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Vol. 30. Núm. 2.
Páginas 57-62 (abril 2009)
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Patogénesis de la malnutrición en pacientes en diálisis con énfasis en los aspectos más específicos de la diálisis peritoneal
Pathogenesis of malnutrition in peritoneal dialysis patients, a special emphasis on specific aspects regards to peritoneal dialysis
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Abelardo Aguileraa, Belén Marrónb, Alberto Ortizc
a Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de la Princesa, Madrid, España
b Medical Affairs Renal Division, Baxter, Madrid, España
c Unidad de Diálisis, Fundación Jiménez Díaz, Madrid, España
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La malnutrición proteico-energética es frecuente en pacientes con insuficiencia renal crónica (es un 30-70% en diálisis peritoneal) y su presencia aumenta la morbimortalidad. El conocimiento de su patogenia es la única aproximación que permite adoptar medidas profilácticas adecuadas y proveer un tratamiento racional y efectivo. En esta revisión repasamos aspectos básicos de la patogenia de la malnutrición en la insuficiencia renal crónica, destacando las características específicas de los pacientes tratados con diálisis peritoneal. Entre las causas discutidas sobre las que se puede actuar terapéuticamente destacan los diversos factores que contribuyen a la disminución de la ingesta, mala digestión, la absorción gastrointestinal de nutrientes, la pérdida de proteínas, el impacto del aporte continuo de glucosa peritoneal como agente osmótico y el incremento del catabolismo proteico.
Palabras clave:
Patogénesis
Malnutrición
Diálisis peritoneal
Protein-energy malnutrition (PEM) is a frequent complication in patients with chronic renal insufficiency (occurring in 30-70% of patients under peritoneal dialysis) and is associated with high morbidity and mortality. Knowledge of the pathogenesis of malnutrition is the key to adopting appropriate prophylactic measures and to providing rational and effective treatment. The present article provides an up-to-date review of basic and pathogenic aspects of PEM, with special emphasis on the specific characteristics of peritoneal dialysis patients. Among the causes susceptible to therapeutic intervention are the various factors contributing to reduced food intake, poor digestion, malabsorption, protein loss, the impact of constant peritoneal glucose absorption as an osmotic agent, and the increase in protein catabolism.
Keywords:
Pathogenesis
Malnutrition
Peritoneal dialysis
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Introducción

La malnutrición proteico-energética en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) es un problema importante de salud por la frecuencia y la elevada comorbilidad que conlleva1,2. Su patogénesis es compleja y requiere un manejo terapéutico multidisciplinario. La tabla 1 resume esas causas.

Tabla 1. Causas de malnutrición energético-proteica en pacientes en diálisis

Anorexia urémica

En condiciones normales, el apetito es regulado por un sistema heterogéneo de feed-back que integra mensajes procedentes del sistema nervioso central (SNC), del aparato gastrointestinal e hígado, de los nutrientes circulantes, del tejido graso y sus derivados, como de la leptina, resistina y la adiponectina. El sistema periférico de control del apetito incluye el sistema nervioso periférico autónomo, que a su vez consta del nervio vago y los receptores gástricos. Las señales son integradas en el SNC (hipotálamo) induciendo hambre o saciedad.

La uremia activa una gran variedad de factores que inducen trastornos en la conducta alimenticia. La tabla 2 muestra las causas potenciales de las alteraciones en la conducta alimenticia en pacientes en diálisis. Estas se han agrupado de acuerdo con las fases del ciclo alimentario.

Tabla 2. Causas de trastornos en el comportamiento alimentario en el estado urémico

Características particulares de los pacientes en diálisis peritoneal

El uso de soluciones en el dializado basadas en glucosa o aminoácidos (AA) como agentes osmóticos influye directamente sobre el apetito. Estos nutrientes son rápidamente absorbidos por vía peritoneal, pasan a la circulación para posteriormente ser metabolizados en el hígado. En algunas circunstancias estos AA también pueden influir en el apetito, inhibiéndolo, especialmente en pacientes muy catabólicos. Además, la distensión abdominal inducida por los líquidos peritoneales y la alta osmolaridad pueden causar disregulación del apetito3.

Sin embargo, un aumento en la presión intragástrica no ha sido totalmente demostrada en nuestros pacientes en diálisis peritoneal (DP)4. La disfunción periférica y axonal del vago se ha estudiado insuficientemente y es una complicación frecuente que modularía anormalmente el apetito interfiriendo con la motilidad gastrointestinal5.

