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Manejo reproductivo de las mujeres con la premutación del FMR1. Revisión de la literatura
Reproductive management of women with fmr1 premutation. Literature review
I. Agustía,
Autor para correspondencia
iagustis@clinic.cat

Autor para correspondencia.
, A. Borrása,b, L. Rodriguez-Revengac,b, D. Manaua,b
a Unidad de Reproducción Humana Asistida, Servicio de Ginecología, Institut Clínic de Ginecología, Obstetricia i Neonatología (ICGON), Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España
b Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, España
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los casos de insuficiencia ov&#225;rica prematura &#40;IOP&#41;&#44; el 10&#37; se debe a enfermedades gen&#233;ticas&#44; y se pueden dividir en dos grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; El primero comprende el de anomal&#237;as cromos&#243;micas&#44; en el que el s&#237;ndrome de Turner &#40;falta total o parcial de un cromosoma X&#41; es la m&#225;s com&#250;n&#44; mientras que el segundo grupo es el de las anormalidades g&#233;nicas&#44; donde la premutaci&#243;n &#40;PM&#41; del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> es la m&#225;s frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se han estudiado otras condiciones monog&#233;nicas asociadas al IOP&#44; por ejemplo&#44; las mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1&#47;2</span> o en el gen <span class="elsevierStyleItalic">GALT</span> &#40;asociado a galactosemia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PM en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> representa la causa monog&#233;nica conocida m&#225;s com&#250;n para el IOP&#44; llegando al 4-6&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Consiste en la expansi&#243;n de la repetici&#243;n del triplete citosina-guanina-guanina &#40;CGG&#41;&#44; con un n&#250;mero de repeticiones entre 55 y 200&#46; Hasta el 20&#37; de las mujeres afectas de la PM desarrollar&#225;n una IOP asociada a la alteraci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> &#40;tambi&#233;n conocida como falla ov&#225;rica prematura asociada al X fr&#225;gil &#91;FXPOI&#93;&#41;&#44; pero el mecanismo molecular por el cual hay esta reducci&#243;n en la reserva ov&#225;rica no est&#225; establecido&#44; existiendo diferentes teor&#237;as que se expondr&#225;n m&#225;s adelante&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El n&#250;mero de repeticiones en el triplete CGG es inestable y puede aumentar en la descendencia&#46; Si supera las 200 copias se produce la metilaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span>&#44; inactiv&#225;ndolo completamente&#44; causando el s&#237;ndrome X fr&#225;gil&#46; Este s&#237;ndrome es la causa m&#225;s frecuente de discapacidad intelectual hereditaria acompa&#241;ado de otras alteraciones &#40;cognitivas y f&#237;sicas&#41;&#44; aunque no de riesgo de menopausia prematura&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IOP se define como ausencia de menstruaci&#243;n &#40;amenorrea&#41; debida a la p&#233;rdida de funci&#243;n ov&#225;rica antes de los 40 a&#241;os&#46; Seg&#250;n la gu&#237;a de la Sociedad Europea de Reproducci&#243;n Humana y Embriolog&#237;a &#40;ESHRE&#41;&#44; la precisi&#243;n diagn&#243;stica de IOP es limitada y recomienda los siguientes criterios diagn&#243;sticos&#58; oligo&#47;amenorrea durante al menos cuatro meses y un nivel de la hormona foliculoestimulante &#40;FSH&#41; por encima de los 25 UI&#47;l en dos ocasiones separadas por m&#225;s de cuatro semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que el IOP finaliza en el establecimiento de un fallo ov&#225;rico prematuro e infertilidad&#44; puede tener un fuerte impacto psicol&#243;gico en la mujer y familiares&#44; afectando as&#237; en su calidad de vida&#46; Por ello&#44; la preservaci&#243;n de la fertilidad &#40;PF&#41; es de gran importancia en el manejo a largo plazo de estas pacientes&#44; sin embargo&#44; las condiciones gen&#233;ticas asociadas al IOP no son frecuentes y a veces se diagnostican cuando el fallo ov&#225;rico ya est&#225; establecido&#44; motivo por el cual las t&#233;cnicas de preservaci&#243;n no son aplicables&#46; Por esta raz&#243;n&#44; hay pocos datos disponibles sobre estos subgrupos de pacientes&#44; en relaci&#243;n con las tasas de &#233;xito y riesgos asociados a la t&#233;cnica y al futuro embarazo&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este art&#237;culo es proporcionar a los profesionales de salud una gu&#237;a para el asesoramiento de estas pacientes&#44; esta revisi&#243;n pretende resumir la patolog&#237;a de la FXPOI y dar herramientas para poder avanzar al fallo ov&#225;rico con el objetivo de realizar una preservaci&#243;n de fertilidad a las mujeres afectas antes de que se haya establecido&#44; evitando as&#237; el impacto psicol&#243;gico de la enfermedad y la esterilidad asociada&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Metodolog&#237;a</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una b&#250;squeda extensa de