El objetivo de elaborar este consenso fue colaborar con el nefrólogo en el manejo del metabolismo mineral del paciente con ERC. Para su realización, partimos de formular preguntas de las que necesitamos respuesta para el manejo clínico de nuestros pacientes, se consultaron fuentes bibliográficas y guías internacionales intentando adaptarlas a la realidad de nuestro país, Argentina. Hemos tenido en cuenta las nuevas definiciones y el sistema de clasificación más integrado que recientemente propuso la Fundación KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes). Desarrollamos el capítulo V sobre el “Tratamiento de valores anormales de paratohormona en pacientes con enfermedad renal crónica estadio 5”.
The aim of designing this consensus document was to collaborate with nephrologists in the management of mineral metabolism in in patients with chronic kidney disease. To do this, we formulated questions requiring answers for the clinical management of our patients and consulted bibliographic sources and international guidelines with the aim of adapting them to the Argentine situation. The new definitions and the more integrated classification system recently proposed by the Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Foundation have been taken into account. Chapter V on the Treatment of Abnormal Parathyroid Hormone Values in patients with Stage 5 Chronic Kidney Disease is presented.
1.1- Se sugiere mantener los valores de paratohorma intacta entre 2 y 9 veces el valor máximo normal del ensayo. Valores por debajo de ese rango sugieren alta sensibilidad y especificidad para la presencia de bajo remodelado óseo en la biopsia ósea, y valores por encima de ese rango sugieren alto remodelado óseo.
1.2- En pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) estadio 5 la decisión de iniciar, mantener, o parar un tratamiento con calcitriol o un análogo activo de la vitamina D puede depender fuertemente del ensayo de PTH utilizado. Dado que los ensayos de PTH intacta no miden de la misma forma los fragmentos 7-84 se recomienda hacer el seguimiento siempre con el mismo ensayo.
1.3- Dado que no hay evidencia por ensayos clínicos aleatorizados para recomendar un rango específico de PTHi, es de importancia ver la tendencia incremental en los niveles circulantes de PTH más que valores individuales para tomar decisiones terapéuticas. Se sugiere tratar valores crecientes de PTH intacta (incrementos mayores del 30% entre dos determinaciones) especialmente valores crecientes entre 300 y 500 pg/ ml para PTH intacta medida con ensayo Immulite.
1.4- Las opciones terapéuticas para descender los valores de PTH intacta en Argentina incluyen el calcitriol y sus análogos (paricalcitol y doxercalciferol). No existe clara evidencia de superioridad de la vía intravenosa sobre la oral, aunque la primera permite asegurarse la compliance. Existen muy pocas comparaciones de calcitriol versus los análogos para recomendar uno sobre los otros. La elección de un agente farmacológico en particular debe estar influenciada por los valores de calcio y fósforo.
1.5- Los valores circulantes de calcio y fósforo deben monitorizarse semanalmente durante el tratamiento con calcitriol o análogos y la PTHi mensualmente, hasta lograr la dosis de mantenimiento. Luego el calcio y fósforo quincenal o mensualmente y PTH cada tres meses.
1.6- Si el paciente presenta valores ≥ 1000 pg/ dl de PTHi, antes de efectuar tratamiento con calcitriol o análogos se debe investigar si hay glándulas paratiroides detectables ecográficamente o por centellograma de paratiroides. Si hubiera por lo menos una glándula con tamaño compatible con hiperplasia nodular (tamaño mayor o igual a 0,5cm3 de volumen y/ o mayor o igual a 10mm de diámetro medido por ecografía) es aconsejable no prolongar más de 6 meses el tratamiento médico si no se logra niveles adecuados de PTHi en ese periodo.
1.7- En los pacientes con valores de PTH intacta por debajo de dos veces el máximo normal para el ensayo el calcitriol o sus análogos deben reducirse o discontinuarse.
