Manejo reproductivo de las mujeres con la premutación del FMR1. Revisión de la literatura | Clínica e Investigación en Ginecología y Obstetricia

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El primero comprende el de anomalías cromosómicas, en el que el síndrome de Turner (falta total o parcial de un cromosoma X) es la más común, mientras que el segundo grupo es el de las anormalidades génicas, donde la premutación (PM) del gen FMR1 es la más frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">2</a>. En los últimos años se han estudiado otras condiciones monogénicas asociadas al IOP, por ejemplo, las mutaciones en los genes BRCA1/2 o en el gen GALT (asociado a galactosemia)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">3</a>.La PM en el gen FMR1 representa la causa monogénica conocida más común para el IOP, llegando al 4-6% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">4,5</a>. Consiste en la expansión de la repetición del triplete citosina-guanina-guanina (CGG), con un número de repeticiones entre 55 y 200. Hasta el 20% de las mujeres afectas de la PM desarrollarán una IOP asociada a la alteración del gen FMR1 (también conocida como falla ovárica prematura asociada al X frágil [FXPOI]), pero el mecanismo molecular por el cual hay esta reducción en la reserva ovárica no está establecido, existiendo diferentes teorías que se expondrán más adelante.El número de repeticiones en el triplete CGG es inestable y puede aumentar en la descendencia. Si supera las 200 copias se produce la metilación del gen FMR1, inactivándolo completamente, causando el síndrome X frágil. Este síndrome es la causa más frecuente de discapacidad intelectual hereditaria acompañado de otras alteraciones (cognitivas y físicas), aunque no de riesgo de menopausia prematura.La IOP se define como ausencia de menstruación (amenorrea) debida a la pérdida de función ovárica antes de los 40 años. Según la guía de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESHRE), la precisión diagnóstica de IOP es limitada y recomienda los siguientes criterios diagnósticos: oligo/amenorrea durante al menos cuatro meses y un nivel de la hormona foliculoestimulante (FSH) por encima de los 25 UI/l en dos ocasiones separadas por más de cuatro semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">6</a>.Dado que el IOP finaliza en el establecimiento de un fallo ovárico prematuro e infertilidad, puede tener un fuerte impacto psicológico en la mujer y familiares, afectando así en su calidad de vida. Por ello, la preservación de la fertilidad (PF) es de gran importancia en el manejo a largo plazo de estas pacientes, sin embargo, las condiciones genéticas asociadas al IOP no son frecuentes y a veces se diagnostican cuando el fallo ovárico ya está establecido, motivo por el cual las técnicas de preservación no son aplicables. Por esta razón, hay pocos datos disponibles sobre estos subgrupos de pacientes, en relación con las tasas de éxito y riesgos asociados a la técnica y al futuro embarazo.El objetivo de este artículo es proporcionar a los profesionales de salud una guía para el asesoramiento de estas pacientes, esta revisión pretende resumir la patología de la FXPOI y dar herramientas para poder avanzar al fallo ovárico con el objetivo de realizar una preservación de fertilidad a las mujeres afectas antes de que se haya establecido, evitando así el impacto psicológico de la enfermedad y la esterilidad asociada.MetodologíaSe realizó una búsqueda extensa de la literatura publicada centrándose en la PM en el gen FMR1 asociada a IOP y la baja reserva ovárica (BRO), así como en el mecanismo fisiopatológico, marcadores diagnósticos y técnicas de PF disponibles en la actualidad. Se revisaron todos los estudios relevantes publicados hasta febrero de 2023, artículos científicos y documentos localizados en páginas web de instituciones médicas científicas como la American Society of Reproductive Medicine (ASRM), European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) y la Sociedad Española de Fertilidad (SEF), siendo un total de más de 110 artículos científicos y documentos revisados. La búsqueda bibliográfica se ha centrado en los buscadores PubMed/Medline y Google Scholar. Se han utilizado las siguientes palabras clave: «fertility preservation», «oocyte cryopreservation», «embryo cryopreservation», «ovarian tissue cryopreservation», «in vitro fertilization», «reproductive techniques», «premature ovarian insufficiency», «genetic disease», «X-fragile premutation», «FXPOI physiopathology». Se utilizaron los operadores «AND» y «OR» para combinar los términos de búsqueda según correspondiera. Los criterios se identificaron en el título y/o resumen de las publicaciones.Gen FMR1La alteración genética descrita en la mayoría de los casos con síndrome X frágil se centra en la región no traducida del extremo 5’ del gen FMR1, ubicado en el brazo largo del cromosoma X, en Xq27.3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">7</a>. Esta región del gen contiene repeticiones del trinucleótido CGG de forma polimórfica, variando entre 5 y 44 en la población general. En la situación normal, el gen se encuentra activo y sintetiza a la proteína (FMRP). Las repeticiones en este intervalo son estables cuando se transmiten de generación en generación, y es conocido que la proteína sintetizada desempeña un papel importante en el desarrollo y la función del cerebro. La FMRP regula la síntesis de proteínas en las células cerebrales y está involucrada en la formación y función de las sinapsis (conexiones neuronales), proceso crucial para la transmisión de señales y el procesamiento de la información en el cerebro. Una segunda clase de alelos son los que contienen entre 45 a 54 CGG. Este rango, conocido como zona gris, corresponde a los alelos intermedios los cuales pueden presentar cierto grado de inestabilidad, con la posibilidad de expandir a PM en las siguientes generaciones. Cuando el número de tripletes supera las 200 copias, la región promotora del gen FMR1 se metila, silenciando así la expresión de este gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">8</a>. Esta situación de «mutación completa» causa el síndrome X frágil afectando aproximadamente al 50% de las mujeres y al 100% de los hombres. Entre las manifestaciones de este síndrome se encuentran problemas en el desarrollo cerebral y trastornos del espectro autista, discapacidad intelectual u otras alteraciones cognitivas y rasgos dismórficos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">9</a>.Por último, individuos con un número de repeticiones comprendido entre 55 y 200 tripletes de CGG se clasifican como portadores de la PM. En esta situación, hay un incremento en la transcripción del ARN mensajero (ARNm) pero una síntesis ligeramente reducida de FMRP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">10</a>. Este número de repeticiones es inestable y tiende a aumentar en cada división celular, confiriendo así un incremento en el riesgo de tener descendencia afecta con el síndrome X frágil (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), cuando este se transfiere vía materna. La frecuencia estimada para la condición de PM del FMR1 en la población general se encuentra entre 1/800-1.200 en los hombres y entre 1/250-400 en las mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">11</a>. Los hombres y mujeres que presentan la PM se encuentran en riesgo de desarrollar una patología neurológica llamada síndrome de temblor/ataxia asociado al X frágil (FXTAS). Además, el 20% de estas mujeres padecerán FXPOI antes de los 40 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">5,12</a>. Pueden existir otros trastornos asociados como alteraciones endocrinas o psiquiátricas que se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Mecanismos fisiopatológicos de la falla ovárica prematura asociada al X frágil y biomarcadores propuestosLa caracterización de las bases moleculares de la FXPOI ha sido poco estudiada y hoy en día desconocemos tanto el papel que juega el gen FMR1 en la función ovárica como las vías moleculares implicadas en la FXPOI. Gracias al modelo murino de la FXPOI se cree que la PM en el gen no tiene efecto en la reserva de folículos primordiales, ya que no se encuentran diferencias al comparar el número de folículos o el tamaño ovárico entre los ratones que desarrollarán FXPOI y los no afectos. Sin embargo, el número de folículos maduros sí que se ve marcadamente reducido, sugiriendo que la PM actuaría bloqueando su desarrollo y/o incrementando la apoptosis de dichos folículos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">13,14</a>.Pero surge una interrogante importante: ¿por qué la disfunción ovárica se limita únicamente a las mujeres portadoras de la PM? A nivel molecular sabemos que los niveles de ARNm del gen FMR1 en los/las portadores/as están