la literatura publicada centr&#225;ndose en la PM en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> asociada a IOP y la baja reserva ov&#225;rica &#40;BRO&#41;&#44; as&#237; como en el mecanismo fisiopatol&#243;gico&#44; marcadores diagn&#243;sticos y t&#233;cnicas de PF disponibles en la actualidad&#46; Se revisaron todos los estudios relevantes publicados hasta febrero de 2023&#44; art&#237;culos cient&#237;ficos y documentos localizados en p&#225;ginas web de instituciones m&#233;dicas cient&#237;ficas como la <span class="elsevierStyleItalic">American Society of Reproductive Medicine</span> &#40;ASRM&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">European Society of Human Reproduction and Embryology</span> &#40;ESHRE&#41; y la Sociedad Espa&#241;ola de Fertilidad &#40;SEF&#41;&#44; siendo un total de m&#225;s de 110 art&#237;culos cient&#237;ficos y documentos revisados&#46; La b&#250;squeda bibliogr&#225;fica se ha centrado en los buscadores PubMed&#47;Medline y Google Scholar&#46; Se han utilizado las siguientes palabras clave&#58; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">fertility preservation</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">oocyte cryopreservation</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">embryo cryopreservation</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">ovarian tissue cryopreservation</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">in vitro fertilization</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">reproductive techniques</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">premature ovarian insufficiency</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">genetic disease</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">X-fragile premutation</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">FXPOI physiopathology</span>&#187;&#46; Se utilizaron los operadores &#171;<span class="elsevierStyleItalic">AND</span>&#187; y &#171;<span class="elsevierStyleItalic">OR</span>&#187; para combinar los t&#233;rminos de b&#250;squeda seg&#250;n correspondiera&#46; Los criterios se identificaron en el t&#237;tulo y&#47;o resumen de las publicaciones&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span></span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La alteraci&#243;n gen&#233;tica descrita en la mayor&#237;a de los casos con s&#237;ndrome X fr&#225;gil se centra en la regi&#243;n no traducida del extremo 5&#8217; del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span>&#44; ubicado en el brazo largo del cromosoma X&#44; en Xq27&#46;3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Esta regi&#243;n del gen contiene repeticiones del trinucle&#243;tido CGG de forma polim&#243;rfica&#44; variando entre 5 y 44 en la poblaci&#243;n general&#46; En la situaci&#243;n normal&#44; el gen se encuentra activo y sintetiza a la prote&#237;na &#40;FMRP&#41;&#46; Las repeticiones en este intervalo son estables cuando se transmiten de generaci&#243;n en generaci&#243;n&#44; y es conocido que la prote&#237;na sintetizada desempe&#241;a un papel importante en el desarrollo y la funci&#243;n del cerebro&#46; La FMRP regula la s&#237;ntesis de prote&#237;nas en las c&#233;lulas cerebrales y est&#225; involucrada en la formaci&#243;n y funci&#243;n de las sinapsis &#40;conexiones neuronales&#41;&#44; proceso crucial para la transmisi&#243;n de se&#241;ales y el procesamiento de la informaci&#243;n en el cerebro&#46; Una segunda clase de alelos son los que contienen entre 45 a 54 CGG&#46; Este rango&#44; conocido como zona gris&#44; corresponde a los alelos intermedios los cuales pueden presentar cierto grado de inestabilidad&#44; con la posibilidad de expandir a PM en las siguientes generaciones&#46; Cuando el n&#250;mero de tripletes supera las 200 copias&#44; la regi&#243;n promotora del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> se metila&#44; silenciando as&#237; la expresi&#243;n de este gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Esta situaci&#243;n de &#171;mutaci&#243;n completa&#187; causa el s&#237;ndrome X fr&#225;gil afectando aproximadamente al 50&#37; de las mujeres y al 100&#37; de los hombres&#46; Entre las manifestaciones de este s&#237;ndrome se encuentran problemas en el desarrollo cerebral y trastornos del espectro autista&#44; discapacidad intelectual u otras alteraciones cognitivas y rasgos dism&#243;rficos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; individuos con un n&#250;mero de repeticiones comprendido entre 55 y 200 tripletes de CGG se clasifican como portadores de la PM&#46; En esta situaci&#243;n&#44; hay un incremento en la transcripci&#243;n del ARN mensajero &#40;ARNm&#41; pero una s&#237;ntesis ligeramente reducida de FMRP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Este n&#250;mero de repeticiones es inestable y tiende a aumentar en cada divisi&#243;n celular&#44; confiriendo as&#237; un incremento en el riesgo de tener descendencia afecta con el s&#237;ndrome X fr&#225;gil &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; cuando este se transfiere v&#237;a materna&#46; La