido presumiblemente a su bajo nivel de absorci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">18&#44;42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La embriopat&#237;a por isotretino&#237;na comporta principalmente malformaciones del sistema nervioso central &#40;hidro y microcefalia&#44; malformaci&#243;n cerebelosa&#41;&#44; del coraz&#243;n &#40;cardiopat&#237;as cong&#233;nitas con predominio marcado de las lesiones de clase I&#41;<span class="elsevierStyleSup">14&#44;43-46</span> &#40;tabla I&#41; y del &#225;rea craneofacial&#46; &#201;stas afectan al o&#237;do externo &#40;micropina&#44; ausencia o disminuci&#243;n del conducto auditivo externo&#41;&#44; fisura palatina&#44; microftalmia&#44; dismorfia facial &#40;hipoplasia mandibular &#173;micrognatia&#173;&#41;&#44; paladar hendido&#44; anomal&#237;as del timo&#44; deficiencia de paratohormona&#44; etc&#46;<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28&#44;30&#44;34-39&#44;46&#44;47</span>&#46; Estas malformaciones&#44; se detallan junto a otras menos frecuentes&#44; en la tabla II<span class="elsevierStyleSup">14&#44;25-28&#44;36&#44;48-55</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="7v30n01-13043500tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; la isotretino&#237;na puede inducir anomal&#237;as del comportamiento en ausencia de toda alteraci&#243;n malformativa&#46; En ni&#241;os de 5 a&#241;os expuestos a isotretino&#237;na durante el primer trimestre de vida intrauterina&#44; e indemnes de toda malformaci&#243;n&#44; se han encontrado hasta un 40&#37; de d&#233;ficit intelectuales<span class="elsevierStyleSup">26&#44;28</span>&#46; El aspecto normal de la tomodensitometr&#237;a encef&#225;lica posnatal no permite eliminar una afectaci&#243;n del sistema nervioso central&#46; En cuanto a la ausencia de timo radiol&#243;gicamente visible&#44; &#233;sta puede sugerir una afectaci&#243;n t&#237;mica sin consecuencia funcional detectable<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existe tambi&#233;n un elevado riesgo&#44; de hasta el 33&#37;&#44; de aborto espont&#225;neo<span class="elsevierStyleSup">14&#44;27&#44;30&#44;46</span>&#46; La mortalidad posnatal ligada a esta embriopat&#237;a es del 57&#37;&#44; esencialmente en raz&#243;n de las alteraciones cerebrales y card&#237;acas<span class="elsevierStyleSup">14&#44;28&#44;30&#44;46</span>&#46; El metabolito 4-oxo-isotretino&#237;na parece ser m&#225;s terat&#243;geno que la isotretino&#237;na<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para algunos este efecto terat&#243;geno de la isotreti no&#237;na es dependiente de la dosis<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#44; aunque seg&#250;n otros<span class="elsevierStyleSup">14&#44;26&#44;27</span> no se ha podido establecer ninguna relaci&#243;n entre la duraci&#243;n de la exposici&#243;n a la isotreti no&#237;na o la dosis ingerida y el riesgo malformativo&#44; y otros&#44; como Ayme et al<span class="elsevierStyleSup">57</span> y Guzzo et al<span class="elsevierStyleSup">58</span> destacan que la exposici&#243;n a dosis terat&#243;geno de la isotretino&#237;na parece&#44; pues&#44; independiente de la dosis<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#44; por lo que es preciso considerar que toda exposici&#243;n a &#233;sta durante el primer trimestre del embarazo&#44; cualquiera que sea la dosis y la duraci&#243;n&#44; puede ser asociada a la aparici&#243;n de malformaciones cong&#233;nitas<span class="elsevierStyleSup">27&#44;30&#44;57-59</span>&#46; El riesgo malformativo var&#237;a&#44; seg&#250;n los autores&#44; del 23 al 45&#37;<span class="elsevierStyleSup">26&#44;27&#44;60</span>&#46; Se ha evaluado la sensibilidad y la especificidad de las principales malformaciones que constituyen la embriopat&#237;a por isotretino&#237;na<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; La sensibilidad &#40;proporci&#243;n de ni&#241;os expuestos que presentan la anomal&#237;a demostrada&#41; var&#237;a