incrementados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">11</a>, por lo que (y de manera similar a lo descrito para FXTAS) se ha propuesto un mecanismo de ganancia de función de este ARNm, el cual tendría un efecto tóxico para la célula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">15</a>. Se ha sugerido que el ARNm con un tracto expandido de repeticiones CGG (expCGG ARNm) podría estar interfiriendo en el desarrollo normal del folículo. En esta línea, recientemente se han referido niveles incrementados de ARNm del gen FMR1 en ovario de ratón y en células de la granulosa de mujeres portadoras de la PM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">14,16</a>. Todos estos datos apoyarían esta teoría<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">17</a>.Por otra parte, se ha demostrado que el expCGG ARNm es capaz de secuestrar proteínas y otros transcritos formando agregados o inclusiones intranucleares que se detectan tanto en células humanas del estroma ovárico, como en otros tejidos y órganos de individuos portadores de la PM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">18</a>. Recientemente, se ha descrito que estas inclusiones contienen polipéptidos tóxicos (FMRpolyG) que junto con las inclusiones y los niveles incrementados del expCGG ARNm, contribuirían al desarrollo de las distintas enfermedades asociadas a la PM del gen: FXPOI y FXTAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">19</a>.En relación con el número de repeticiones CGG, se ha demostrado una correlación significativa entre el número de tripletes y el riesgo de desarrollar FXPOI, aunque esta relación no es lineal, siendo mayor el riesgo en aquellas con alelos comprendidos entre 80 y 99 repeticiones CGG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380">20–23</a>.También se han valorado como posibles mecanismos otros factores moleculares, como el origen parental del alelo premutado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">8</a>, la inactivación preferencial del cromosoma X, el número de interrupciones adenina-guanina-guanina (AGG) o los niveles de expresión del ARNm en FMR1 que podrían influenciar el riego a desarrollar FXPOI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">24,25</a>. A excepción del número de CGG, para ninguno de los otros factores moleculares estudiados se ha podido establecer una correlación clara con el riesgo a desarrollar FXPOI. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> describe las diversas bases moleculares propuestas que podrían influenciar en el desarrollo de la FXPOI.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Uno de los marcadores moleculares que se propone para el seguimiento de una mujer con la PM es el FMR4, un ARN largo no codificante (ARNlnc). Los ARNlnc son definidos como moléculas de ARN no traducido de más de 200 nucleótidos de longitud, con funciones moleculares versátiles y participando en procesos biológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">26</a>. Recientemente se han publicado los resultados de un estudio que revela una asociación significativa entre FXPOI y los niveles elevados de expresión de FMR4. El análisis de la curva característica operativa del receptor (ROC) reveló que FMR4 puede distinguir a las portadoras de la PM de FMR1 con FXPOI con un poder diagnóstico moderado. Aunque son hallazgos preliminares, sugieren un posible papel de FMR4 como biomarcador para predecir FXPOI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">9</a>.En conclusión y tal y como se comentaba al inicio del apartado, las bases moleculares propuestas de FXPOI han sido poco estudiadas, y en la actualidad no disponemos de ningún biomarcador específico de FXPOI.Manejo reproductivo de las mujeres con la premutación del FMR1Consejo genético pregestacionalTras el diagnóstico de la PM del gen FMR1 se requiere un completo y exhaustivo consejo genético y asesoramiento reproductivo.La expansión de un alelo de PM a una mutación completa se produce casi exclusivamente a través de meiosis femeninas y, por lo tanto, todas las hijas de un portador masculino de la PM heredarán la PM y no manifestarán el síndrome X frágil. En las mujeres, los alelos premutados son muy inestables y se pueden expandir a un tamaño de CGG mayor o incluso a una mutación completa en una sola generación. Con un número cada vez mayor de repeticiones CGG, aumenta la probabilidad de que una PM transmitida por vía materna se expanda hasta convertirse en una mutación completa, alcanzando el 100% en ∼100 CGG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">27</a>. Las interrupciones AGG intercaladas dentro de la región repetitiva de CGG estabilizan el gen durante la transmisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">28</a>. En la población general, casi el 95% de los alelos tienen una o dos interrupciones AGG. Por el contrario, los alelos premutados contienen pocas o ninguna AGG, presentando largos tramos de CGG ininterrumpidos. En 2015, en el estudio de Nolin et al., se valoraba una posible relación entre el número de interrupciones AGG y la estabilidad de las repeticiones CGG, ofreciendo así estimaciones más precisas del riesgo de transmisión de la mutación completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">29</a>. Por tanto, el conocimiento de la distribución de estas interrupciones en los alelos es importante para el asesoramiento genético de la paciente. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se recogen los distintos riesgos de expansión teniendo en cuenta el tracto de CGG y el número de interrupciones AGG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">15</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Valoración reproductivaUna vez realizado el consejo genético se procede a la valoración en la consulta de reproducción asistida.Los marcadores que utilizamos para valorar la reserva ovárica de la paciente son dos. El recuento de folículos antrales (RFA) mediante ecografía transvaginal y consiste en contar el número de folículos de 2 a 9mm presentes en los ovarios al comienzo del ciclo menstrual y la hormona antimülleriana (AMH), producida por los folículos pequeños en los ovarios. Los niveles de AMH en sangre se correlacionan con la cantidad de óvulos que quedan en los ovarios.Actualmente se utilizan los criterios de Bolonia (definidos por la ESHRE) para predecir la respuesta ovárica a la estimulación ovárica a las pacientes que se someten a procesos de reproducción asistida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">30</a>.Como se ha comentado con anterioridad, aproximadamente el 20% de las portadoras de la PM desarrollarán FXPOI, no obstante, la PM del gen FMR1 también se ha asociado a la BRO, conllevando una mayor incidencia de infertilidad. En los últimos años, se han publicado diferentes estudios en relación con este tema, destacando uno publicado en 2009 en el que se comparaba un grupo de mujeres con esterilidad y BRO con uno de mujeres estériles con reserva ovárica normal (control). Los resultados sugerían que había más riesgo en el grupo de mujeres BRO de presentar un número de repeticiones en rango intermedio o premutado (> 40 repeticiones CGG)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">31</a> respecto al grupo control. El grupo de Karimov et al., en 2011, halló una frecuencia de PM incrementado en un grupo de pacientes con BRO respecto a pacientes de un grupo control (reserva ovárica normal), aconsejando así valorar el estado del gen FMR1 en pacientes con BRO, dado que alguna podría presentar la PM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">32</a>.Por lo que se refiere a la población española, el grupo de Barasoain et al. en 2013 realizó un estudio que comparaba mujeres con esterilidad y mujeres fértiles con el fin de determinar si el tamaño de la repetición CGG estaba asociado con su patología, y si las portadoras de alelos intermedios y PM tenían signos endocrinos de función ovárica disminuida (utilizando como medida la hormona FSH). Se observó que había mayor incidencia tanto de PM como de rango intermedio en las mujeres infértiles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">33</a>.Posteriormente, Pastore et al. concluyó que parecía haber una mayor tasa de pérdida folicular que empezaba a edades más avanzadas en mujeres con BRO y ≥ 35 repeticiones CGG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">34</a>. En 2016 Eslami et al. realizaron un estudio comparativo entre un grupo de mujeres control con reserva ovárica normal y mujeres con BRO, demostrando una mayor frecuencia de PM en el grupo BRO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">35</a>. Consistente con esto, se informa en la literatura que las pacientes con la PM tienen niveles más bajos de estrógenos, de AMH y experimentan la menopausia, en promedio, cinco años antes que las mujeres no