Una membrana peritoneal funcionante es indispensable para la realización de la diálisis peritoneal (DP) y es un objetivo esencial mantenerla sin dañar su estructura1-3. El tratamiento con DP modifica la membrana peritoneal favoreciendo la aparición de cambios estructurales y funcionales a medio y largo plazo. Las soluciones utilizadas actualmente en DP no son biocompatibles y alteran la biología de todas las células peritoneales4-8. Las células mesoteliales (CM) son la primera barrera con la que contacta el líquido de diálisis y se desprenden continuamente al efluente peritoneal, lo que conlleva una regeneración constante de éstas9,10. De la capacidad intrínseca de las CM para proliferar, diferenciarse y colocarse apropiadamente dependerá la reposición ad íntegrum de la membrana peritoneal. De la apropiada estabilidad organizativa de la membrana peritoneal dependerán sin duda su duración y las posibles repercusiones generales de los cambios sucedidos11.
La peritonitis esclerosante, actualmente denominada esclerosis peritoneal encapsulante (EPE), es un estado final de membrana peritoneal, con efecto decisivo sobre su capacidad dializante y con repercusiones generales de máxima trascendencia12. Prevenir su desarrollo, realizar un diagnóstico temprano del inicio del síndrome y poner en marcha su tratamiento son las únicas formas de evitar tan devastadores efectos.
DefiniciónLa peritonitis esclerosante comprende un amplio espectro de lesiones de fibrosis peritoneal, con distintos estadios evolutivos. La EPE es la fase final del proceso de lesión de la membrana peritoneal13 y es la complicación más seria en los pacientes en DP por su elevada mortalidad. La prevalencia real de esclerosis peritoneal sólo podría conocerse disponiendo de biopsias peritoneales en todos los pacientes, activos o no, en DP14. Se estima que su prevalencia es baja, pero su incidencia aumenta con el tiempo en DP. Existen controversias sobre si la EPE es o no una entidad relacionada con la esclerosis o fibrosis simple, presente en casi todos los pacientes tratados y con DP. Se entiende por esclerosis peritoneal mural la sustitución peritoneal por fibras colágenas. El término de peritonitis esclerosante implica la participación de los mecanismos de la inflamación y se define como la fibrosis del peritoneo acompañada de focos aislados de células mononucleares. La EPE sería la fibrosis peritoneal acompañada del encapsulamiento de las asas intestinales y no es exclusiva de los pacientes tratados con DP y puede aparecer asociada a otras afecciones13. Esta entidad se caracteriza por la obstrucción parcial o total del intestino, acompañada de importante engrosamiento de la membrana. Los hallazgos clínicos son muy variados e incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos, pérdida de peso, febrícula, hemoperitoneo, ascitis y fallo de ultrafiltración (UF). Basándose en los criterios recomendados por el grupo de estudio japonés para el diagnóstico de la EPE15 y la Sociedad Internacional de DP13, el diagnóstico se establece por la presencia de síntomas clínicos de íleo obstructivo con o sin datos de inflamación sistémica asociada y engrosamiento de la membrana peritoneal con encapsulación de las asas, obstrucción intestinal, formación de cocoon y calcificaciones peritoneales confirmadas por pruebas radiológicas16.
Factores causantesLos factores implicados en el desarrollo de EPE son múltiples, como se muestran en la tabla 117. En pacientes en DP, el tiempo de tratamiento parece ser el principal factor relacionado con su aparición. Kawanishi et al18, en un estudio multicéntrico realizado en Japón, describieron que, a medida que aumenta el tiempo en DP, la incidencia de la EPE aumenta: es del 0,7% en pacientes tratados entre 3 y 5 años y del 17,2% en aquellos que permanecieron en la técnica más de 15 años. Además, la severidad de esta complicación aumenta a medida que aumenta el tiempo en DP; la mortalidad es del 100% en pacientes tratados más de 15 años. La inflamación peritoneal es otro de los factores que contribuyen al desarrollo de la EPE. Las peritonitis, especialmente las severas, las prolongadas o concentradas en el tiempo, se han relacionado con mayor incidencia de esta complicación. Nomoto et al19 describieron que la incidencia de EPE era 3,3 veces superior en pacientes con peritonitis. Las bioincompatibilidad de las soluciones de DP utilizadas en relación con el pH ácido, las altas concentraciones de glucosa y lactato, y los plásticos utilizados son algunos de los elementos que contribuyen a la aparición de cambios estructurales y funcionales de la membrana peritoneal y, por tanto, al desarrollo de EPE. El estado de alto transporte peritoneal adquirido se ha relacionado con el riesgo de desarrollo de peritonitis esclerosante20. Dado que los principales factores relacionados con su aparición son el tiempo en DP, las peritonitis y la bioincompatibilidad de las soluciones de DP, parece lógico pensar que el estado de alto transporte peritoneal pueda ser un paso previo al desarrollo de la EPE.