del 20 al 70&#37;&#44; seg&#250;n sean las malformaciones aisladas o asociadas&#46; La especificidad &#40;proporci&#243;n de ni&#241;os malformados&#44; sin haber estado expuestos&#44; y sin presentar la anomal&#237;a relacionada&#41; ser&#237;a del 99 al 100&#37;<span class="elsevierStyleSup">27&#44;61</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto terat&#243;geno de la isotretino&#237;na parece ser&#44; incluso&#44; m&#225;s importante en los seres humanos que en los animales<span class="elsevierStyleSup">28&#44;35</span>&#46; Igualmente&#44; pueden observarse malformaciones cong&#233;nitas que afectan al sistema inmunitario despu&#233;s de la exposici&#243;n a la isotretino&#237;na&#44; puesto que&#44; como se ha observado&#44; se han descrito hipoplasias t&#237;micas tanto en animales<span class="elsevierStyleSup">28&#44;34-39&#44;47</span> como en el hombre<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28&#44;47&#44;49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No existe per&#237;odo cr&#237;tico de exposici&#243;n a la isotretino&#237;na&#59; el de las anomal&#237;as conotroncales es diferente del de las alteraciones cerebelosas&#44; y la hidrocefalia parece poder aparecer cualquiera que sea el momento de la exposici&#243;n<span class="elsevierStyleSup">14&#44;26&#44;28</span>&#46; En raz&#243;n de la lenta eliminaci&#243;n de la isotretino&#237;na y de su metabolito 4-oxo-isotretino&#237;na&#44; existe un riesgo manifiesto de afectaci&#243;n embrionaria malformativa en caso de gestaci&#243;n que sobreviene durante 1-2 meses despu&#233;s de abandonar el tratamiento<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;27&#44;28&#44;30&#44;33&#44;62</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Embriogenia e isotretino&#237;na</span></p><p class="elsevierStylePara">Dos posibles mecanismos pueden explicar la teratogenecidad de la isotretino&#237;na<span class="elsevierStyleSup">28&#44;30&#44;56</span>&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;</span> Por una parte&#44; los derivados de la vitamina A ser&#237;an responsables de una exageraci&#243;n del proceso de muerte celular durante la vida embrionaria&#44; por aumento de la actividad enzim&#225;tica lisosomial de las c&#233;lulas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46;</span> Por otra parte&#44; la vitamina A y sus derivados ser&#237;an responsables de una disminuci&#243;n de la movilidad de las c&#233;lulas mesenquimatosas&#44; lo que conlleva una anomal&#237;a del tejido mesod&#233;rmico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las malformaciones descritas en la embriopat&#237;a por isotretino&#237;na afecta o concierne a las estructuras que embriol&#243;gicamente derivan de las crestas neurales del cerebro posterior o romboenc&#233;falo<span class="elsevierStyleSup">14&#44;25&#44;27</span>&#46; La estructura metam&#233;rica de la placa ectod&#233;rmica&#44; de la cual provienen las crestas neurales romboencef&#225;licas&#44; es actualmente conocida con el nombre de romb&#243;meros&#46; &#201;stos son igualmente las crestas neurales del rom boenc&#233;falo que proporcionan los cuatro arcos branquiales&#46; Existe una verdadera fragmentaci&#243;n de la regi&#243;n cervicofacial embrionaria en 4 metameras&#44; constituida cada una por 2 romb&#243;meros consecutivos&#44; de un nervio branquial y del arco branquial correspondiente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es interesante observar que la embriopat&#237;a por isotretino&#237;na&#44; plural en malformaciones&#44; constituyen una serie de s&#237;ndromes en los que las manifestaciones cl&#237;nicas ponen de manifiesto una anomal&#237;a del desarrollo de uno o varios niveles rombom&#233;ricos&#46; As&#237;&#44; las malformaciones t&#237;micas o card&#237;acas recuerdan el s&#237;ndrome de Di George &#40;s&#237;ndrome del 3&#46;<span class="elsevierStyleSup">er</span> y 4&#46;<span class="elsevierStyleSup">o</span> arcos branquiales&#44; por