portadoras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460">36–38</a>.Por otro lado, el mismo grupo de Pastore et al. en 2017, investigaron si las asociaciones entre las longitudes de repeticiones CGG se diferenciaban entre las mujeres diagnosticadas con BRO a los controles de la población y si las asociaciones variaban según el grupo racial/étnico. No se encontraron diferencias significativas en el rango normal/intermedio entre casos y controles ni por grupo racial/étnico y concluían que el estudio rechazaba la asociación entre BRO y repeticiones altas normales/intermedias, y confirmaba una asociación entre BRO y repeticiones bajas/normales en mujeres de raza blanca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">39</a>.Recientemente, en 2019 se publicó un metaanálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">40</a> donde se evaluaba la asociación entre las longitudes de repeticiones CGG del gen FMR1 y la gravedad del IOP. Se incluyeron 18 estudios, observando una asociación significativa entre la PM del gen y un mayor riesgo para desarrollar IOP y BRO; mientras que, por el contrario, no se encontró correlación entre IOP y el rango intermedio (entre 45 y 54 repeticiones).Paciente con deseo genésicoSi la mujer tiene deseo gestacional en ese momento, la consulta se orientará hacia dos tratamientos posibles:Si la valoración de los marcadores de reserva ovárica es correcta, se planteará realizar un ciclo de fecundación in vitro (FIV) con selección embrionaria mediante el diagnóstico genético preimplantacional (PGT-M) evitando así la transmisión a la descendencia. Esta opción permite la selección de embriones sin la mutación, que se estudiará tras la escisión de unas pocas blastómeras de todos los embriones que se obtengan tras la FIV. Los embriones sanos se podrán transferir al útero de la mujer tras el diagnóstico, y los restantes no afectos de buena calidad se podrán vitrificar para su uso posterior. Este tratamiento se podrá llevar a cabo si la reserva ovárica lo permite, es decir, si no se encuentra en situación de FXPOI.El PGT-M destaca por su alta complejidad, ya que requiere un asesoramiento genético adaptado al paciente, confirmación de variantes genéticas específicas (mutaciones), una exhaustiva revisión del caso y la adaptación de pruebas de laboratorio, antes de iniciar el ciclo de FIV. Durante la preparación y análisis de la prueba pueden surgir desafíos técnicos únicos, y la interpretación y gestión de los resultados del PGT-M suelen ser complejas.En cuanto a los resultados de las técnicas de reproducción asistida (TRA) en estos casos, los pocos estudios disponibles sugieren una respuesta disminuida a los procedimientos de estimulación ovárica en el contexto de FIV en portadoras de la PM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">3,41</a>. Bibi et al. plantearon la hipótesis de una correlación entre el número de repeticiones CGG y el número de ovocitos recuperados, y concluyeron que el punto mínimo de respuesta ovárica (menos ovocitos obtenidos) se encuentra en las mujeres con un número de repeticiones entre 80-120<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">42</a>. El grupo de Elizur et al., en 2014, publicó que esta reducción en la respuesta ovárica a la estimulación podía ser debida a la acumulación de ARNm de FMR1 en las células de la granulosa del ovario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">16</a>.Una reciente revisión llevada a cabo por el grupo de Pastore en 2019 explora los resultados de las TRA en relación con el estado de PM del gen FMR1. Los resultados muestran que en las mujeres con un número de repeticiones en el rango de mutación completa (> 200) los resultados de la FIV no se diferencian a los de la población general (< 45 tripletes CGG), incluyendo dosis de gonadotropinas requeridas, número de ovocitos recuperados, evolución y calidad embrionaria y, finalmente, tasa de gestación. En cambio, en mujeres con la PM hallamos una disminución en la tasa de gestación debido a un menor número de ovocitos obtenido respecto a las mujeres sin la PM o con la mutación completa, aunque los datos son inconsistentes por el bajo número de estudios y casos reclutados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">43</a>.Los resultados obstétricos y perinatales muestran ser similares entre las poblaciones de mujeres PM y la población general, sin que se hayan reportado riesgos obstétricos adicionales hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">44</a>Si la mujer no desea realizar el diagnóstico genético preimplantacional, mientras mantenga ciclos ováricos se puede plantear la búsqueda gestacional espontánea, realizando posteriormente un diagnóstico prenatal mediante biopsia de vellosidades coriales en las primeras semanas de embarazoEn caso de objetivar ya un estadio de fallo ovárico, se puede plantear llevar a cabo un ciclo de FIV con recepción de ovocitos donados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">2,6</a>. Una vez cumplido el deseo genésico de la paciente y desde el punto de vista endocrinológico, se debería proponer tratamiento hormonal sustitutivo a largo plazo.Los resultados obstétricos y perinatales muestran ser similares entre las poblaciones de mujeres PM y la población general, sin que se hayan reportado riesgos obstétricos adicionales hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">44</a>Paciente sin deseo genésicoSi la mujer no tiene deseo reproductivo en el momento del diagnóstico, dada la falta de evidencia científica, se puede plantear un seguimiento periódico de los niveles de AMH séricos y RFA de cara a identificar, de forma precoz, la pérdida acelerada de folículos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">45</a>. Cuando los niveles de AMH disminuyan a una velocidad no fisiológica (desarrollándose BRO) o en el caso de mujeres mayores de 30 años sin deseo genésico en ese momento y con marcadores de reserva ovárica alterados se debería plantear la realización de técnicas de PF. Actualmente se proponen dos técnicas diferentes, la criopreservación de ovocitos y la criopreservación de tejido ovárico. La elección de una técnica sobre la otra depende principalmente de la edad y el estado puberal del paciente, así como de circunstancias personales y médicas.La criopreservación de ovocitos se considera la técnica establecida y de elección en estos casos, ofrece los mejores resultados en mujeres adultas con enfermedades benignas, genéticas o, aquellas que desean preservar su fertilidad por razones personales y pacientes con cáncer cuya terapia pueda posponerse.En un estudio realizado por Cobo et al. en 2016, se presentaron los resultados de 137 mujeres sometidas a PF mediante vitrificación de ovocitos por razones no malignas. Entre las mujeres menores de 35 años en el momento de la preservación, la tasa de nacimientos vivos acumulados fue considerablemente más baja cuando se utilizaban solo cinco ovocitos (15,4%), en contraste con ocho o 10 ovocitos (40,8 y 60,5%, respectivamente). En mujeres de más de 35 años en el momento del procedimiento, las tasas acumulativas de nacimientos vivos fueron del 5,1, 19,9 y 29,7% con cinco, ocho y 10 ovocitos, respectivamente. Por lo tanto, la tasa de nacimientos vivos acumulados con 10 ovocitos fue el doble en el grupo de mujeres menores de 35 años (60,5%) en comparación con el grupo de mujeres mayores (29,7%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">46</a>.Posteriormente, en 2021 se publicó una revisión ratificando los resultados del anterior estudio. Se valoraba la idoneidad de cada técnica según la edad del paciente y su eficacia en términos de tasas de embarazo y nacimientos vivos. Se observó una fuerte correlación entre el éxito de la técnica y la edad en el momento de realizarla, poniendo un punto de corte en los 35 años. Otro factor determinante en las tasas acumuladas de nacimientos vivos fue el número de ovocitos recuperados, con un rango ideal de 10 a 15<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">47</a>.Referente a las técnicas de laboratorio, los datos publicados en la revisión de Rienzi et al., sugerían que la estrategia de vitrificación y descongelación de ovocitos era superior al congelamiento lento en términos de resultados clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">48</a>.Es crucial un buen asesoramiento reproductivo y una derivación temprana, ya que el éxito de la técnica y la probabilidad de embarazo está altamente correlacionado no solo con la cantidad de ovocitos, sino también con la edad de la mujer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">49</a>. Todo ello permitirá tener una mayor probabilidad de tener embriones sanos y una tasa de gestación mayor, escenario especialmente relevante en estas pacientes en las que se requiere la realización de PGT-M<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">3</a>.Por