25 OH Vitamina D (calcidiol) en pacientes con ERC estadio 5 en diálisis2.1- Deberían instrumentarse las medidas necesarias (por ejemplo administración de ergo o colecalciferol oral) para que los pacientes en diálisis (HD-DP) mantengan niveles adecuados de 25 (OH) D3 (≥ 30 ng/ ml). Se sugiere su dosificación a comienzos del invierno, para de esta manera lograr una sustitución más controlada.
2.2- Dado que en diferentes células está expresada la 1α(OH) asa, la administración concomitante de calcidiol y VDRA puede optimizar la captación intracelular de 25 (OH) D, y de esta manera incrementar la síntesis de calcitriol extrarenal y favorecer sus efectos pleitrópicos.
Enfermedad ósea de bajo recambio en pacientes ERC estadio 53.1- Valores de paratohormona intacta por debajo de 2 veces el valor máximo del ensayo normal sugieren la presencia de bajo remodelado óseo.
3.2- La osteomalacia por toxicidad con aluminio se debe prevenir en los pacientes en diálisis, manteniendo la concentración de aluminio en el dializado < 2μg/ l y evitando el uso de quelantes del fósforo en base a aluminio.
3.3- Se sugiere realizar controles trimestrales de la concentración de aluminio en el dializado.
3.4- Enfermedad osea adinámica: los pacientes diabéticos, de edad avanzada y malnutridos están en riesgo de presentarla. El tratamiento excesivo con quelantes de fósforo en base a calcio o calcitriol y calcio elevado en el dializado son también factores de riesgo para su desarrollo.
3.5- Se debe aumentar el recambio óseo a través de incrementar los niveles de PTH. Esto se puede lograr disminuyendo el calcio del baño, las dosis de quelantes cálcicos y vitamina D activa.
DiscusiónEl descenso de los niveles séricos de PTH ha sido una meta en el tratamiento del paciente renal crónico desde hace más de 30 años.
El hiperparatiroidismo severo provoca alteraciones en el metabolismo mineral y óseo y está asociado con morbilidad y mortalidad en pacientes con ERC estadio 3-5D1,2.
No hay evidencia a partir de estudios controlados aleatorizados que indiquen con seguridad un valor blanco específico para PTH en pacientes con ERC 5D.
Los estudios observacionales han mostrado consistentemente un incremento del riesgo relativo de muerte en pacientes estadio 5D de ERC con valores de PTH en los extremos (< 2 y > 9 veces el valor límite superior del ensayo). Con respecto a las fracturas óseas, el estudio DOPPS ha demostrado que las fracturas de cadera se incrementan con valores de PTH extremos (> de 900 pg/ ml)2.
Una vez desarrollado el HPT severo puede ser resistente al tratamiento y puede perisistir postransplante renal. Por esta razón se debe evitar el aumento progresivo de los niveles de PTH.
Por otro lado, es un problema internacional la diferencia que existe entre los diferentes ensayos de PTH. Cuando se comparan los valores de los controles internacionales de PTH intacta medida por distintos métodos se observa que el método INMULITE (quimioluminiscencia) mide aproximadamente un 30% más, tanto en valores bajos como altos de PTH, que los medidos por método ELECYS (electroquimioluminiscencia).
La implicación práctica de este hallazgo es que, en pacientes con ERC estadio 5, la decisión de iniciar, mantener o parar un tratamiento de descenso de la PTH con un análogo activo de la vitamina D o un calcimimético puede depender fuertemente del ensayo de PTH utilizado. Esto definitivamente no es aceptable, ya que se pueden alcanzar decisiones terapéuticas opuestas en un paciente individual dependiendo del ensayo de PTH usado.