insuficiencia de los romb&#243;meros 6&#44; 7 y 8&#41;<span class="elsevierStyleSup">46&#44;63&#44;64</span>&#59; las malformaciones del o&#237;do externo recuerdan los s&#237;ndromes del primer arco branquial<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; La organizaci&#243;n segmentaria de la regi&#243;n cervicofacial embrionaria y de los arcos branquiales est&#225; probablemente bajo la dependencia de los <span class="elsevierStyleItalic">genes de desarrollo&#44; los genes Hox</span><span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La b&#250;squeda de los genes que controlan la embriogenia de los mam&#237;feros utiliza varios procedimientos&#46; En la estrategia m&#225;s frecuente&#44; los supuestos <span class="elsevierStyleItalic">genes de desarrollo</span> se buscan sobre la base de homolog&#237;as con genes que se sabe que regulan el desarrollo en <span class="elsevierStyleItalic">Drosophila</span>&#44; ratones u otros organismos experimentales<span class="elsevierStyleSup">17</span> &#40;tabla III&#41;&#46; Describiremos s&#243;lo&#44; por inter&#233;s en el tema&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">genes homeobox</span>&#44; denominados as&#237; porque las mutaciones home&#243;ticas en <span class="elsevierStyleItalic">Drosophila</span>&#44; que cambian la identidad de segmentos corporales&#44; se producen en genes que comparten una secuencia caracter&#237;stica&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">homeobox</span><span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="7v30n01-13043500tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="7v30n01-13043500tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Todos los <span class="elsevierStyleItalic">genes homeobox</span> contienen una regi&#243;n &#40;el <span class="elsevierStyleItalic">homeobox</span>&#41; que codifica un dominio de enlace de DNA de 60 amino&#225;cidos&#46; Las prote&#237;nas que contienen <span class="elsevierStyleItalic">homeobox</span> regulan la acci&#243;n gen&#233;tica durante el desarrollo&#44; o bien act&#250;an como factores de transcripci&#243;n espec&#237;ficos de tejido&#46; Los <span class="elsevierStyleItalic">genes homeobox</span> se reconocieron por primera vez en los lugares de mutaciones en mutantes de desarrollo de <span class="elsevierStyleItalic">Drosophila</span>&#46; La mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Drosophila&#44; Antennapedia</span>&#44; que permite el desarrollo de una segunda pata&#44; en lugar de una antena&#44; es el prototipo de las mutaciones home&#243;ticas<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor parte de los <span class="elsevierStyleItalic">genes homeobox</span> conocidos de rat&#243;n y seres humanos se organizan en cuatro conjuntos g&#233;nicos en cromosomas diferentes&#44; cada uno compuesto de una serie de genes ligados<span class="elsevierStyleSup">17&#44;41&#44;66&#44;67</span> &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; Se supone que han evolucionado&#44; como los genes de la globina&#44; por duplicaci&#243;n y divergencia gen&#233;tica repetida&#46; Como se observa&#44; este ordenamiento de genes resulta muy similar a la secuencia de genes ligados que se encuentra en <span class="elsevierStyleItalic">Drosophila</span>&#44; lo cual favorece la impresi&#243;n de que los <span class="elsevierStyleItalic">genes homeobox</span> en los seres humanos&#44; como sus correspondientes en la mosca de la fruta&#44; son fundamentales para el desarrollo normal<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Muchos <span class="elsevierStyleItalic">genes homeobox</span> comienzan a transcribirse en la gastrulaci&#243;n temprana y contin&#250;an expres&#225;ndose durante la mitad de la gestaci&#243;n en tejidos segmentados&#46; La mayor parte se expresan en el sistema nervioso central&#59; muchos lo hacen tambi&#233;n en somitas y sus derivados&#44; y algunos se expresan en los primordios de los miembros y otras partes&#46; Al menos