Por otro lado, algunos estudios muestran una fuerte correlación entre KT/Vurea, función renal residual (FRR) e ingesta proteica. La FRR parece más importante que la propia dosis de diálisis en términos de preservación del apetito6-10. Estas correlaciones sugieren que una o más moléculas retenidas por fallo renal o trastornos metabólicos adquiridos en la uremia inhiben el apetito, se suman y no se corrigen con los métodos actuales de tratamiento renal sustitutivo.

Factores emocionales y medicación

La depresión es frecuente en pacientes urémicos en diálisis y también se asocia a anorexia. Algunos medicamentos, como sedantes, quelantes del fósforo y suplementos de hierro, pueden causar malestar abdominal, anorexia y, en consecuencia, malnutrición11.

Acidosis metabólica y desequilibrio hormonal

La acidosis metabólica acompaña frecuentemente al deterioro de la función renal. La acidosis por sí misma aumenta el catabolismo proteico12,13 por aumento en la proteólisis muscular por el proteasoma14-17. Además, la acidosis reduce la síntesis de albúmina e induce un balance negativo de nitrógeno. La acidosis aumenta la degradación de cadenas ramificadas de aminoácidos (BCAA) y de cadenas ramificadas de cetoácidos en pacientes urémicos18. De hecho, los pacientes con acidosis presentan una tasa elevada de oxidación de leucina que es reversible después de 1 mes de corregida ésta19. Después de empezar un programa de diálisis, es esperable la corrección del bicarbonato sérico y de sus consecuencias catabólicas; sin embargo, esto no ocurre totalmente.

La medición de la concentración intracelular de BCAA en el músculo de pacientes en hemodiálisis muestra una correlación negativa entre la valina intracelular y la concentración de bicarbonato. Además, la administración de suplementos de bicarbonato sódico aumenta la concentración intracelular de valina, leucina e isoleucina20.

En pacientes en DP, el aumento del bicarbonato en el líquido de DP de 30 mmol/l a 40 mmol/l se asoció después de 4 semanas a un aumento de peso, del índice de masa corporal, mejoría en el metabolismo muscular por aumento de los BCAA y de la ubiquitin ARNm disminuido en condiciones de uremia21.

Las alteraciones hormonales incluyen resistencia a la insulina, aumento en el glucagón y, en ocasiones, aumento de la PTH, que se han implicado en la patogénesis de la malnutrición. Un defecto en el receptor de la insulina, caracterizado por hiporrespuesta que además incluye la 3-quinasa-fosfatidilinositol, es la causa más probable de resistencia a la insulina y de intolerancia a la glucosa22-24.

La insulina tiene un efecto anticatabólico al inhibir la degradación proteasomal de proteínas musculares23-25. El hiperparatiroidismo puede inducir catabolismo muscular proteico por aumento en la liberación de aminoácidos e inhibe la secreción de la insulina por el páncreas26-28. También se han identificado anomalías en el perfil de hormonas tiroideas que también se han implicado en la malnutrición de la uremia29.

La hormona del crecimiento (GH) y el factor de crecimiento similar a la insulina tipo-I (IGF-I) son anabolizantes que aumentan la síntesis proteica, movilizan la grasa y aumentan la gluconeogénesis30-32. A pesar de que varios estudios han mostrado que la concentración de GH está aumentada en el estado urémico, posiblemente por una reducción en el aclaramiento renal, hay importantes evidencias a favor de la existencia de una resistencia a la acción de la GH33.

Nuestro grupo ha identificado una alteración en la liberación de GH que está implicada en la caquexia urémica34. Además, el estado urémico se caracteriza por una respuesta hepática reducida a la expresión de ARNm a la GH y a IGF-I35,36, lo que atenuaría el efecto anabólico de estas hormonas. Este fenómeno también induce disminución en la ingesta alimenticia, aumenta la acidosis y perpetúa el descenso del IGF-I37,38.

Comorbilidad

Hoy por hoy es reconocido que los diabéticos presentan malnutrición con más frecuencia y severidad que los no diabéticos. Los factores implicados son mayor resistencia a la insulina, gastroparesia, náuseas, vómitos, sobrecrecimiento bacteriano, insuficiencia pancreática exocrina con malabsorción y mala digestión de nutrientes y proteinuria. Finalmente, en períodos de deprivación de insulina se produce un mayor desdoblamiento de las proteínas estructurales musculares39,40.

Papel de la inflamación

Recientemente, se ha identificado una interesante asociación entre citocinas proinflamatorias retenidas en la uremia, la malnutrición y la enfermedad cardiovascular. Este síndrome se ha llamado síndrome MIA (malnutrición, inflamación y ateroesclerosis)41, del que hay 3 formas o tipos específicos.