otra parte, la criopreservación de tejido ovárico sería una alternativa, aunque no se considera la técnica de elección. Es la técnica más adecuada para niñas prepuberales y mujeres cuyo tratamiento no pueda ser aplazado. Tiene la ventaja de preservar un gran número de folículos de una vez y no requiere ninguna estimulación hormonal. Aún es considerada una técnica experimental según la guía de PF de la ESHRE y, sobre todo, debería individualizarse en cada caso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530">50–53</a>. Uno de los criterios básicos sería de nuevo la edad de la mujer. En el estudio realizado por cinco centros europeos informaron sobre una serie de 285 mujeres sometidas a trasplante de tejido ovárico congelado y descongelado se confirmó que la edad promedio en la criopreservación de mujeres que gestaron después de la reimplantación del tejido ovárico fue significativamente menor que en aquellas que no consiguieron gestación, proponiéndose así el límite superior de edad los 35 años, cuando la reserva ovárica aún es relativamente abundante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">54</a>.La recuperación de la función ovárica se restablece en más del 95% de los casos, observándose a los 3,5-6,5 meses después de la intervención (tiempo necesario para que la foliculogénesis se reanude)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">55</a> y con una duración media del injerto de cuatro a cinco años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">56</a>.En conclusión, el manejo reproductivo de la mujer con la PM del gen FMR1 va a depender de su deseo genésico en el momento del diagnóstico. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a> plantea el algoritmo propuesto de manejo reproductivo de estas pacientes basándose en el deseo gestacional.<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>Es importante tener presente que la infertilidad relacionada con el IOP tiene un impacto negativo importante en la calidad de vida de las mujeres, por lo que es esencial ofrecer técnicas de PF antes de que se desarrolle el fallo ovárico, con el objetivo de tener una descendencia sana y cumplir con el proyecto reproductivo de la mujer en todos los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">3</a>.Conclusiones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">•De los casos de IOP, el 10% se debe a enfermedades genéticas, siendo la PM del gen FMR1 la alteración monogénica más frecuentemente descrita (4-6% de los casos).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">•La PM del gen FMR1 consiste en la expansión de la repetición del triplete CGG (entre 55-200 copias). Este rango es inestable y tiende a aumentar en cada división celular materna, confiriendo un incremento del riesgo de tener descendencia afecta con el síndrome X frágil.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">•Hasta el 20% de las mujeres afectas de la PM desarrollarán FXPOI, aunque el mecanismo molecular subyacente a esta reducción en la reserva ovárica es desconocido, existiendo diferentes teorías.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">•El asesoramiento genético y el seguimiento médico adecuado son fundamentales para las mujeres con la PM de FMR1, ya que pueden beneficiarse de intervenciones tempranas y opciones de planificación familiar informadas, siendo la principal la fecundación in vitro con estudio genético preimplantacional (PGT-M).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">•La IOP asociada a la PM presenta una progresión continua en la disfunción ovárica en edades tempranas, por lo que es imprescindible valorar de forma periódica los marcadores de reserva ovárica y ofrecer técnicas de PF precozmente, principalmente la vitrificación de ovocitos.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">•La condición de PM puede llevar a una pérdida de fertilidad. Es de gran importancia ofrecerles a estas pacientes la oportunidad de realizar una preservación de su fertilidad para que en un futuro puedan gestar con sus propios gametos tras realizar un diagnóstico genético preimplantacional.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">•La criopreservación de ovocitos se considera la técnica de elección y la establecida. También existe la posibilidad de criopreservación de tejido ovárico en casos individualizados.</li></ul>Consideraciones éticasProtección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.FinanciaciónEste trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres2174550" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1842882" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres2174551" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1842883" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Metodología" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Gen FMR1" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Mecanismos fisiopatológicos de la falla ovárica prematura asociada al X frágil y biomarcadores propuestos" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Manejo reproductivo de las mujeres con la premutación del FMR1" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Consejo genético pregestacional" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Valoración reproductiva" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Paciente con deseo genésico" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Paciente sin deseo genésico" ] ] ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conclusiones" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Consideraciones éticas" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Financiación" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2023-08-16" "fechaAceptado" => "2024-02-26" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1842882" "palabras" => array:5 [ 0 => "Insuficiencia ovárica" 1 => "Preservación de la fertilidad" 2 => "Genética" 3 => "X frágil" 4 => "FXPOI" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1842883" "palabras" => array:5 [ 0 => "Ovarian insufficiency" 1 => "Fertility preservation" 2 => "Genetics" 3 => "Fragile X" 4 => "FXPOI" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "La preservación de la fertilidad (PF) está indicada en la mayoría de las ocasiones en enfermedades oncológicas y ante la indicación de tratamientos gonadotóxicos, sin embargo, en los últimos años van en aumento los ciclos de preservación realizados en enfermedades benignas y enfermedades con riesgo de desarrollar un fallo ovárico prematuro. La insuficiencia ovárica prematura (IOP) se relaciona en un 10% de los casos a un trastorno genético. Las condiciones más frecuentes conocidas son la premutación (PM) del cromosoma X frágil y el síndrome de Turner; y recientemente otras enfermedades se han visto implicadas en esta patología como la mutación de los genes BRCA 1/2.Realizamos una revisión bibliográfica sobre la IOP asociada a la PM del gen FMR1, las diversas teorías fisiopatológicas descritas y la dificultad en la predicción de qué mujeres van a desarrollar el fallo ovárico por no disponer de un marcador útil predictivo. Además, valoramos las diferentes recomendaciones para el manejo de estas mujeres y de cuándo indicar la realización de técnicas de PF. 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">60-69 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">70-74 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21,43 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">51,72 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">75-89 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">59,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">80,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">59 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">90-109 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">98,22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">90,48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">110-129 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">> 130 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No detectado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No detectado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3580011.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Riesgo de expansión de alelos FMR1 dependiendo el tamaño de repeticiones CGG maternas y/o el efecto de la interrupción AGG" ] ] 5 => array:5 [ "identificador" => "upi0005" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "mmc1.docx" "ficheroTamanyo" => 14447 ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:56 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0285" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Fertility preservation in Turner syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. 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Estadísticas