frecuencia estimada para la condici&#243;n de PM del <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> en la poblaci&#243;n general se encuentra entre 1&#47;800-1&#46;200 en los hombres y entre 1&#47;250-400 en las mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Los hombres y mujeres que presentan la PM se encuentran en riesgo de desarrollar una patolog&#237;a neurol&#243;gica llamada s&#237;ndrome de temblor&#47;ataxia asociado al X fr&#225;gil &#40;FXTAS&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; el 20&#37; de estas mujeres padecer&#225;n FXPOI antes de los 40 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;12</span></a>&#46; Pueden existir otros trastornos asociados como alteraciones endocrinas o psiqui&#225;tricas que se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Mecanismos fisiopatol&#243;gicos de la falla ov&#225;rica prematura asociada al X fr&#225;gil y biomarcadores propuestos</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La caracterizaci&#243;n de las bases moleculares de la FXPOI ha sido poco estudiada y hoy en d&#237;a desconocemos tanto el papel que juega el gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> en la funci&#243;n ov&#225;rica como las v&#237;as moleculares implicadas en la FXPOI&#46; Gracias al modelo murino de la FXPOI se cree que la PM en el gen no tiene efecto en la reserva de fol&#237;culos primordiales&#44; ya que no se encuentran diferencias al comparar el n&#250;mero de fol&#237;culos o el tama&#241;o ov&#225;rico entre los ratones que desarrollar&#225;n FXPOI y los no afectos&#46; Sin embargo&#44; el n&#250;mero de fol&#237;culos maduros s&#237; que se ve marcadamente reducido&#44; sugiriendo que la PM actuar&#237;a bloqueando su desarrollo y&#47;o incrementando la apoptosis de dichos fol&#237;culos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero surge una interrogante importante&#58; &#191;por qu&#233; la disfunci&#243;n ov&#225;rica se limita &#250;nicamente a las mujeres portadoras de la PM&#63; A nivel molecular sabemos que los niveles de ARNm del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> en los&#47;las portadores&#47;as est&#225;n incrementados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; por lo que &#40;y de manera similar a lo descrito para FXTAS&#41; se ha propuesto un mecanismo de ganancia de funci&#243;n de este ARNm&#44; el cual tendr&#237;a un efecto t&#243;xico para la c&#233;lula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Se ha sugerido que el ARNm con un tracto expandido de repeticiones CGG &#40;expCGG ARNm&#41; podr&#237;a estar interfiriendo en el desarrollo normal del fol&#237;culo&#46; En esta l&#237;nea&#44; recientemente se han referido niveles incrementados de ARNm del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> en ovario de rat&#243;n y en c&#233;lulas de la granulosa de mujeres portadoras de la PM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;16</span></a>&#46; Todos estos datos apoyar&#237;an esta teor&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; se ha demostrado que el expCGG ARNm es capaz de secuestrar prote&#237;nas y otros transcritos formando agregados o inclusiones intranucleares que se detectan tanto en c&#233;lulas humanas del estroma ov&#225;rico&#44; como en otros tejidos y &#243;rganos de individuos portadores de la PM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha descrito que estas inclusiones contienen polip&#233;ptidos t&#243;xicos &#40;FMRpolyG&#41; que junto con las inclusiones y los niveles incrementados del expCGG ARNm&#44; contribuir&#237;an al desarrollo de las distintas enfermedades asociadas a la PM del gen&#58; FXPOI y FXTAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con el n&#250;mero de repeticiones CGG&#44; se ha demostrado una correlaci&#243;n significativa entre el n&#250;mero de tripletes y el riesgo de desarrollar FXPOI&#44; aunque esta relaci&#243;n no es lineal&#44; siendo mayor el riesgo en aquellas con alelos comprendidos entre 80 y 99 repeticiones CGG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">20&#8211;23</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se han valorado como posibles mecanismos otros factores moleculares&#44; como el origen parental del alelo premutado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; la inactivaci&#243;n preferencial del cromosoma X&#44; el n&#250;mero de interrupciones adenina-guanina-guanina &#40;AGG&#41; o los niveles de expresi&#243;n del ARNm en <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> que podr&#237;an influenciar el riego a desarrollar FXPOI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; A excepci&#243;n del n&#250;mero de CGG&#44; para ninguno de los otros factores moleculares estudiados se ha podido establecer una correlaci&#243;n clara con el riesgo a desarrollar FXPOI&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> describe las diversas bases moleculares propuestas que podr&#237;an influenciar en el desarrollo de la FXPOI&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los marcadores moleculares que se propone para el seguimiento de una