en el conjunto Hox-2 &#40;fig&#46; 4&#41; y posiblemente en otros&#44; el &#225;rea de expresi&#243;n de cada <span class="elsevierStyleItalic">gen homeobox</span> se correlaciona con su localizaci&#243;n cromos&#243;mica&#44; y cada gen sucesivo se expresa en una zona con una localizaci&#243;n m&#225;s cercana al extremo anterior del embri&#243;n en desarrollo<span class="elsevierStyleSup">17&#44;41&#44;66&#44;67</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como decimos&#44; la organizaci&#243;n segmentaria de la regi&#243;n cervicofacial embrionaria y de los arcos branquiales est&#225;&#44; con toda probabilidad&#44; bajo la dependencia de los genes de desarrollo o genes Hox<span class="elsevierStyleSup">17&#44;41&#44;65-67</span> &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; Esta familia de genes ha sido identificada en numerosas especies animales&#44; incluyendo los mam&#237;feros&#46; Las pruebas directas de la participaci&#243;n de los <span class="elsevierStyleItalic">genes Hox</span> en la organogenia y en la segmentaci&#243;n de romboenc&#233;falo han sido suministradas por la inactivaci&#243;n experimental de ciertos genes Hox en la ratona&#58; ciertas delecciones inducidas en genes &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Hox-1-5</span>&#41; &#40;fig&#46; 4&#41; en una prole de embriones de ratona produjeron un fenotipo pr&#243;ximo al s&#237;ndrome de Di George&#46; Incluso&#44; la inactivaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">gen Hox-1-6</span> provoca alteraciones en los derivados de las crestas neurales posteriores correspondientes a los romb&#243;meros 6&#44; 7 y 8 &#40;parte posterior del cr&#225;neo&#44; o&#237;do interno&#44; medio y externo&#44; alteraciones del 7&#46;&#176; al 10&#46;&#176; par craneal<span class="elsevierStyleSup">17&#44;27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La transcripci&#243;n de los <span class="elsevierStyleItalic">genes Hox</span> est&#225; en s&#237; misma sometida a una regulaci&#243;n &#40;inducci&#243;n-represi&#243;n&#41; reemplazada por el &#225;cido retinoico&#46; La transcripci&#243;n de ciertos <span class="elsevierStyleItalic">genes Hox</span> est&#225; inducida por el &#225;cido retinoico&#46; La de otros <span class="elsevierStyleItalic">genes Hox</span>&#44; de expresi&#243;n m&#225;s caudal sobre el romboenc&#233;falo&#44; puede por el contrario ser reprimida por esta misma sustancia&#46; Una hip&#243;tesis sugestiva ser&#237;a explicar el mecanismo de la embriopat&#237;a por isotretino&#237;na por una interacci&#243;n entre el &#225;cido retinoico y los <span class="elsevierStyleItalic">genes Hox</span>&#44; con la consecuencia de un fallo del desarrollo de una o varias unidades segmentarias consecutivas del romboenc&#233;falo<span class="elsevierStyleSup">17&#44;27&#44;65<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">In vivo&#44; la inyecci&#243;n de vitamina A en el l&#237;quido amni&#243;tico&#44; en el caso de las ratas&#44; compromete la fusi&#243;n normal del velo del paladar&#44; participando as&#237; en la formaci&#243;n de fisura palatina<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46; La disminuci&#243;n del mes&#233;nquima despu&#233;s de la embriogenia puede explicar las hipoplasias de los miembros y las numerosas fisuras palatinas observadas tras la exposici&#243;n&#44; al comienzo de la gestaci&#243;n&#44; a la isotretino&#237;na<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como se&#241;alamos&#44; la isotretino&#237;na tiene una semivida plasm&#225;tica de 10-20 h&#46; Tanto la isotretino&#237;na&#44; como sus dos metabolitos principales&#44; 4-oxo-isotretino&#237;na y tretino&#237;na&#44; atraviesan la barrera placentaria de forma importante&#44; como han puesto de manifiesto las dosificaciones efectuadas en extractos placentarios<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28&#44;30&#44;47&#44;70</span>&#46; Estas dosificaciones son proporcionales o paralelas a las