Revisión

Manejo reproductivo de las mujeres con la premutación del FMR1. Revisión de la literatura

Reproductive management of women with fmr1 premutation. Literature review

I. Agustía,

Autor para correspondencia

iagustis@clinic.cat

Autor para correspondencia.

, A. Borrása,b, L. Rodriguez-Revengac,b, D. Manaua,b

a Unidad de Reproducción Humana Asistida, Servicio de Ginecología, Institut Clínic de Ginecología, Obstetricia i Neonatología (ICGON), Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España

b Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, España

c Servicio de Bioquímica y Genética Molecular, Centro de Diagnóstico Biomédico, Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España

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por ejemplo&#44; las mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1&#47;2</span> o en el gen <span class="elsevierStyleItalic">GALT</span> &#40;asociado a galactosemia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PM en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> representa la causa monog&#233;nica conocida m&#225;s com&#250;n para el IOP&#44; llegando al 4-6&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Consiste en la expansi&#243;n de la repetici&#243;n del triplete citosina-guanina-guanina &#40;CGG&#41;&#44; con un n&#250;mero de repeticiones entre 55 y 200&#46; Hasta el 20&#37; de las mujeres afectas de la PM desarrollar&#225;n una IOP asociada a la alteraci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> &#40;tambi&#233;n conocida como falla ov&#225;rica prematura asociada al X fr&#225;gil &#91;FXPOI&#93;&#41;&#44; pero el mecanismo molecular por el cual hay esta reducci&#243;n en la reserva ov&#225;rica no est&#225; establecido&#44; existiendo diferentes teor&#237;as que se expondr&#225;n m&#225;s adelante&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El n&#250;mero de repeticiones en el triplete CGG es inestable y puede aumentar en la descendencia&#46; Si supera las 200 copias se produce la metilaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span>&#44; inactiv&#225;ndolo completamente&#44; causando el s&#237;ndrome X fr&#225;gil&#46; Este s&#237;ndrome es la causa m&#225;s frecuente de discapacidad intelectual hereditaria acompa&#241;ado de otras alteraciones &#40;cognitivas y f&#237;sicas&#41;&#44; aunque no de riesgo de menopausia prematura&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IOP se define como ausencia de menstruaci&#243;n &#40;amenorrea&#41; debida a la p&#233;rdida de funci&#243;n ov&#225;rica antes de los 40 a&#241;os&#46; Seg&#250;n la gu&#237;a de la Sociedad Europea de Reproducci&#243;n Humana y Embriolog&#237;a &#40;ESHRE&#41;&#44; la precisi&#243;n diagn&#243;stica de IOP es limitada y recomienda los siguientes criterios diagn&#243;sticos&#58; oligo&#47;amenorrea durante al menos cuatro meses y un nivel de la hormona foliculoestimulante &#40;FSH&#41; por encima de los 25 UI&#47;l en dos ocasiones separadas por m&#225;s de cuatro semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que el IOP finaliza en el establecimiento de un fallo ov&#225;rico prematuro e infertilidad&#44; puede tener un fuerte impacto psicol&#243;gico en la mujer y familiares&#44; afectando as&#237; en su calidad de vida&#46; Por ello&#44; la preservaci&#243;n de la fertilidad &#40;PF&#41; es de gran importancia en el manejo a largo plazo de estas pacientes&#44; sin embargo&#44; las condiciones gen&#233;ticas asociadas al IOP no son frecuentes y a veces se diagnostican cuando el fallo ov&#225;rico ya est&#225; establecido&#44; motivo por el cual las t&#233;cnicas de preservaci&#243;n no son aplicables&#46; Por esta raz&#243;n&#44; hay pocos datos disponibles sobre estos subgrupos de pacientes&#44; en relaci&#243;n con las tasas de &#233;xito y riesgos asociados a la t&#233;cnica y al futuro embarazo&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este art&#237;culo es proporcionar a los profesionales de salud una gu&#237;a para el asesoramiento de estas pacientes&#44; esta revisi&#243;n pretende resumir la patolog&#237;a de la FXPOI y dar herramientas para poder avanzar al fallo ov&#225;rico con el objetivo de realizar una preservaci&#243;n de fertilidad a las mujeres afectas antes de que se haya establecido&#44; evitando as&#237; el impacto psicol&#243;gico de la enfermedad y la esterilidad asociada&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Metodolog&#237;a</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una b&#250;squeda extensa de la literatura publicada centr&#225;ndose en la PM en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> asociada a IOP y la baja reserva ov&#225;rica &#40;BRO&#41;&#44; as&#237; como en el mecanismo fisiopatol&#243;gico&#44; marcadores diagn&#243;sticos y t&#233;cnicas de PF disponibles en la actualidad&#46; Se revisaron todos los estudios relevantes publicados hasta febrero de 2023&#44; art&#237;culos cient&#237;ficos y documentos localizados en p&#225;ginas web de instituciones m&#233;dicas cient&#237;ficas como la <span class="elsevierStyleItalic">American Society of Reproductive Medicine</span> &#40;ASRM&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">European Society of Human Reproduction and Embryology</span> &#40;ESHRE&#41; y la Sociedad Espa&#241;ola de Fertilidad &#40;SEF&#41;&#44; siendo un total de m&#225;s de 110 art&#237;culos cient&#237;ficos y documentos revisados&#46; La b&#250;squeda bibliogr&#225;fica se ha centrado en los buscadores PubMed&#47;Medline y Google Scholar&#46; Se han utilizado las siguientes palabras clave&#58; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">fertility preservation</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">oocyte cryopreservation</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">embryo cryopreservation</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">ovarian tissue cryopreservation</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">in vitro fertilization</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">reproductive techniques</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">premature ovarian insufficiency</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">genetic disease</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">X-fragile premutation</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">FXPOI physiopathology</span>&#187;&#46; Se utilizaron los operadores &#171;<span class="elsevierStyleItalic">AND</span>&#187; y &#171;<span class="elsevierStyleItalic">OR</span>&#187; para combinar los t&#233;rminos de b&#250;squeda seg&#250;n correspondiera&#46; Los criterios se identificaron en el t&#237;tulo y&#47;o resumen de las publicaciones&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span></span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La alteraci&#243;n gen&#233;tica descrita en la mayor&#237;a de los casos con s&#237;ndrome X fr&#225;gil se centra en la regi&#243;n no traducida del extremo 5&#8217; del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span>&#44; ubicado en el brazo largo del cromosoma X&#44; en Xq27&#46;3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Esta regi&#243;n del gen contiene repeticiones del trinucle&#243;tido CGG de forma polim&#243;rfica&#44; variando entre 5 y 44 en la poblaci&#243;n general&#46; En la situaci&#243;n normal&#44; el gen se encuentra activo y sintetiza a la prote&#237;na &#40;FMRP&#41;&#46; Las repeticiones en este intervalo son estables cuando se transmiten de generaci&#243;n en generaci&#243;n&#44; y es conocido que la prote&#237;na sintetizada desempe&#241;a un papel importante en el desarrollo y la funci&#243;n del cerebro&#46; La FMRP regula la s&#237;ntesis de prote&#237;nas en las c&#233;lulas cerebrales y est&#225; involucrada en la formaci&#243;n y funci&#243;n de las sinapsis &#40;conexiones neuronales&#41;&#44; proceso crucial para la transmisi&#243;n de se&#241;ales y el procesamiento de la informaci&#243;n en el cerebro&#46; Una segunda clase de alelos son los que contienen entre 45 a 54 CGG&#46; Este rango&#44; conocido como zona gris&#44; corresponde a los alelos intermedios los cuales pueden presentar cierto grado de inestabilidad&#44; con la posibilidad de expandir a PM en las siguientes generaciones&#46; Cuando el n&#250;mero de tripletes supera las 200 copias&#44; la regi&#243;n promotora del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> se metila&#44; silenciando as&#237; la expresi&#243;n de este gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Esta situaci&#243;n de &#171;mutaci&#243;n completa&#187; causa el s&#237;ndrome X fr&#225;gil afectando aproximadamente al 50&#37; de las mujeres y al 100&#37; de los hombres&#46; Entre las manifestaciones de este s&#237;ndrome se encuentran problemas en el desarrollo cerebral y trastornos del espectro autista&#44; discapacidad intelectual u otras alteraciones cognitivas y rasgos dism&#243;rficos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; individuos con un n&#250;mero de repeticiones comprendido entre 55 y 200 tripletes de CGG se clasifican como portadores de la PM&#46; En esta situaci&#243;n&#44; hay un incremento en la transcripci&#243;n del ARN mensajero &#40;ARNm&#41; pero una s&#237;ntesis ligeramente reducida de FMRP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Este n&#250;mero de repeticiones es inestable y tiende a aumentar en cada divisi&#243;n celular&#44; confiriendo as&#237; un incremento en el riesgo de tener descendencia afecta con el s&#237;ndrome X fr&#225;gil &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; cuando este se transfiere v&#237;a materna&#46; La frecuencia estimada para la condici&#243;n de PM del <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> en la poblaci&#243;n general se encuentra entre 1&#47;800-1&#46;200 en los hombres y entre 1&#47;250-400 en las mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Los hombres y mujeres que presentan la PM se encuentran en riesgo de desarrollar una patolog&#237;a neurol&#243;gica llamada s&#237;ndrome de temblor&#47;ataxia asociado al X