mujer con la PM es el FMR4&#44; un ARN largo no codificante &#40;ARNlnc&#41;&#46; Los ARNlnc son definidos como mol&#233;culas de ARN no traducido de m&#225;s de 200 nucle&#243;tidos de longitud&#44; con funciones moleculares vers&#225;tiles y participando en procesos biol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Recientemente se han publicado los resultados de un estudio que revela una asociaci&#243;n significativa entre FXPOI y los niveles elevados de expresi&#243;n de FMR4&#46; El an&#225;lisis de la curva caracter&#237;stica operativa del receptor &#40;ROC&#41; revel&#243; que FMR4 puede distinguir a las portadoras de la PM de <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> con FXPOI con un poder diagn&#243;stico moderado&#46; Aunque son hallazgos preliminares&#44; sugieren un posible papel de FMR4 como biomarcador para predecir FXPOI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n y tal y como se comentaba al inicio del apartado&#44; las bases moleculares propuestas de FXPOI han sido poco estudiadas&#44; y en la actualidad no disponemos de ning&#250;n biomarcador espec&#237;fico de FXPOI&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Manejo reproductivo de las mujeres con la premutaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Consejo gen&#233;tico pregestacional</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el diagn&#243;stico de la PM del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> se requiere un completo y exhaustivo consejo gen&#233;tico y asesoramiento reproductivo&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La expansi&#243;n de un alelo de PM a una mutaci&#243;n completa se produce casi exclusivamente a trav&#233;s de meiosis femeninas y&#44; por lo tanto&#44; todas las hijas de un portador masculino de la PM heredar&#225;n la PM y no manifestar&#225;n el s&#237;ndrome X fr&#225;gil&#46; En las mujeres&#44; los alelos premutados son muy inestables y se pueden expandir a un tama&#241;o de CGG mayor o incluso a una mutaci&#243;n completa en una sola generaci&#243;n&#46; Con un n&#250;mero cada vez mayor de repeticiones CGG&#44; aumenta la probabilidad de que una PM transmitida por v&#237;a materna se expanda hasta convertirse en una mutaci&#243;n completa&#44; alcanzando el 100&#37; en &#8764;100 CGG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Las interrupciones AGG intercaladas dentro de la regi&#243;n repetitiva de CGG estabilizan el gen durante la transmisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En la poblaci&#243;n general&#44; casi el 95&#37; de los alelos tienen una o dos interrupciones AGG&#46; Por el contrario&#44; los alelos premutados contienen pocas o ninguna AGG&#44; presentando largos tramos de CGG ininterrumpidos&#46; En 2015&#44; en el estudio de Nolin et al&#46;&#44; se valoraba una posible relaci&#243;n entre el n&#250;mero de interrupciones AGG y la estabilidad de las repeticiones CGG&#44; ofreciendo as&#237; estimaciones m&#225;s precisas del riesgo de transmisi&#243;n de la mutaci&#243;n completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Por tanto&#44; el conocimiento de la distribuci&#243;n de estas interrupciones en los alelos es importante para el asesoramiento gen&#233;tico de la paciente&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se recogen los distintos riesgos de expansi&#243;n teniendo en cuenta el tracto de CGG y el n&#250;mero de interrupciones AGG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Valoraci&#243;n reproductiva</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez realizado el consejo gen&#233;tico se procede a la valoraci&#243;n en la consulta de reproducci&#243;n asistida&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los marcadores que utilizamos para valorar la reserva ov&#225;rica de la paciente son dos&#46; El recuento de fol&#237;culos antrales &#40;RFA&#41; mediante ecograf&#237;a transvaginal y consiste en contar el n&#250;mero de fol&#237;culos de 2 a 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm presentes en los ovarios al comienzo del ciclo menstrual y la hormona antim&#252;lleriana &#40;AMH&#41;&#44; producida por los fol&#237;culos peque&#241;os en los ovarios&#46; Los niveles de AMH en sangre se correlacionan con la cantidad de &#243;vulos que quedan en los ovarios&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se utilizan los criterios de Bolonia &#40;definidos por la ESHRE&#41; para predecir la respuesta ov&#225;rica a la estimulaci&#243;n ov&#225;rica a las pacientes que se someten a procesos de reproducci&#243;n asistida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha comentado con anterioridad&#44; aproximadamente el 20&#37; de las portadoras de la PM desarrollar&#225;n FXPOI&#44; no obstante&#44; la PM del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> tambi&#233;n se ha asociado a la BRO&#44; conllevando una mayor incidencia de infertilidad&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se han publicado diferentes estudios en relaci&#243;n con este tema&#44; destacando uno publicado en 2009 en el que se comparaba un grupo de mujeres con