Vitamina D para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundarioEl término vitamina D representa tanto a vitamina D2 (ergocalciferol) y vitamina D3 (colecalciferol). Las dos fuentes de vitamina D son la fotoproducción endógena y la ingesta dietética. Por la síntesis en la piel sólo se obtiene vitamina D3, mientras que por ingesta se puede ingerir tanto D2 como D3. Muy pocos alimentos son ricos en vitamina D, por lo que la fuente más importante es a través de la síntesis en la piel. Los rayos UV del sol producen la fotólisis del 7-dehidrocolesterol, produciendo la pre-vitamina D, que por acción del calor se isomeriza y se convierte en vitamina D3. Los principales determinantes de la síntesis en la piel son la melanina, la edad, la latitud, la época estival, la vestimenta y el uso de 3 pantallas solares. La vitamina D sintetizada es transportada en el sangre y se metaboliza en el hígado por una enzima mitocondrial llamada 25 hidroxilasa (CYP27). Esta enzima hidroxila la vitamina D en el carbono 25 produciendo la 25 hidroxi-vitamina D o calcidiol. La CYP27 está muy poco regulada. El calcidiol es el mejor indicador de estado nutricional de vitamina D, por su alta vida media en sangre. El calcidiol es transportado en la sangre y se metaboliza en el riñón. La 1 alfa hidroxilasa (CYP1) mitocondrial hidroxila el calcidiol en el carbono 1, produciendo la 1,25 dihidroxi-vitamina D o calcitriol —1,25(OH) D—. La elevada potencia de este 2 metabolito requiere que sus niveles séricos estén estrictamente regulados por la PTH, calcio iónico, fosfatemia y FGF23. Los metabolitos de la vitamina D son transportados en la sangre por la proteína ligadora de vitamina D (DBP) en un 85-90% y por albúmina en un 10-15%3,4.
Las formas terapéuticas disponibles para el uso en pacientes con IRC incluyen: ergocalciferol, colecalciferol, 25-hidroxivitamina D y calcitriol. Análogos sintéticos de vitamina D2 son paricalcitol y doxercalciferol, mientras que análogos sintéticos de vitamina D3 incluyen: alfacalcidol, falecalcitriol y 22-oxacalcitriol (maxacalcitol). Tanto doxercalciferol y alfacalcidol, que son derivados de la 1-alfa vitamina D, requieren de 25-hidroxilación en el hígado para ser activados y se los denomina comúnmente como “pro-drogas”1.
Las K/DIGO recomiendan la siguiente nomenclatura:
- 1.
Vitamina D para representar a colecalciferol y ergocalciferol.
- 2.
25-Hidroxivitamina D para representar los metabolitos 25-hidroxilados de la vitamina D conocidos como calcidiol y ercalcidiol.
- 3.
Calcitriol para representar a 1,25-dihidroxicolecalciferol.
- 4.
Análogosde la vitamina D para representar derivados de vitamina D2 y vitamina D3 que incluyen: paricalcitol, doxercalciferol, alfacalcidol, falecalcitriol, 22-oxacalcitriol (maxacalcitol).
El calcitriol tiene un rol establecido en la homeostasis mineral y en la función musculoesquelética, a su vez son reconocidos sus efectos pleiotrópicos extra-esqueléticos, incluyendo modulación de la función endotelial e immune, respuesta inflamatoria y regulación del ciclo celular5.
En la ERC se observa precozmente (estadios 2 y 3) un descenso discreto pero significativo del calcitriol (1,25[OH]D3) secundario a:
- -
Pérdida de masa renal, que ocasiona menor disponibilidad de 1-alfahidroxilasa.
- -
Descenso del filtrado glomerular, que conlleva disminución de la 25(OH)D3 a nivel tubular. La 25(OH)D3 debe ser filtrada por el glomérulo para alcanzar el túbulo contorneado proximal y allí ingresa en la célula por un mecanismo de endocitosis mediado por megalin6.
- -
Retención de fósforo y un aumento de FGF-23, que inhiben la actividad de 1-α 25(OH)D hidroxilasa renal7.
El déficit de calcitriol disminuye la absorción intestinal de calcio y favorece un aumento en la síntesis de PTH; este incremento restaura los niveles séricos de calcitriol, aumenta la excreción renal de fósforo y mejora la conservación renal de calcio. Pero a pesar del hiperparatiroidismo secundario, estos mecanismos homeostáticos fallan inevitablemente a medida que disminuye el número de nefronas funcionantes. El incremento de los niveles de PTH se observa especialmente con filtrados glomerulares inferiores a 60ml/ min/ 1,73 m2.