concentraciones sangu&#237;neas de la madre&#46; Algunos autores<span class="elsevierStyleSup">28&#44;30&#44;47</span> comentan que la ausencia de isotretino&#237;na en el h&#237;gado fetal&#44; o en otros &#243;rganos estudiados&#44; sugiere que en el feto existe un metabolismo incrementado de isotretino&#237;na y&#44; subsiguientemente&#44; una acumulaci&#243;n de sus metabolitos&#46; Adem&#225;s&#44; la ausencia de isotretino&#237;na en el tejido cerebral fetal hace suponer que esta sustancia no atraviesa la barrera hematomen&#237;ngea&#44; pero&#44; por el contrario&#44; los metabolitos s&#237; son detectados en el cerebro<span class="elsevierStyleSup">28&#44;30&#44;47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un caso anterior presentado por nosotros<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; de embriopat&#237;a por isotretino&#237;na&#44; era portador de una espina b&#237;fida con mielomeningocele&#44; malformaci&#243;n descrita tambi&#233;n por otros autores<span class="elsevierStyleSup">28&#44;30&#44;71-76</span>&#44; y parece que la apertura del tubo neural&#44; aunque posible&#44; no constituye una de las complicaciones habituales o cl&#225;sicas a la exposici&#243;n fetal a los retinoides<span class="elsevierStyleSup">14&#44;28&#44;35&#44;47&#44;48&#44;51-56&#44;76</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Prevenci&#243;n de la embriopat&#237;a por isotretino&#237;na</span></p><p class="elsevierStylePara">Es&#44; pues&#44; la teratogenicidad el efecto adverso m&#225;s grave e importante de la isotretino&#237;na<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;11&#44;27&#44;28&#44;30-39&#44;51-58&#44;76</span>&#46; Dicho efecto teratog&#233;nico se manifiesta no s&#243;lo si el tratamiento coincide con un embarazo&#44; sino incluso si &#233;ste surge varios meses despu&#233;s de haberse suspendido&#46; El embarazo&#44; es preciso subrayarlo&#44; es una contraindicaci&#243;n absoluta para el uso de la isotretino&#237;na&#46; Ninguna mujer en edad de procrear debe ser sometida a un tratamiento con este f&#225;rmaco sin antes tomar las debidas medidas contraceptivas&#46; Las mujeres con potencial de procreaci&#243;n deben iniciar su tratamiento al inicio de un per&#237;odo menstrual normal&#44; despu&#233;s de dar consentimiento informado&#44; y de la obtenci&#243;n de una prueba de embarazo con resultados negativos&#44; adem&#225;s de utilizar un m&#233;todo contraceptivo eficaz&#46; Las pruebas de embarazo deben repetirse con periodicidad&#44; recomend&#225;ndose que sean mensuales&#46; Algunos autores<span class="elsevierStyleSup">58</span> extreman sus recomendaciones hasta el punto de sugerir la pr&#225;ctica simult&#225;nea de dos formas de contracepci&#243;n durante el tratamiento&#46; Como quiera que un elevado n&#250;mero de pacientes con acn&#233; noduloqu&#237;stico cr&#243;nico grave&#44; hasta el 40&#37;&#44; presentar&#225; una reca&#237;da<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;13&#44;27&#44;77&#44;78</span>&#44; es preciso extremar las precauciones y cuidados en los per&#237;odos de descanso&#44; potencial e igualmente peligrosos&#44; y repetir las mismas medidas cuando el tratamiento se reanude&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="7v30n01-13043500tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 4&#46; Esquema de los conjuntos de gen <span class="elsevierStyleItalic">homeobox</span> en <span class="elsevierStyleItalic">Drosophila</span> y los genomas del rat&#243;n y ser humano&#46; Los genomas de rat&#243;n y ser humano contienen estos cuatro conjuntos de genes <span class="elsevierStyleItalic">homeobox</span>&#46; En <span class="elsevierStyleItalic">Drosophila</span> y mam&#237;feros &#40;al menos Hox-2-murina&#41;&#44; existe una colinealidad estricta entre el origen g&#233;nico en el cromosoma y la secuencia en la que los genes se expresan&#46; Los genes en el extremo 5&#39; &#40;izquierda&#41; del conjunto se expresan en la parte posterior del