El MIA-I se caracteriza por albúmina baja o normal, poca comorbilidad frecuente, ausencia de marcadores inflamatorios, baja ingesta alimenticia, gasto energético normal, aumento del estrés oxidativo y catabolismo proteico disminuido. Este cuadro es potencialmente reversible aumentando la dosis de diálisis y dando soporte nutricional. El MIA-II se caracteriza por albúmina baja, elevada comorbilidad, marcadores inflamatorios elevados, baja o normal ingesta alimenticia, elevado gasto energético, aumento del estrés oxidativo y del catabolismo proteico.

El MIA-II no es reversible con el incremento en la dosis de diálisis ni con suplementos nutricionales solos o en combinación.

El MIA-III es un síndrome mixto.

En relación con los marcadores para seguir dicho proceso, la proteína C reactiva (PCR), un marcador de inflamación, se ha identificado como marcador independiente de riesgo cardiovascular, de mortalidad, eventos isquémicos y de días de hospitalización en urémicos y en no urémicos. En prediálisis, también se ha encontrado una estrecha relación entre valores elevados de PCR y la ateroesclerosis42.

La PCR elevada es marcador de inflamación y la inflamación promueve la anorexia, la caquexia y la atrofia muscular, y disminuye la síntesis de albúmina18,43-45. La acumulación de citocinas proinflamtorias puede explicarse por exceso de producción o síntesis de éstos y la disminución en el aclaramiento renal. La tabla 3 resume los efectos deletéreos del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina 6 (IL-6). La tabla 4 resume las causas más frecuentes de inflamación sistémica44.

Tabla 3. Resumen de los efectos deletéreos del TNF-α y la IL-6

Tabla 4. Resumen de las causas más frecuentes de inflamación sistémica

Marcadores de inflamación

Casi todo los marcadores utilizados para diagnosticar el síndrome MIA están interrelacionados, lo que hace difícil la identificación del componente que más predomina. Muchos marcadores del MIA se consideran proinflamatorios, y otros de riesgo cardiovascular, nutricional y de disfunción endotelial. Por tanto, existen dificultades considerables para la monitorización y el seguimiento de los componentes del MIA (fig. 1).

Figura 1. La albúmina sérica se afecta por la inflamación y el estado nutricional; sus valores bajos pueden ser causa de disfunción endotelial. Las citocinas y la proteína C reactiva (PCR) son moléculas proinflamatorias que también contribuyen a la disfunción endotelial. Los aminoácidos plasmáticos son marcadores de nutrición y tienen una importante función en el endotelio, incluida la síntesis del óxido nítrico (NO) desde la L-arginina. La lipoproteína (a) (Lp[a]), el plasminógeno, el factor inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1), el activador tisular del plasminógeno (tPA), la trombomodulina (TM), el factor von Willebrand (vWF) y el fibrinógeno son marcadores de complicaciones cardiovasculares y de función endotelial, y están elevados en situaciones de inflamación: Hcy: homocisteína; RBP: proteína de unión al retinol.

Inflamación frente a antiinflamación en la uremia

Conceptualmente, la inflamación induce la activación de monocitos, linfocitos T-B, componentes de la cascada del complemento, citocinas y factores de crecimiento45. En condiciones normales, el estado inflamatorio es regulado por un complejo equilibrio entre mediadores plasmáticos e intracelululares46-48. La pérdida de este equilibrio en pacientes en diálisis induciría una inflamación sistémica crónica como consecuencia de la acumulación de mediadores proinflamatorios debido a la falta de excreción renal o a la hiperproducción. La FRR parece ser más importante que la dosis de diálisis en términos de protección nutricional49.

El factor de transcripción nuclear-κB (NF-κB) es el mediador clave en la iniciación de la cascada de la inflamación sistémica y resulta estimulado por factores endógenos y exógenos. El NF-κB activado estimula muchos genes que llevan a la producción de gran cantidad de mediadores inflamatorios50.

Una visión crítica del papel de la inflamación en la malnutrición depacientes en diálisis

Aunque el efecto deletéreo de la inflamación se acepta en pacientes en diálisis, existen aún puntos muy controvertidos:

1. El estado urémico induce acumulación renal de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias. La razón principal puede ser porque ambos grupos de moléculas tienen un peso molecular similar. Disponemos de muy poca información en relación con el papel que desempeñan las moléculas antiinflamatorias retenidas, ¿ejercen un efecto neutralizante?