fr&#225;gil &#40;FXTAS&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; el 20&#37; de estas mujeres padecer&#225;n FXPOI antes de los 40 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;12</span></a>&#46; Pueden existir otros trastornos asociados como alteraciones endocrinas o psiqui&#225;tricas que se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Mecanismos fisiopatol&#243;gicos de la falla ov&#225;rica prematura asociada al X fr&#225;gil y biomarcadores propuestos</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La caracterizaci&#243;n de las bases moleculares de la FXPOI ha sido poco estudiada y hoy en d&#237;a desconocemos tanto el papel que juega el gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> en la funci&#243;n ov&#225;rica como las v&#237;as moleculares implicadas en la FXPOI&#46; Gracias al modelo murino de la FXPOI se cree que la PM en el gen no tiene efecto en la reserva de fol&#237;culos primordiales&#44; ya que no se encuentran diferencias al comparar el n&#250;mero de fol&#237;culos o el tama&#241;o ov&#225;rico entre los ratones que desarrollar&#225;n FXPOI y los no afectos&#46; Sin embargo&#44; el n&#250;mero de fol&#237;culos maduros s&#237; que se ve marcadamente reducido&#44; sugiriendo que la PM actuar&#237;a bloqueando su desarrollo y&#47;o incrementando la apoptosis de dichos fol&#237;culos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero surge una interrogante importante&#58; &#191;por qu&#233; la disfunci&#243;n ov&#225;rica se limita &#250;nicamente a las mujeres portadoras de la PM&#63; A nivel molecular sabemos que los niveles de ARNm del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> en los&#47;las portadores&#47;as est&#225;n incrementados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; por lo que &#40;y de manera similar a lo descrito para FXTAS&#41; se ha propuesto un mecanismo de ganancia de funci&#243;n de este ARNm&#44; el cual tendr&#237;a un efecto t&#243;xico para la c&#233;lula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Se ha sugerido que el ARNm con un tracto expandido de repeticiones CGG &#40;expCGG ARNm&#41; podr&#237;a estar interfiriendo en el desarrollo normal del fol&#237;culo&#46; En esta l&#237;nea&#44; recientemente se han referido niveles incrementados de ARNm del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> en ovario de rat&#243;n y en c&#233;lulas de la granulosa de mujeres portadoras de la PM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;16</span></a>&#46; Todos estos datos apoyar&#237;an esta teor&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; se ha demostrado que el expCGG ARNm es capaz de secuestrar prote&#237;nas y otros transcritos formando agregados o inclusiones intranucleares que se detectan tanto en c&#233;lulas humanas del estroma ov&#225;rico&#44; como en otros tejidos y &#243;rganos de individuos portadores de la PM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha descrito que estas inclusiones contienen polip&#233;ptidos t&#243;xicos &#40;FMRpolyG&#41; que junto con las inclusiones y los niveles incrementados del expCGG ARNm&#44; contribuir&#237;an al desarrollo de las distintas enfermedades asociadas a la PM del gen&#58; FXPOI y FXTAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con el n&#250;mero de repeticiones CGG&#44; se ha demostrado una correlaci&#243;n significativa entre el n&#250;mero de tripletes y el riesgo de desarrollar FXPOI&#44; aunque esta relaci&#243;n no es lineal&#44; siendo mayor el riesgo en aquellas con alelos comprendidos entre 80 y 99 repeticiones CGG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">20&#8211;23</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se han valorado como posibles mecanismos otros factores moleculares&#44; como el origen parental del alelo premutado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; la inactivaci&#243;n preferencial del cromosoma X&#44; el n&#250;mero de interrupciones adenina-guanina-guanina &#40;AGG&#41; o los niveles de expresi&#243;n del ARNm en <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> que podr&#237;an influenciar el riego a desarrollar FXPOI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; A excepci&#243;n del n&#250;mero de CGG&#44; para ninguno de los otros factores moleculares estudiados se ha podido establecer una correlaci&#243;n clara con el riesgo a desarrollar FXPOI&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> describe las diversas bases moleculares propuestas que podr&#237;an influenciar en el desarrollo de la FXPOI&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los marcadores moleculares que se propone para el seguimiento de una mujer con la PM es el FMR4&#44; un ARN largo no codificante &#40;ARNlnc&#41;&#46; Los ARNlnc son definidos como mol&#233;culas de ARN no traducido de m&#225;s de 200 nucle&#243;tidos de longitud&#44; con funciones moleculares vers&#225;tiles y participando en procesos biol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Recientemente se han publicado los resultados de un estudio que revela una asociaci&#243;n significativa entre FXPOI y los niveles elevados de expresi&#243;n de FMR4&#46; El an&#225;lisis de la curva caracter&#237;stica operativa del receptor &#40;ROC&#41; revel&#243; que FMR4 puede distinguir a las portadoras de la PM de <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> con FXPOI con un poder diagn&#243;stico moderado&#46; Aunque son hallazgos preliminares&#44; sugieren un posible papel de FMR4 como biomarcador para predecir FXPOI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n y tal y como se comentaba al inicio del apartado&#44; las bases moleculares propuestas de FXPOI han sido poco estudiadas&#44; y en la actualidad no disponemos de ning&#250;n biomarcador espec&#237;fico de FXPOI&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Manejo reproductivo de las mujeres con la premutaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Consejo gen&#233;tico pregestacional</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el diagn&#243;stico de la PM del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> se requiere un completo y exhaustivo consejo gen&#233;tico y asesoramiento reproductivo&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La expansi&#243;n de un alelo de PM a una mutaci&#243;n completa se produce casi exclusivamente a trav&#233;s de meiosis femeninas y&#44; por lo tanto&#44; todas las hijas de un portador masculino de la PM heredar&#225;n la PM y no manifestar&#225;n el s&#237;ndrome X fr&#225;gil&#46; En las mujeres&#44; los alelos premutados son muy inestables y se pueden expandir a un tama&#241;o de CGG mayor o incluso a una mutaci&#243;n completa en una sola generaci&#243;n&#46; Con un n&#250;mero cada vez mayor de repeticiones CGG&#44; aumenta la probabilidad de que una PM transmitida por v&#237;a materna se expanda hasta convertirse en una mutaci&#243;n completa&#44; alcanzando el 100&#37; en &#8764;100 CGG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Las interrupciones AGG intercaladas dentro de la regi&#243;n repetitiva de CGG estabilizan el gen durante la transmisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En la poblaci&#243;n general&#44; casi el 95&#37; de los alelos tienen una o dos interrupciones AGG&#46; Por el contrario&#44; los alelos premutados contienen pocas o ninguna AGG&#44; presentando largos tramos de CGG ininterrumpidos&#46; En 2015&#44; en el estudio de Nolin et al&#46;&#44; se valoraba una posible relaci&#243;n entre el n&#250;mero de interrupciones AGG y la estabilidad de las repeticiones CGG&#44; ofreciendo as&#237; estimaciones m&#225;s precisas del riesgo de transmisi&#243;n de la mutaci&#243;n completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Por tanto&#44; el conocimiento de la distribuci&#243;n de estas interrupciones en los alelos es importante para el asesoramiento gen&#233;tico de la paciente&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se recogen los distintos riesgos de expansi&#243;n teniendo en cuenta el tracto de CGG y el n&#250;mero de interrupciones AGG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Valoraci&#243;n reproductiva</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez realizado el consejo gen&#233;tico se procede a la valoraci&#243;n en la consulta de reproducci&#243;n asistida&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los marcadores que utilizamos para valorar la reserva ov&#225;rica de la paciente son dos&#46; El recuento de fol&#237;culos antrales &#40;RFA&#41; mediante ecograf&#237;a transvaginal y consiste en contar el n&#250;mero de fol&#237;culos de 2 a 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm presentes en los ovarios al comienzo del ciclo menstrual y la hormona antim&#252;lleriana &#40;AMH&#41;&#44; producida por los fol&#237;culos peque&#241;os en los ovarios&#46; Los niveles de AMH en sangre se correlacionan con la cantidad de &#243;vulos que quedan en los ovarios&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se utilizan los criterios de Bolonia &#40;definidos por la ESHRE&#41; para predecir la respuesta ov&#225;rica a la estimulaci&#243;n ov&#225;rica a las pacientes que se someten a procesos de reproducci&#243;n asistida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha comentado con anterioridad&#44; aproximadamente el 20&#37; de las portadoras de la PM desarrollar&#225;n FXPOI&#44; no obstante&#44; la PM del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> tambi&#233;n se ha asociado a la BRO&#44; conllevando una mayor incidencia de infertilidad&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se han publicado diferentes estudios en relaci&#243;n con este tema&#44; destacando uno publicado en 2009 en el que se comparaba un grupo de mujeres con esterilidad y BRO con uno de mujeres est&#233;riles con reserva ov&#225;rica normal &#40;control&#41;&#46; Los resultados suger&#237;an que hab&#237;a m&#225;s riesgo en el grupo de mujeres BRO de presentar un n&#250;mero de repeticiones en rango intermedio o premutado &#40;&#62; 40 repeticiones