esterilidad y BRO con uno de mujeres est&#233;riles con reserva ov&#225;rica normal &#40;control&#41;&#46; Los resultados suger&#237;an que hab&#237;a m&#225;s riesgo en el grupo de mujeres BRO de presentar un n&#250;mero de repeticiones en rango intermedio o premutado &#40;&#62; 40 repeticiones CGG&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> respecto al grupo control&#46; El grupo de Karimov et al&#46;&#44; en 2011&#44; hall&#243; una frecuencia de PM incrementado en un grupo de pacientes con BRO respecto a pacientes de un grupo control &#40;reserva ov&#225;rica normal&#41;&#44; aconsejando as&#237; valorar el estado del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> en pacientes con BRO&#44; dado que alguna podr&#237;a presentar la PM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que se refiere a la poblaci&#243;n espa&#241;ola&#44; el grupo de Barasoain et al&#46; en 2013 realiz&#243; un estudio que comparaba mujeres con esterilidad y mujeres f&#233;rtiles con el fin de determinar si el tama&#241;o de la repetici&#243;n CGG estaba asociado con su patolog&#237;a&#44; y si las portadoras de alelos intermedios y PM ten&#237;an signos endocrinos de funci&#243;n ov&#225;rica disminuida &#40;utilizando como medida la hormona FSH&#41;&#46; Se observ&#243; que hab&#237;a mayor incidencia tanto de PM como de rango intermedio en las mujeres inf&#233;rtiles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; Pastore et al&#46; concluy&#243; que parec&#237;a haber una mayor tasa de p&#233;rdida folicular que empezaba a edades m&#225;s avanzadas en mujeres con BRO y &#8805; 35 repeticiones CGG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; En 2016 Eslami et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> realizaron un estudio comparativo entre un grupo de mujeres control con reserva ov&#225;rica normal y mujeres con BRO&#44; demostrando una mayor frecuencia de PM en el grupo BRO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Consistente con esto&#44; se informa en la literatura que las pacientes con la PM tienen niveles m&#225;s bajos de estr&#243;genos&#44; de AMH y experimentan la menopausia&#44; en promedio&#44; cinco a&#241;os antes que las mujeres no portadoras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">36&#8211;38</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; el mismo grupo de Pastore et al&#46; en 2017&#44; investigaron si las asociaciones entre las longitudes de repeticiones CGG se diferenciaban entre las mujeres diagnosticadas con BRO a los controles de la poblaci&#243;n y si las asociaciones variaban seg&#250;n el grupo racial&#47;&#233;tnico&#46; No se encontraron diferencias significativas en el rango normal&#47;intermedio entre casos y controles ni por grupo racial&#47;&#233;tnico y conclu&#237;an que el estudio rechazaba la asociaci&#243;n entre BRO y repeticiones altas normales&#47;intermedias&#44; y confirmaba una asociaci&#243;n entre BRO y repeticiones bajas&#47;normales en mujeres de raza blanca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; en 2019 se public&#243; un metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> donde se evaluaba la asociaci&#243;n entre las longitudes de repeticiones CGG del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> y la gravedad del IOP&#46; Se incluyeron 18 estudios&#44; observando una asociaci&#243;n significativa entre la PM del gen y un mayor riesgo para desarrollar IOP y BRO&#59; mientras que&#44; por el contrario&#44; no se encontr&#243; correlaci&#243;n entre IOP y el rango intermedio &#40;entre 45 y 54 repeticiones&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Paciente con deseo gen&#233;sico</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la mujer tiene <span class="elsevierStyleBold">deseo gestacional</span> en ese momento&#44; la consulta se orientar&#225; hacia dos tratamientos posibles&#58;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la valoraci&#243;n de los marcadores de reserva ov&#225;rica es correcta&#44; se plantear&#225; realizar un ciclo de fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> &#40;FIV&#41; con selecci&#243;n embrionaria mediante el diagn&#243;stico gen&#233;tico preimplantacional &#40;PGT-M&#41; evitando as&#237; la transmisi&#243;n a la descendencia&#46; Esta opci&#243;n permite la selecci&#243;n de embriones sin la mutaci&#243;n<span class="elsevierStyleItalic">&#44;</span> que se estudiar&#225; tras la escisi&#243;n de unas pocas blast&#243;meras de todos los embriones que se obtengan tras la FIV&#46; Los embriones sanos se podr&#225;n transferir al &#250;tero de la mujer tras el diagn&#243;stico&#44; y los restantes no afectos de buena calidad se podr&#225;n vitrificar para su uso posterior&#46; Este tratamiento se podr&#225; llevar a cabo si la reserva ov&#225;rica lo permite&#44; es decir&#44; si no se encuentra en situaci&#243;n de FXPOI&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El PGT-M destaca por su alta complejidad&#44; ya que requiere un asesoramiento gen&#233;tico adaptado al paciente&#44; confirmaci&#243;n de variantes gen&#233;ticas espec&#237;ficas &#40;mutaciones&#41;&#44; una exhaustiva revisi&#243;n del caso y la adaptaci&#243;n de pruebas de laboratorio&#44; antes de iniciar el ciclo de FIV&#46; Durante la preparaci&#243;n y an&#225;lisis de la prueba pueden surgir desaf&#237;os t&#233;cnicos &#250;nicos&#44; y la interpretaci&#243;n y gesti&#243;n de los resultados del PGT-M suelen ser complejas&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los resultados de las t&#233;cnicas de reproducci&#243;n asistida &#40;TRA&#41; en estos casos&#44; los pocos estudios disponibles sugieren una respuesta disminuida a los procedimientos de estimulaci&#243;n ov&#225;rica en el contexto de FIV en portadoras de la PM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;41</span></a>&#46; Bibi et al&#46; plantearon la hip&#243;tesis de una correlaci&#243;n entre el n&#250;mero de repeticiones CGG y el n&#250;mero de ovocitos recuperados&#44; y concluyeron que el punto m&#237;nimo de respuesta ov&#225;rica &#40;menos ovocitos obtenidos&#41; se encuentra en las mujeres con un n&#250;mero de repeticiones entre 80-120<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; El grupo de Elizur et al&#46;&#44; en 2014&#44; public&#243; que esta reducci&#243;n en la respuesta ov&#225;rica a la estimulaci&#243;n pod&#237;a ser debida a la acumulaci&#243;n de ARNm de <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> en las c&#233;lulas de la granulosa del ovario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una reciente revisi&#243;n llevada a cabo por el grupo de Pastore en 2019 explora los resultados de las TRA en relaci&#243;n con el estado de PM del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span>&#46; Los resultados muestran que en las mujeres con un n&#250;mero de repeticiones en el rango de mutaci&#243;n completa &#40;&#62; 200&#41; los resultados de la FIV no se diferencian a los de la poblaci&#243;n general &#40;&#60; 45 tripletes CGG&#41;&#44; incluyendo dosis de gonadotropinas requeridas&#44; n&#250;mero de ovocitos recuperados&#44; evoluci&#243;n y calidad embrionaria y&#44; finalmente&#44; tasa de gestaci&#243;n&#46; En cambio&#44; en mujeres con la PM hallamos una disminuci&#243;n en la tasa de gestaci&#243;n debido a un menor n&#250;mero de ovocitos obtenido respecto a las mujeres sin la PM o con la mutaci&#243;n completa&#44; aunque los datos son inconsistentes por el bajo n&#250;mero de estudios y casos reclutados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados obst&#233;tricos y perinatales muestran ser similares entre las poblaciones de mujeres PM y la poblaci&#243;n general&#44; sin que se hayan reportado riesgos obst&#233;tricos adicionales hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a></p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la mujer no desea realizar el diagn&#243;stico gen&#233;tico preimplantacional&#44; mientras mantenga ciclos ov&#225;ricos se puede plantear la b&#250;squeda gestacional espont&#225;nea&#44; realizando posteriormente un diagn&#243;stico prenatal mediante biopsia de vellosidades coriales en las primeras semanas de embarazo</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de objetivar ya un estadio de fallo ov&#225;rico&#44; se puede plantear llevar a cabo un ciclo de FIV con recepci&#243;n de ovocitos donados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;6</span></a>&#46; Una vez cumplido el deseo gen&#233;sico de la paciente y desde el punto de vista endocrinol&#243;gico&#44; se deber&#237;a proponer tratamiento hormonal sustitutivo a largo plazo&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados obst&#233;tricos y perinatales muestran ser similares entre las poblaciones de mujeres PM y la poblaci&#243;n general&#44; sin que se hayan reportado riesgos obst&#233;tricos adicionales hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Paciente sin deseo gen&#233;sico</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la mujer <span class="elsevierStyleBold">no tiene deseo reproductivo</span> en el momento del diagn&#243;stico&#44; dada la falta de evidencia cient&#237;fica&#44; se puede plantear un seguimiento peri&#243;dico de los niveles de AMH s&#233;ricos y RFA de cara a identificar&#44; de forma precoz&#44; la p&#233;rdida acelerada de fol&#237;culos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Cuando los niveles de AMH disminuyan a una velocidad no fisiol&#243;gica &#40;desarroll&#225;ndose BRO&#41; o en el caso de mujeres mayores de 30 a&#241;os sin deseo gen&#233;sico en ese momento y con marcadores de reserva ov&#225;rica alterados se deber&#237;a plantear la realizaci&#243;n de t&#233;cnicas de PF&#46; Actualmente se proponen dos t&#233;cnicas diferentes&#44; la criopreservaci&#243;n de ovocitos y la criopreservaci&#243;n de tejido ov&#225;rico&#46; La elecci&#243;n de una t&#233;cnica sobre la otra depende principalmente de la edad y el estado puberal del paciente&#44; as&#237; como de circunstancias personales y m&#233;dicas&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleBold">criopreservaci&#243;n de ovocitos</span> se considera la t&#233;cnica establecida y de elecci&#243;n en estos