sistema nervioso y los del extremo 3&#39; se expresan anteriormente&#46; La organizaci&#243;n molecular de los genes <span class="elsevierStyleItalic">homeobox</span> a&#250;n no est&#225; caracterizada por completo&#44; y la nomenclatura est&#225; sujeta a cambio&#46; &#40;Thompson et al<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; Kessel y Grus<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#44; Grahma et al <span class="elsevierStyleSup">66</span>&#44; McKusick<span class="elsevierStyleSup">67</span>&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Autores franceses<span class="elsevierStyleSup">25-28&#44;50</span> comentan&#44; en sus respectivos informes&#44; sobre las estrictas medidas que se utilizan para la prescripci&#243;n de la isotretino&#237;na&#46; En EE&#46;UU&#46;&#44; la prevalencia relativamente d&#233;bil del acn&#233; noduloqu&#237;stico grave en la mujer contrasta con el n&#250;mero elevado de prescripciones de isotretino&#237;na&#44; lo que sugiere un respeto muy relativo a las indicaciones te&#243;ricas del f&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">26&#44;27&#44;48</span>&#46; La Federaci&#243;n de Dermat&#243;logos Americanos ha constatado que m&#225;s de dos tercios de las mujeres tomando isotretino&#237;na durante el embarazo estaban ya gestantes en el momento del inicio del tratamiento&#44; es decir&#44; sin ninguna medida contraceptiva&#44; y que&#44; del tercio restante&#44; un 50&#37; utilizaba un m&#233;todo contraceptivo poco fiable<span class="elsevierStyleSup">14&#44;16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es preciso&#44; pues&#44; insistir&#46; Toda mujer en edad de procrear que precise isotretino&#237;na&#44; su uso debe ir precedido de una informaci&#243;n precisa&#44; clara y rigurosa sobre el poder terat&#243;geno del medicamento&#44; de un test de embarazo negativo&#44; y&#44; una vez iniciado el tratamiento&#44; se deb e acompa&#241;ar de una contracepci&#243;n rigurosa y fiable&#44; incluso en caso de antecedente de esterilidad&#44; contracepci&#243;n que debe iniciarse un mes antes del tratamiento y continuar&#44; al menos&#44; 2 meses&#44; o incluso m&#225;s&#44; despu&#233;s de la supresi&#243;n de &#233;ste&#46; La firma de un consentimiento informado&#44; por ejemplo&#44; se exige en EE&#46;UU&#46; y Canad&#225;<span class="elsevierStyleSup">16&#44;25-27</span> y&#44; como hemos se&#241;alado&#44; la pr&#225;ctica de un test de embarazo mensual durante el tratamiento ha sido preconizado por el mismo laboratorio fabricante<span class="elsevierStyleSup">14&#44;16&#44;25&#44;27</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; es importante se&#241;alar que el 30&#37; de las mujeres que toman isotretino&#237;na y est&#225;n en edad de procrear tienen entre 13 y 19 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">16&#44;25&#44;27&#44;29</span>&#58; &#191;se benefician todas ellas de una correcta y adecuada contracepci&#243;n&#63;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSION</span></p><p class="elsevierStylePara">A pesar de todas estas medidas y precauciones&#44; como vemos&#44; las embriopat&#237;as por isotretino&#237;na contin&#250;an observ&#225;ndose y public&#225;ndose&#44; y la verdadera importancia del problema a&#250;n no es bien conocida&#46; En efecto&#44; si la incidencia de abortos espont&#225;neos despu&#233;s de la exposici&#243;n al f&#225;rmaco se estima en un 20-30&#37;&#44; se ignora&#44; por otra parte&#44; el n&#250;mero de interrupciones voluntarias de embarazo motivadas por la exposici&#243;n a este medicamento<span class="elsevierStyleSup">25&#44;27&#44;28&#44;48&#44;61</span>&#46; El diagn&#243;stico prenatal de la embriopat&#237;a no es siempre posible &#40;ceguera&#44; sordera&#44; afectaci&#243;n t&#237;mica&#44; retraso mental&#44; etc&#46;&#41;&#46; El diagn&#243;stico prenatal&#44; ciertamente&#44; puede poner de manifiesto las anomal&#237;as card&#237;acas o encef&#225;licas&#44; pero&#44; en opini&#243;n de algunos&#44; no se puede considerar la interrupci&#243;n del embarazo como una soluci&#243;n anodina y satisfactoria<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La dosificaci&#243;n de las concentraciones plasm&#225;ticas en la mujer de isotretino&#237;na y sus metabolitos&#44; por el m&#233;todo de cromatograf&#237;a l&#237;quida de alta sensibilidad<span class="elsevierStyleSup">29&#44;80</span>&#44; parece extremadamente &#250;til antes de autorizar un embarazo en una mujer con terapia previa con retinoides<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; </p>"