CGG&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> respecto al grupo control&#46; El grupo de Karimov et al&#46;&#44; en 2011&#44; hall&#243; una frecuencia de PM incrementado en un grupo de pacientes con BRO respecto a pacientes de un grupo control &#40;reserva ov&#225;rica normal&#41;&#44; aconsejando as&#237; valorar el estado del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> en pacientes con BRO&#44; dado que alguna podr&#237;a presentar la PM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que se refiere a la poblaci&#243;n espa&#241;ola&#44; el grupo de Barasoain et al&#46; en 2013 realiz&#243; un estudio que comparaba mujeres con esterilidad y mujeres f&#233;rtiles con el fin de determinar si el tama&#241;o de la repetici&#243;n CGG estaba asociado con su patolog&#237;a&#44; y si las portadoras de alelos intermedios y PM ten&#237;an signos endocrinos de funci&#243;n ov&#225;rica disminuida &#40;utilizando como medida la hormona FSH&#41;&#46; Se observ&#243; que hab&#237;a mayor incidencia tanto de PM como de rango intermedio en las mujeres inf&#233;rtiles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; Pastore et al&#46; concluy&#243; que parec&#237;a haber una mayor tasa de p&#233;rdida folicular que empezaba a edades m&#225;s avanzadas en mujeres con BRO y &#8805; 35 repeticiones CGG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; En 2016 Eslami et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> realizaron un estudio comparativo entre un grupo de mujeres control con reserva ov&#225;rica normal y mujeres con BRO&#44; demostrando una mayor frecuencia de PM en el grupo BRO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Consistente con esto&#44; se informa en la literatura que las pacientes con la PM tienen niveles m&#225;s bajos de estr&#243;genos&#44; de AMH y experimentan la menopausia&#44; en promedio&#44; cinco a&#241;os antes que las mujeres no portadoras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">36&#8211;38</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; el mismo grupo de Pastore et al&#46; en 2017&#44; investigaron si las asociaciones entre las longitudes de repeticiones CGG se diferenciaban entre las mujeres diagnosticadas con BRO a los controles de la poblaci&#243;n y si las asociaciones variaban seg&#250;n el grupo racial&#47;&#233;tnico&#46; No se encontraron diferencias significativas en el rango normal&#47;intermedio entre casos y controles ni por grupo racial&#47;&#233;tnico y conclu&#237;an que el estudio rechazaba la asociaci&#243;n entre BRO y repeticiones altas normales&#47;intermedias&#44; y confirmaba una asociaci&#243;n entre BRO y repeticiones bajas&#47;normales en mujeres de raza blanca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; en 2019 se public&#243; un metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> donde se evaluaba la asociaci&#243;n entre las longitudes de repeticiones CGG del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> y la gravedad del IOP&#46; Se incluyeron 18 estudios&#44; observando una asociaci&#243;n significativa entre la PM del gen y un mayor riesgo para desarrollar IOP y BRO&#59; mientras que&#44; por el contrario&#44; no se encontr&#243; correlaci&#243;n entre IOP y el rango intermedio &#40;entre 45 y 54 repeticiones&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Paciente con deseo gen&#233;sico</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la mujer tiene <span class="elsevierStyleBold">deseo gestacional</span> en ese momento&#44; la consulta se orientar&#225; hacia dos tratamientos posibles&#58;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la valoraci&#243;n de los marcadores de reserva ov&#225;rica es correcta&#44; se plantear&#225; realizar un ciclo de fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> &#40;FIV&#41; con selecci&#243;n embrionaria mediante el diagn&#243;stico gen&#233;tico preimplantacional &#40;PGT-M&#41; evitando as&#237; la transmisi&#243;n a la descendencia&#46; Esta opci&#243;n permite la selecci&#243;n de embriones sin la mutaci&#243;n<span class="elsevierStyleItalic">&#44;</span> que se estudiar&#225; tras la escisi&#243;n de unas pocas blast&#243;meras de todos los embriones que se obtengan tras la FIV&#46; Los embriones sanos se podr&#225;n transferir al &#250;tero de la mujer tras el diagn&#243;stico&#44; y los restantes no afectos de buena calidad se podr&#225;n vitrificar para su uso posterior&#46; Este tratamiento se podr&#225; llevar a cabo si la reserva ov&#225;rica lo permite&#44; es decir&#44; si no se encuentra en situaci&#243;n de FXPOI&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El PGT-M destaca por su alta complejidad&#44; ya que requiere un asesoramiento gen&#233;tico adaptado al paciente&#44; confirmaci&#243;n de variantes gen&#233;ticas espec&#237;ficas &#40;mutaciones&#41;&#44; una exhaustiva revisi&#243;n del caso y la adaptaci&#243;n de pruebas de laboratorio&#44; antes de iniciar el ciclo de FIV&#46; Durante la preparaci&#243;n y an&#225;lisis de la prueba pueden surgir desaf&#237;os t&#233;cnicos &#250;nicos&#44; y la interpretaci&#243;n y gesti&#243;n de los resultados del PGT-M suelen ser complejas&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los resultados de las t&#233;cnicas de reproducci&#243;n asistida &#40;TRA&#41; en estos casos&#44; los pocos estudios disponibles sugieren una respuesta disminuida a los procedimientos de estimulaci&#243;n ov&#225;rica en el contexto de FIV en portadoras de la PM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;41</span></a>&#46; Bibi et al&#46; plantearon la hip&#243;tesis de una correlaci&#243;n entre el n&#250;mero de repeticiones CGG y el n&#250;mero de ovocitos recuperados&#44; y concluyeron que el punto m&#237;nimo de respuesta ov&#225;rica &#40;menos ovocitos obtenidos&#41; se encuentra en las mujeres con un n&#250;mero de repeticiones entre 80-120<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; El grupo de Elizur et al&#46;&#44; en 2014&#44; public&#243; que esta reducci&#243;n en la respuesta ov&#225;rica a la estimulaci&#243;n pod&#237;a ser debida a la acumulaci&#243;n de ARNm de <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> en las c&#233;lulas de la granulosa del ovario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una reciente revisi&#243;n llevada a cabo por el grupo de Pastore en 2019 explora los resultados de las TRA en relaci&#243;n con el estado de PM del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span>&#46; Los resultados muestran que en las mujeres con un n&#250;mero de repeticiones en el rango de mutaci&#243;n completa &#40;&#62; 200&#41; los resultados de la FIV no se diferencian a los de la poblaci&#243;n general &#40;&#60; 45 tripletes CGG&#41;&#44; incluyendo dosis de gonadotropinas requeridas&#44; n&#250;mero de ovocitos recuperados&#44; evoluci&#243;n y calidad embrionaria y&#44; finalmente&#44; tasa de gestaci&#243;n&#46; En cambio&#44; en mujeres con la PM hallamos una disminuci&#243;n en la tasa de gestaci&#243;n debido a un menor n&#250;mero de ovocitos obtenido respecto a las mujeres sin la PM o con la mutaci&#243;n completa&#44; aunque los datos son inconsistentes por el bajo n&#250;mero de estudios y casos reclutados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados obst&#233;tricos y perinatales muestran ser similares entre las poblaciones de mujeres PM y la poblaci&#243;n general&#44; sin que se hayan reportado riesgos obst&#233;tricos adicionales hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a></p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la mujer no desea realizar el diagn&#243;stico gen&#233;tico preimplantacional&#44; mientras mantenga ciclos ov&#225;ricos se puede plantear la b&#250;squeda gestacional espont&#225;nea&#44; realizando posteriormente un diagn&#243;stico prenatal mediante biopsia de vellosidades coriales en las primeras semanas de embarazo</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de objetivar ya un estadio de fallo ov&#225;rico&#44; se puede plantear llevar a cabo un ciclo de FIV con recepci&#243;n de ovocitos donados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;6</span></a>&#46; Una vez cumplido el deseo gen&#233;sico de la paciente y desde el punto de vista endocrinol&#243;gico&#44; se deber&#237;a proponer tratamiento hormonal sustitutivo a largo plazo&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados obst&#233;tricos y perinatales muestran ser similares entre las poblaciones de mujeres PM y la poblaci&#243;n general&#44; sin que se hayan reportado riesgos obst&#233;tricos adicionales hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Paciente sin deseo gen&#233;sico</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la mujer <span class="elsevierStyleBold">no tiene deseo reproductivo</span> en el momento del diagn&#243;stico&#44; dada la falta de evidencia cient&#237;fica&#44; se puede plantear un seguimiento peri&#243;dico de los niveles de AMH s&#233;ricos y RFA de cara a identificar&#44; de forma precoz&#44; la p&#233;rdida acelerada de fol&#237;culos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Cuando los niveles de AMH disminuyan a una velocidad no fisiol&#243;gica &#40;desarroll&#225;ndose BRO&#41; o en el caso de mujeres mayores de 30 a&#241;os sin deseo gen&#233;sico en ese momento y con marcadores de reserva ov&#225;rica alterados se deber&#237;a plantear la realizaci&#243;n de t&#233;cnicas de PF&#46; Actualmente se proponen dos t&#233;cnicas diferentes&#44; la criopreservaci&#243;n de ovocitos y la criopreservaci&#243;n de tejido ov&#225;rico&#46; La elecci&#243;n de una t&#233;cnica sobre la otra depende principalmente de la edad y el estado puberal del paciente&#44; as&#237; como de circunstancias personales y m&#233;dicas&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleBold">criopreservaci&#243;n de ovocitos</span> se considera la t&#233;cnica establecida y de elecci&#243;n en estos casos&#44; ofrece los mejores resultados en mujeres adultas con enfermedades benignas&#44; gen&#233;ticas o&#44; aquellas que desean preservar su fertilidad por