2. En animales de experimentación, la administración de TNF-α se asocia a inmunotolerancia 10-15 días después de su administración.

3. Hay factores genéticos que regulan la expresión de moléculas proinflamatorias51-54. El polimorfismo (single nucleótido polimorphism o SNP) en el gen de la PCR se ha asociado a niveles hasta 2 veces más elevados de esta proteína en caucásicos que en afroamericanos51. Asimismo, un SNP en la IL-10 (antiinflamatoria) se asocia a disminución en la producción de IL-10, se relaciona a valores elevados de proinflamatorios como la PCR y podría estar asociado como un predictor de elevada mortalidad cardiovascular54. Sería, por tanto, plausible especular que las manifestaciones clínicas del MIA son diferentes de acuerdo con el patrón genético.

4. El tipo de alimentación y la ingesta de aceite de oliva en la zona mediterránea y de pescado en Japón, con acción antiinflamatoria, podrían resultar en una atenuación del MIA. De hecho, nosotros no vivimos tan frecuentemente cuadros de emaciación sistémicos tan severos como los que describen en países anglosajones o nórdicos. Además, algunas observaciones apuntan a que la población asiática no presenta MIA, al menos como lo hemos planteado.

Aumento de los requerimientos proteicos y energéticos

Los requerimientos proteicos mínimos diarios necesarios para mantener un balance neutro y prevenir la malnutrición son entre 0,6 y 0,75 g/kg/día en la población no urémica55. En el estado urémico se ha estimado en 1,3-1,5 g/kg/día56,57 y así lo recomiendan las guías NKF-DOQI58. Este valor es aún motivo de discusión59.

Efecto catabólico de la diálisis con especial énfasis en la diálisisperitoneal

Hay algunos aspectos inherentes a la DP que se deben remarcar. La FRR decae y la incidencia de malnutrición aumenta con el tiempo en diálisis60; sin embargo, la FRR es más importante que la dosis de diálisis en la conservación del apetito61.

La cantidad energética diaria aportada en DP es relativamente mayor, por la absorción continua de glucosa por el dializado. Esta absorción generalmente aporta una energía cuantificada en 5 a 20 kcal/kg/día en muchos pacientes62. La absorción peritoneal de glucosa predispone a la anorexia, la dislipidemia y la obesidad, además de esa sensación de llenado en la cavidad peritoneal11,26.

Por el contrario, la pérdida de proteínas y aminoácidos al efluente diariamente (5,5-11,8 g de proteínas por día)63 se ha considerado desde hace mucho tiempo como un factor catabólico en estos pacientes. La pérdida de aminoácidos libres se ha estimado en un rango de 1,7-3,4 g/día64. De forma importante, estas pérdidas son mayores en el caso de peritonitis65. Estos fenómenos resultan en unos frecuentemente bajos valores de albúmina en el suero de estos pacientes y en anormalidades en los valores séricos de AA.

Actualmente, la presencia de otros agentes osmóticos distintos de la glucosa podría contribuir a un mejor balance proteico-energético.

La bioincompatibilidad de los líquidos también desempeña un papel en la nutrición de los pacientes; se deben evitar soluciones ricas en glucosa, soluciones que sean ricas en productos de degradación de la glucosa (GDP), con lactato, con bajo nivel de pH y con alta osmolaridad. Las nuevas soluciones tienen menos GDP y el uso de bicarbonato en vez de lactato produce un pH más fisiológico66,67. Las soluciones bioincompatibles además pueden inducir la secreción de citocinas inflamatorias y caquécticas61. Sin embargo, son necesarios más estudios para caracterizar completamente los efectos beneficiosos de estas nuevas soluciones en los aspectos nutricionales de los pacientes en DP.

Dosis de diálisis

Una dosis baja de diálisis puede contribuir a la malnutrición a través de la anorexia y de la disminución del sabor. Los resultados del National Cooperative Dialysis Study han mostrado que existe una correlación muy importante entre la baja adecuación y la anorexia68. Bergström et al69 encontraron hallazgos similares. Muchos estudios han definido el estado nutricional a través de la medición del PNA (aparición de nitrógeno total), un marcador de síntesis y de degradación proteica. Sin embargo, tanto el Kt/Vurea como el PNA se calculan por los mismos parámetros, por lo que existe una relación matemática que los une, cuestión por la que algunos autores han puesto en duda la validez del parámetro.