La retención de fósforo, junto al déficit de calcitriol y la enfermedad renal per se, son también responsables de la resistencia esquelética a la acción de la PTH.
El propio déficit de 25(OH) D3 (exposición solar insuficiente) puede contribuir también en la ERC, al igual que en la población general, al desarrollo de HPT 2 y a la enfermedad metabólica ósea, especialmente en estadios precoces8.
A su vez el uso de colecalciferol y ergocalciferol ha recibido relativamente poca atención, sin embargo datos recientes sugieren un rol para la 25-hidroxivitamina D en un número de tejidos actuando en forma directa sobre el VDR, independientemente de su conversión a 1,25-dihidroxicolecalciferol. La población general y los pacientes con IRC frecuentemente tienen niveles inadecuados de 25-hidroxivitamina D9,10. Teniendo en consideración que los niveles bajos están asociados con aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular, enfermedades autoinmunes, cáncer y mortalidad general, todos los pacientes deberían recibir tratamiento para tener niveles adecuados de 25(OH)D (>30 ng/ ml)11.
El calcitriol y los análogos de vitamina D son fundamentales en la prevención y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario de los pacientes con IRC. El calcitriol actúa directamente sobre la glándula paratiroidea inhibiendo el gen de la preproparatohormona, reduciendo la producción de la misma y también disminuyendo su liberación, así como incrementando los niveles séricos12. Son utilizados en pacientes con ERC 3-5 y 5D para mejorar la alteración en la homeostasis mineral y reducir el desarrollo y progresión del hiperparatiroidismo secundario.
No hay estudios prospectivos, aleatorizados, controlados que hayan evaluado calcitriol o análogos de vitamina D sobre los resultados en mortalidad, fracturas, calidad de vida, hospitalización y efectos cardiovasculares en pacientes con IRC; sólo se cuenta con estudios observacionales y los datos no son concluyentes. Estos agentes causan elevación del calcio y fósforo sérico, por lo tanto es incierto decir cuál es el que se debe preferir. Por la misma razón no hay conclusiones sobre el efecto de calcitriol y análogos de la vitamina D sobre las calcificaciones vasculares.
Probablemente teniendo en cuenta los resultados en modelos animales, en los pacientes con calcificaciones vasculares se podría considerar el uso de un análogo de la vitamina D, de preferencia el paricalcitol13.
Estudios retrospectivos observacionales han sugerido que la sobrevida puede ser mejorada con el uso de terapia con vitamina D activa parenteral14,15.
El grado de evidencia requiere de una asociación con un riesgo relativo (RR) >2 (o hazard ratio < 0,5) de dos o mas estudios observacionales, sin posibles confundidores. Ninguno de estos estudios alcanzó un RR > 2, y a su vez los autores señalan un número potencial de confundidores y una importante inconsistencia en los hallazgos. Recientemente un estudio retrospectivo también observó beneficios en la sobrevida en pacientes en hemodiálisis con calcitriol oral16.
Basados en estudios de biopsias óseas el uso de calcitriol y los análogos de la vitamina D están asociados con una mejoría de la osteítis fibrosa, mineralización y reducción del recambio óseo. Esto último puede llevar a bajo recambio (nivel de evidencia bajo).
El tratamiento con calcitriol o análogos es efectivo en disminuir los niveles de PTH séricos (nivel de evidencia alto).
Uno de los últimos trabajos publicados al respecto compara el efecto entre calcitriol vs paricalcitol llevado a cabo entre 1995-1996 y publicado en 200317. Las dosis fueron tituladas cada 4 semanas hasta alcanzar una reducción en los niveles de PTH del 50% o más. La PTH disminuyó significativamente en ambos brazos y el 60% de los pacientes en ambos grupos alcanzó una reducción ≥ 50% al final del periodo de estudio18.