razones personales y pacientes con c&#225;ncer cuya terapia pueda posponerse&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio realizado por Cobo et al&#46; en 2016&#44; se presentaron los resultados de 137 mujeres sometidas a PF mediante vitrificaci&#243;n de ovocitos por razones no malignas&#46; Entre las mujeres menores de 35 a&#241;os en el momento de la preservaci&#243;n&#44; la tasa de nacimientos vivos acumulados fue considerablemente m&#225;s baja cuando se utilizaban solo cinco ovocitos &#40;15&#44;4&#37;&#41;&#44; en contraste con ocho o 10 ovocitos &#40;40&#44;8 y 60&#44;5&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; En mujeres de m&#225;s de 35 a&#241;os en el momento del procedimiento&#44; las tasas acumulativas de nacimientos vivos fueron del 5&#44;1&#44; 19&#44;9 y 29&#44;7&#37; con cinco&#44; ocho y 10 ovocitos&#44; respectivamente&#46; Por lo tanto&#44; la tasa de nacimientos vivos acumulados con 10 ovocitos fue el doble en el grupo de mujeres menores de 35 a&#241;os &#40;60&#44;5&#37;&#41; en comparaci&#243;n con el grupo de mujeres mayores &#40;29&#44;7&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; en 2021 se public&#243; una revisi&#243;n ratificando los resultados del anterior estudio&#46; Se valoraba la idoneidad de cada t&#233;cnica seg&#250;n la edad del paciente y su eficacia en t&#233;rminos de tasas de embarazo y nacimientos vivos&#46; Se observ&#243; una fuerte correlaci&#243;n entre el &#233;xito de la t&#233;cnica y la edad en el momento de realizarla&#44; poniendo un punto de corte en los 35 a&#241;os&#46; Otro factor determinante en las tasas acumuladas de nacimientos vivos fue el n&#250;mero de ovocitos recuperados&#44; con un rango ideal de 10 a 15<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Referente a las t&#233;cnicas de laboratorio&#44; los datos publicados en la revisi&#243;n de Rienzi et al&#46;&#44; suger&#237;an que la estrategia de vitrificaci&#243;n y descongelaci&#243;n de ovocitos era superior al congelamiento lento en t&#233;rminos de resultados cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es crucial un buen asesoramiento reproductivo y una derivaci&#243;n temprana&#44; ya que el &#233;xito de la t&#233;cnica y la probabilidad de embarazo est&#225; altamente correlacionado no solo con la cantidad de ovocitos&#44; sino tambi&#233;n con la edad de la mujer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Todo ello permitir&#225; tener una mayor probabilidad de tener embriones sanos y una tasa de gestaci&#243;n mayor&#44; escenario especialmente relevante en estas pacientes en las que se requiere la realizaci&#243;n de PGT-M<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; la <span class="elsevierStyleBold">criopreservaci&#243;n de tejido ov&#225;rico</span> ser&#237;a una alternativa&#44; aunque no se considera la t&#233;cnica de elecci&#243;n&#46; Es la t&#233;cnica m&#225;s adecuada para ni&#241;as prepuberales y mujeres cuyo tratamiento no pueda ser aplazado&#46; Tiene la ventaja de preservar un gran n&#250;mero de fol&#237;culos de una vez y no requiere ninguna estimulaci&#243;n hormonal&#46; A&#250;n es considerada una t&#233;cnica experimental seg&#250;n la gu&#237;a de PF de la ESHRE y&#44; sobre todo&#44; deber&#237;a individualizarse en cada caso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">50&#8211;53</span></a>&#46; Uno de los criterios b&#225;sicos ser&#237;a de nuevo la edad de la mujer&#46; En el estudio realizado por cinco centros europeos informaron sobre una serie de 285 mujeres sometidas a trasplante de tejido ov&#225;rico congelado y descongelado se confirm&#243; que la edad promedio en la criopreservaci&#243;n de mujeres que gestaron despu&#233;s de la reimplantaci&#243;n del tejido ov&#225;rico fue significativamente menor que en aquellas que no consiguieron gestaci&#243;n&#44; proponi&#233;ndose as&#237; el l&#237;mite superior de edad los 35 a&#241;os&#44; cuando la reserva ov&#225;rica a&#250;n es relativamente abundante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recuperaci&#243;n de la funci&#243;n ov&#225;rica se restablece en m&#225;s del 95&#37; de los casos&#44; observ&#225;ndose a los 3&#44;5-6&#44;5 meses despu&#233;s de la intervenci&#243;n &#40;tiempo necesario para que la foliculog&#233;nesis se reanude&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> y con una duraci&#243;n media del injerto de cuatro a cinco a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; el manejo reproductivo de la mujer con la PM del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> va a depender de su deseo gen&#233;sico en el momento del diagn&#243;stico&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a> plantea el algoritmo propuesto de manejo reproductivo de estas pacientes bas&#225;ndose en el deseo gestacional&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante tener presente que la infertilidad relacionada con el IOP tiene un impacto negativo importante en la calidad de vida de las mujeres&#44; por lo que es esencial ofrecer t&#233;cnicas de PF antes de que se desarrolle el fallo ov&#225;rico&#44; con el objetivo de tener una descendencia sana y cumplir con el proyecto reproductivo de la mujer en todos los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conclusiones</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los casos de IOP&#44; el 10&#37; se debe a enfermedades gen&#233;ticas&#44; siendo la PM del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> la alteraci&#243;n monog&#233;nica m&#225;s frecuentemente descrita &#40;4-6&#37; de los casos&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PM del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> consiste en la expansi&#243;n de la repetici&#243;n del triplete CGG &#40;entre 55-200 copias&#41;&#46; Este rango es inestable y tiende a aumentar en cada divisi&#243;n celular materna&#44; confiriendo un incremento del riesgo de tener descendencia afecta con el s&#237;ndrome X fr&#225;gil&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el 20&#37; de las mujeres afectas de la PM desarrollar&#225;n FXPOI&#44; aunque el mecanismo molecular subyacente a esta reducci&#243;n en la reserva ov&#225;rica es desconocido&#44; existiendo diferentes teor&#237;as&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El asesoramiento gen&#233;tico y el seguimiento m&#233;dico adecuado son fundamentales para las mujeres con la PM de <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span>&#44; ya que pueden beneficiarse de intervenciones tempranas y opciones de planificaci&#243;n familiar informadas&#44; siendo la principal la fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con estudio gen&#233;tico preimplantacional &#40;PGT-M&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IOP asociada a la PM presenta una progresi&#243;n continua en la disfunci&#243;n ov&#225;rica en edades tempranas&#44; por lo que es imprescindible valorar de forma peri&#243;dica los marcadores de reserva ov&#225;rica y ofrecer t&#233;cnicas de PF precozmente&#44; principalmente la vitrificaci&#243;n de ovocitos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La condici&#243;n de PM puede llevar a una p&#233;rdida de fertilidad&#46; Es de gran importancia ofrecerles a estas pacientes la oportunidad de realizar una preservaci&#243;n de su fertilidad para que en un futuro puedan gestar con sus propios gametos tras realizar un diagn&#243;stico gen&#233;tico preimplantacional&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La criopreservaci&#243;n de ovocitos se considera la t&#233;cnica de elecci&#243;n y la establecida&#46; Tambi&#233;n existe la posibilidad de criopreservaci&#243;n de tejido ov&#225;rico en casos individualizados&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Consideraciones &#233;ticas</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Protecci&#243;n de personas y animales&#46;</span> Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Confidencialidad de los datos&#46;</span> Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Derecho a la privacidad y consentimiento informado&#46;</span> Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Financiaci&#243;n</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo no ha recibido ning&#250;n tipo de financiaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Riesgo expansi&#243;n alelo premutado &#40;&#37;&#41;</th></tr><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">Repeticiones CGG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">Sin considerar repeticiones AGG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Interrupciones AGG</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#8805; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45-59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60-75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&#44;15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22&#44;77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;78&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60-69&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">70-74&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21&#44;43&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">51&#44;72&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&#44;31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75-89&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">59&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">80&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">90-109&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">98&#44;22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
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Información del artículo

ISSN: 0210573X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.gine.2024.100955

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2024 Noviembre	4	4	8
2024 Octubre	19	15	34
2024 Septiembre	17	18	35
2024 Agosto	18	17	35
2024 Julio	21	14	35
2024 Junio	21	19	40
2024 Mayo	16	11	27
2024 Abril	16	7	23
2024 Marzo	13	8	21

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