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Información del artículo

ISSN: 0210573X
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	132	10	142
2024 Octubre	944	39	983
2024 Septiembre	1043	45	1088
2024 Agosto	966	74	1040
2024 Julio	976	24	1000
2024 Junio	831	48	879
2024 Mayo	1000	27	1027
2024 Abril	1172	35	1207
2024 Marzo	1004	42	1046
2024 Febrero	983	30	1013
2024 Enero	1101	32	1133
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2023 Noviembre	1124	32	1156
2023 Octubre	1109	35	1144
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2023 Agosto	728	21	749
2023 Julio	702	9	711
2023 Junio	844	33	877
2023 Mayo	1006	54	1060
2023 Abril	735	21	756
2023 Marzo	828	66	894
2023 Febrero	822	25	847
2023 Enero	718	66	784
2022 Diciembre	526	13	539
2022 Noviembre	846	21	867
2022 Octubre	849	32	881
2022 Septiembre	927	33	960
2022 Agosto	828	31	859
2022 Julio	627	37	664
2022 Junio	551	29	580
2022 Mayo	612	52	664
2022 Abril	530	36	566
2022 Marzo	631	24	655
2022 Febrero	501	32	533
2022 Enero	562	35	597
2021 Diciembre	418	50	468
2021 Noviembre	684	53	737
2021 Octubre	674	50	724
2021 Septiembre	614	53	667
2021 Agosto	635	32	667
2021 Julio	673	22	695
2021 Junio	617	47	664
2021 Mayo	619	36	655
2021 Abril	1493	71	1564
2021 Marzo	799	45	844
2021 Febrero	687	33	720
2021 Enero	605	17	622
2020 Diciembre	625	30	655
2020 Noviembre	686	26	712
2020 Octubre	509	35	544
2020 Septiembre	589	23	612
2020 Agosto	543	21	564
2020 Julio	535	35	570
2020 Junio	475	30	505
2020 Mayo	570	53	623
2020 Abril	547	22	569
2020 Marzo	529	18	547
2020 Febrero	528	29	557
2020 Enero	494	22	516
2019 Diciembre	395	41	436
2019 Noviembre	613	25	638
2019 Octubre	594	27	621
2019 Septiembre	619	39	658
2019 Agosto	329	34	363
2019 Julio	390	23	413
2019 Junio	454	34	488
2019 Mayo	617	41	658
2019 Abril	475	36	511
2019 Marzo	279	27	306
2019 Febrero	253	29	282
2019 Enero	237	10	247
2018 Diciembre	168	16	184
2018 Noviembre	328	31	359
2018 Octubre	459	22	481
2018 Septiembre	328	16	344
2018 Agosto	344	3	347
2018 Julio	217	8	225
2018 Junio	272	14	286
2018 Mayo	280	10	290
2018 Abril	194	4	198
2018 Marzo	155	7	162
2018 Febrero	117	2	119
2018 Enero	145	4	149
2017 Diciembre	134	5	139
2017 Noviembre	218	2	220
2017 Octubre	219	5	224
2017 Septiembre	147	10	157
2017 Agosto	106	4	110
2017 Julio	132	6	138
2017 Junio	211	13	224
2017 Mayo	222	7	229
2017 Abril	126	20	146
2017 Marzo	249	18	267
2017 Febrero	344	10	354
2017 Enero	180	1	181
2016 Diciembre	146	7	153
2016 Noviembre	194	4	198
2016 Octubre	156	9	165
2016 Septiembre	221	22	243
2016 Agosto	128	11	139
2016 Julio	113	7	120
2016 Junio	108	11	119
2016 Mayo	153	19	172
2016 Abril	142	5	147
2016 Marzo	184	8	192
2016 Febrero	144	16	160
2016 Enero	104	13	117
2015 Diciembre	84	6	90
2015 Noviembre	213	15	228
2015 Octubre	193	13	206
2015 Septiembre	117	11	128
2015 Agosto	133	7	140
2015 Julio	255	16	271
2015 Junio	94	4	98
2015 Mayo	195	10	205
2015 Abril	166	16	182
2015 Marzo	174	11	185
2015 Febrero	156	7	163
2015 Enero	89	3	92
2014 Diciembre	134	4	138
2014 Noviembre	226	4	230
2014 Octubre	147	6	153
2014 Septiembre	115	2	117
2014 Agosto	78	8	86
2014 Julio	123	5	128
2014 Junio	89	2	91
2014 Mayo	191	6	197
2014 Abril	53	3	56
2014 Marzo	66	1	67
2014 Febrero	81	1	82
2014 Enero	60	3	63
2013 Diciembre	95	1	96
2013 Noviembre	134	8	142
2013 Octubre	74	13	87
2013 Septiembre	61	11	72
2013 Agosto	53	12	65
2013 Julio	44	1	45
2003 Enero	1201	0	1201

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