casos&#44; ofrece los mejores resultados en mujeres adultas con enfermedades benignas&#44; gen&#233;ticas o&#44; aquellas que desean preservar su fertilidad por razones personales y pacientes con c&#225;ncer cuya terapia pueda posponerse&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio realizado por Cobo et al&#46; en 2016&#44; se presentaron los resultados de 137 mujeres sometidas a PF mediante vitrificaci&#243;n de ovocitos por razones no malignas&#46; Entre las mujeres menores de 35 a&#241;os en el momento de la preservaci&#243;n&#44; la tasa de nacimientos vivos acumulados fue considerablemente m&#225;s baja cuando se utilizaban solo cinco ovocitos &#40;15&#44;4&#37;&#41;&#44; en contraste con ocho o 10 ovocitos &#40;40&#44;8 y 60&#44;5&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; En mujeres de m&#225;s de 35 a&#241;os en el momento del procedimiento&#44; las tasas acumulativas de nacimientos vivos fueron del 5&#44;1&#44; 19&#44;9 y 29&#44;7&#37; con cinco&#44; ocho y 10 ovocitos&#44; respectivamente&#46; Por lo tanto&#44; la tasa de nacimientos vivos acumulados con 10 ovocitos fue el doble en el grupo de mujeres menores de 35 a&#241;os &#40;60&#44;5&#37;&#41; en comparaci&#243;n con el grupo de mujeres mayores &#40;29&#44;7&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; en 2021 se public&#243; una revisi&#243;n ratificando los resultados del anterior estudio&#46; Se valoraba la idoneidad de cada t&#233;cnica seg&#250;n la edad del paciente y su eficacia en t&#233;rminos de tasas de embarazo y nacimientos vivos&#46; Se observ&#243; una fuerte correlaci&#243;n entre el &#233;xito de la t&#233;cnica y la edad en el momento de realizarla&#44; poniendo un punto de corte en los 35 a&#241;os&#46; Otro factor determinante en las tasas acumuladas de nacimientos vivos fue el n&#250;mero de ovocitos recuperados&#44; con un rango ideal de 10 a 15<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Referente a las t&#233;cnicas de laboratorio&#44; los datos publicados en la revisi&#243;n de Rienzi et al&#46;&#44; suger&#237;an que la estrategia de vitrificaci&#243;n y descongelaci&#243;n de ovocitos era superior al congelamiento lento en t&#233;rminos de resultados cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es crucial un buen asesoramiento reproductivo y una derivaci&#243;n temprana&#44; ya que el &#233;xito de la t&#233;cnica y la probabilidad de embarazo est&#225; altamente correlacionado no solo con la cantidad de ovocitos&#44; sino tambi&#233;n con la edad de la mujer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Todo ello permitir&#225; tener una mayor probabilidad de tener embriones sanos y una tasa de gestaci&#243;n mayor&#44; escenario especialmente relevante en estas pacientes en las que se requiere la realizaci&#243;n de PGT-M<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; la <span class="elsevierStyleBold">criopreservaci&#243;n de tejido ov&#225;rico</span> ser&#237;a una alternativa&#44; aunque no se considera la t&#233;cnica de elecci&#243;n&#46; Es la t&#233;cnica m&#225;s adecuada para ni&#241;as prepuberales y mujeres cuyo tratamiento no pueda ser aplazado&#46; Tiene la ventaja de preservar un gran n&#250;mero de fol&#237;culos de una vez y no requiere ninguna estimulaci&#243;n hormonal&#46; A&#250;n es considerada una t&#233;cnica experimental seg&#250;n la gu&#237;a de PF de la ESHRE y&#44; sobre todo&#44; deber&#237;a individualizarse en cada caso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">50&#8211;53</span></a>&#46; Uno de los criterios b&#225;sicos ser&#237;a de nuevo la edad de la mujer&#46; En el estudio realizado por cinco centros europeos informaron sobre una serie de 285 mujeres sometidas a trasplante de tejido ov&#225;rico congelado y descongelado se confirm&#243; que la edad promedio en la criopreservaci&#243;n de mujeres que gestaron despu&#233;s de la reimplantaci&#243;n del tejido ov&#225;rico fue significativamente menor que en aquellas que no consiguieron gestaci&#243;n&#44; proponi&#233;ndose as&#237; el l&#237;mite superior de edad los 35 a&#241;os&#44; cuando la reserva ov&#225;rica a&#250;n es relativamente abundante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recuperaci&#243;n de la funci&#243;n ov&#225;rica se restablece en m&#225;s del 95&#37; de los casos&#44; observ&#225;ndose a los 3&#44;5-6&#44;5 meses despu&#233;s de la intervenci&#243;n &#40;tiempo necesario para que la foliculog&#233;nesis se reanude&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> y con una duraci&#243;n media del injerto de cuatro a cinco a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; el manejo reproductivo de la mujer con la PM del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> va a depender de su deseo gen&#233;sico en el momento del diagn&#243;stico&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a> plantea el algoritmo propuesto de manejo reproductivo de estas pacientes bas&#225;ndose en el deseo gestacional&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante tener presente que la infertilidad relacionada con el IOP tiene un impacto negativo importante