Otros estudios no han encontrado una relación entre la mayor dosis de diálisis aportada y una mejor evolución clínica. De hecho, Owen et al70 no encontraron asociación entre los valores de albúmina en suero y la dosis de diálisis. En el caso de pacientes en DP, el estudio ADEMEX71, basado en la adecuación de pacientes mexicanos en DP, tampoco mostró que unas dosis mayores de diálisis, comparando con pacientes que tenían menores dosis de diálisis, llevaran a una mejor evolución clínica, siempre que el Kt/Vurea fuera superior a 1,7. Valores por encima de éste no confirieron una ventaja de supervivencia ni diferencias en los valores de albúmina, prealbúmina y transferrina. Aun así, el estudio ADEMEX cuenta con una limitación, dado que se incluyó a pacientes incidentes y prevalentes en la técnica.

De forma contraria, aunque con pacientes en hemodiálisis, Acchiardo et al72 y Burrowes et al73 observaron un incremento significativo en los valores de albúmina sérica en los pacientes a los que se les subían los valores de dosis de diálisis a cifras adecuadas.

Mala absorción gastrointestinal y mala digestión de los nutrientes en diálisis peritoneal

Existe una gran variedad de trastornos gastrointestinales asociados en los pacientes con IRC, tales como estomatitis, gastritis, motilidad gastrointestinal enlentecida, duodenitis nodular, incremento en la permeabilidad de la pared intestinal, alteraciones en la flora microbiológica y angiodisplasia74-77, así como más riesgo de colitis isquémica78. También se han descrito alteraciones en los valores de péptidos gastrointestinales79,80 y en la actividad enzimática y en la función absortiva intestinal81-83. Muchas de estas alteraciones se han encontrado en estudios post mórtem de pacientes que se encontraban asintomáticos y revelaron que muchos de estos trastornos son subclínicos. Los cambios en la histología pancreática y en la función exocrina también se han reportado con cierta frecuencia en la IRC84-87. Algunos factores implicados en la patogenia en relación con la uremia fueron también: el hiperparatiroidismo; la acidosis crónica; la hipercalcemia; hiperlipemia; los valores de hormonas antagonistas gastrointestinales, como glucagón, somatostatina y polipéptido pancreático86,87; la amiloidosis secundaria a diálisis88, etc. La insuficiencia exocrina también se ha implicado en la patogénesis del síndrome de desgaste proteico (en inglés, wasting syndrome) asociado a la IRC89.

El incremento en la permeabilidad gastrointestinal se ha descrito previamente en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada (prediálisis)76,77,90. Una de las razones por la que se ha atribuido la “enteropatía pierde proteínas” es la presencia de péptidos tóxicos por sobrecrecimiento de bacterias en el intestino delgado, que actúan en la luz de intestino y en el plasma91. También se ha descrito una absorción inapropiada de glucosa, grasas, calcio y folatos. De forma curiosa, los valores de disacaridasas locales se han descrito tanto normales81,82 como inapropiados83.

Recientemente, hemos estudiado la disfunción del tracto gastrointestinal en pacientes en DP y su relación con la malnutrición y con los trastornos en la membrana peritoneal92. Trastornos severos gastrointestinales, tanto en la digestión como en la absorción, se han observado en esta población. Sorprendentemente, al menos todos los pacientes tenían una anormalidad, bien en la digestión gastrointestinal o en la absorción de proteínas, carbohidratos, glucosa o grasas, o bien tenían un déficit exocrino pancreático. La enteropatía “pierde proteínas” se asociaba a pacientes con fallo de membrana que habían estado mucho tiempo en DP92. Las anormalidades gastrointestinales están asociadas a la malnutrición, especialmente cuando existe insuficiencia pancreática. Tanto los péptidos gastrointestinales, los trastornos en el transporte peritoneal como las altas concentraciones de TNF-α podrían desempeñar un papel indirecto en la patogénesis de la digestión anormal y de la absorción que se ve en los pacientes que están en DP92.

Conclusión

La malnutrición de los pacientes en diálisis incluye una gran variedad de desórdenes en prácticamente todas las fases del ciclo alimenticio, es decir, desde el apetito hasta la absorción y digestión de los nutrientes. En diálisis peritoneal se añaden otros factores, como las pérdidas crónicas de proteínas por la membrana peritoneal, disconfort abdominal y los trastornos metabólicos derivados de la glucosa absorbida por el peritoneo. El rol de las citocinas proinflamatorias ha sido recientemente reconocido.

* Autor para correspondencia. Correo electrónico: aguliera@terra.es (A. Aguliera)

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