El tratamiento con calcitriol o análogos puede aumentar los niveles de calcio y fósforo séricos; comparando los efectos adversos entre el calcitriol y paricalcitol no se encontraron diferencias significativas en la proporción de pacientes que presentaron hipercalcemia, pues esta ocurrió al menos una vez en el 68% de los tratados con calcitriol y en el 64% de los pacientes tratados con parcialcitol (p=0,5). Sin embargo, un análisis secundario reportó que en los pacientes con calcitriol la incidencia de hipercalcemia y producto fosfocálcico > 75 en 4 muestras consecutivas de sangre fueron significativamente más bajas en el grupo de paricalcitol que en el grupo calcitriol (18 vs. 33%) (p=0,008). El reporte de hiperfosfatemia fue similar para ambos fármacos.
- 1.
¿Cuál es el valor de PTH que deben tener los pacientes con IRC terminal en diálisis?
- 2.
¿En qué rango de PTH es aconsejable mantener a los pacientes?
- 3.
¿Por qué es importante conocer el ensayo de PTH utilizado?
- 4.
¿Cuál es la mejor vía y esquema de administración de calcitriol o análogos de la vitamina D en pacientes con HPT en diálisis?
- 5.
Ofrecen los análogos existentes un control superior (en eficacia y seguridad) a la ofrecida por el calcitriol?
- 6.
¿Consideran que deberían instrumentarse las medidas necesarias para que los pacientes en diálisis (HD-DP) mantengan niveles adecuados de 25(OH)D (≥ 30 ng/ ml)?
- 7.
¿Es aconsejable la administración conjunta de 25(OH)D y calcitriol o paracalcitol?
- 8.
¿Qué valores de paratohormona intacta sugieren la presencia de bajo remodelado óseo?
- 9.
¿Cómo prevenir la osteomalacia inducida por toxicidad con aluminio?
- 10.
¿Cuál es la población en HD en riesgo de presentar EOA?
- 11.
¿Qué medidas se pueden implementar para aumentar el recambio óseo?
El Grupo de Trabajo del Metabolismo Óseo Mineral, perteneciente a la Sociedad Argentina de Nefrología, ha realizado los esfuerzos posibles para evitar cualquier situación en relación con potenciales conflictos de intereses que puedan haber ocurrido como resultado de una relación externa de tipo personal, profesional o de interés de negocios de cualquier miembro del Grupo de Trabajo.
A todos los socios de la Sociedad Argentina de Nefrología que participaron con sus opiniones a través de la encuesta
Alas autoridades de la Sociedad Argentina de Nefrología, siendo Presidente el Dr. Walter Douthat.
Al Dr. Julen Ocharan-Corcuera, por su publicación en esta revista.
Comisión directiva de la Sociedad Argentina de Nefrología
Presidente: Dr Walter DouthatSecretario: Dr Claudio MascheroniTesorero: Dr. Juan José Di Bernardo
Vocales:Buenos Aires: Catamarca Mendoza SaltaDr. Bruno Lococo, Dr. Segundo Fernández, Dr. José Ascar, Dra. Nora Marcheta, Dra. Mónica Calvo, Dr. Carlos Abate, Dr. Heriberto DemicheliCórdoba NordesteDr. Helio Geandet, D. Sergio Boni, Dr. Marcelo Ferreyra San Juan, Dra. Mirta López, Dr. Néstor García, Dr. Raúl Morales, Dr. Hugo Ramírez, Dra. Sandra Mendez, Dr. Marcelo Orias, Dra. Silvia Russomando
Noroeste Santa FeDr. Daniel D’Errico
Entre RíosDra. Mariela Sal, Dr. Alberto Alles, Dr. Rodolfo Piscitelli, Dr. Eugenio Bernhardt, Dra. Sara Muhamad, Dra. María Inés Marone
NorpatagoniaDr. Eduardo Sanguinetti, Dra. Beatriz Rizzo
Vocales SuplentesBuenos Aires. NoroesteDra. Olga Guardia, Dr. Norberto Gómez