en la calidad de vida de las mujeres&#44; por lo que es esencial ofrecer t&#233;cnicas de PF antes de que se desarrolle el fallo ov&#225;rico&#44; con el objetivo de tener una descendencia sana y cumplir con el proyecto reproductivo de la mujer en todos los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conclusiones</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los casos de IOP&#44; el 10&#37; se debe a enfermedades gen&#233;ticas&#44; siendo la PM del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> la alteraci&#243;n monog&#233;nica m&#225;s frecuentemente descrita &#40;4-6&#37; de los casos&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PM del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> consiste en la expansi&#243;n de la repetici&#243;n del triplete CGG &#40;entre 55-200 copias&#41;&#46; Este rango es inestable y tiende a aumentar en cada divisi&#243;n celular materna&#44; confiriendo un incremento del riesgo de tener descendencia afecta con el s&#237;ndrome X fr&#225;gil&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el 20&#37; de las mujeres afectas de la PM desarrollar&#225;n FXPOI&#44; aunque el mecanismo molecular subyacente a esta reducci&#243;n en la reserva ov&#225;rica es desconocido&#44; existiendo diferentes teor&#237;as&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El asesoramiento gen&#233;tico y el seguimiento m&#233;dico adecuado son fundamentales para las mujeres con la PM de <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span>&#44; ya que pueden beneficiarse de intervenciones tempranas y opciones de planificaci&#243;n familiar informadas&#44; siendo la principal la fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con estudio gen&#233;tico preimplantacional &#40;PGT-M&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IOP asociada a la PM presenta una progresi&#243;n continua en la disfunci&#243;n ov&#225;rica en edades tempranas&#44; por lo que es imprescindible valorar de forma peri&#243;dica los marcadores de reserva ov&#225;rica y ofrecer t&#233;cnicas de PF precozmente&#44; principalmente la vitrificaci&#243;n de ovocitos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La condici&#243;n de PM puede llevar a una p&#233;rdida de fertilidad&#46; Es de gran importancia ofrecerles a estas pacientes la oportunidad de realizar una preservaci&#243;n de su fertilidad para que en un futuro puedan gestar con sus propios gametos tras realizar un diagn&#243;stico gen&#233;tico preimplantacional&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La criopreservaci&#243;n de ovocitos se considera la t&#233;cnica de elecci&#243;n y la establecida&#46; Tambi&#233;n existe la posibilidad de criopreservaci&#243;n de tejido ov&#225;rico en casos individualizados&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Consideraciones &#233;ticas</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Protecci&#243;n de personas y animales&#46;</span> Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Confidencialidad de los datos&#46;</span> Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Derecho a la privacidad y consentimiento informado&#46;</span> Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Financiaci&#243;n</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo no ha recibido ning&#250;n tipo de financiaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Riesgo expansi&#243;n alelo premutado &#40;&#37;&#41;</th></tr><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">Repeticiones CGG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">Sin considerar repeticiones AGG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Interrupciones AGG</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#8805; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45-59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60-75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&#44;15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22&#44;77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;78&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60-69&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">70-74&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21&#44;43&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">51&#44;72&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&#44;31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75-89&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">59&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">80&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">90-109&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">98&#44;22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">90&#44;48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">110-129&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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Información del artículo
ISSN: 0210573X
Idioma original: Español
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2024 Junio 21 19 40
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2024 Abril 16 7 23
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