Tabla 1. Factores implicados en el desarrollo de esclerosis peritoneal encapsulante
PatogénesisLos factores de riesgo y la patogénesis de la EPE no han sido definitivamente aclarados. Existen controversias sobre si es o no una entidad relacionada con la esclerosis o fibrosis simple, presente en casi todos los pacientes en tratamiento prolongado con DP. El estado de EPE generalmente es precedido por cambios peritoneales que funcionalmente representan un estado de alto transportador adquirido asociado con déficit de UF. La pérdida o modificación de la capa de CM en contacto con el efluente peritoneal, la fibrosis submesotelial y la formación de nuevos vasos, junto con la aparición de lesiones de vasculopatía, son los principales elementos relacionados con este estado22. Margetts et al22 han descrito en un modelo animal de transfección por TGF-β, lo que parece puede suceder en los pacientes. La neoangiogénesis es un elemento fundamental; los vasos se ven posteriormente rodeados y estrangulados por la matriz extracelular. La imagen final es similar a la de la EPE, con un peritoneo acelular, pobremente vascularizado y enormemente engrosado por colágeno. El diagnóstico temprano de los cambios peritoneales que se asocian con el estado de alto transportador y que pueden llevar al desarrollo de la EPE es de enorme interés.
El análisis de datos clínicos generales, las alteraciones funcionales peritoneales adquiridas durante la práctica de DP, los cambios en la composición del efluente peritoneal y los sucedidos en la anatomía del peritoneo son algunos de los aspectos que se deben considerar11. La glucosa y sus derivados (producidos durante el proceso de esterilización por calor) contenidos en los líquidos de diálisis inducen la formación de productos de glucosilación avanzada (AGE), cuya presencia se ha demostrado en peritoneos de pacientes en DP. Los AGE, mediante unión a sus receptores (RAGE), presentes en monocitos, fibroblastos, endotelio y células mesoteliales, son causantes de inflamación y diabetización progresiva del peritoneo. La desmesotelización del peritoneo y la neoangiogénesis que aparecen en pacientes con tratamientos prolongados en DP provocan un aumento de la permeabilidad peritoneal para sustancias de alto peso molecular, como la fibrina. Esto provocaría la formación de una capa de fibrina en la superficie del peritoneo, que finalmente, induciría la formación de una cápsula fibrosa. Situaciones proinflamatorias, como las peritonitis, acelerarían este proceso al provocar un aumento de la permeabilidad peritoneal, provocando un mayor depósito de fibrina. Sin embargo, muchos pacientes tratados durante períodos largos con DP, y con alteraciones estructurales y funcionales peritoneales, no desarrollan esta grave complicación. Los mecanismos mediante los cuales unos pacientes desarrollan este cuadro clínico y otros no están definitivamente aclarados; quedan aún muchas dudas sobre la patogenia de esta enfermedad (fig. 1).
Figura 1. Patogenia de la peritonitis esclerosante encapsulante (PEE). Modificado de Kawaguchi et al16. DP: diálisis peritoneal.
Áreas de intervención para prevenir la esclerosis peritonealNo hay actualmente ninguna herramienta de diagnóstico temprano, aunque la detección de estados preesclerosos es primordial para instaurar un tratamiento temprano, ya que el mejor tratamiento de la EPE es la prevención. Un diagnóstico temprano de la afección peritoneal se puede realizar mediante la realización de estudios de función peritoneal de forma periódica, la investigación de cambios morfológicos de las células peritoneales (estudios directos o en cultivo) y la observación de la disminución de CA-125 en el efluente peritoneal. La prevención debe ir destinada a evitar la puesta en marcha de los mecanismos de respuesta de la membrana peritoneal a la DP. La tabla 2 muestra algunas de las áreas de intervención posibles para prevenir el fallo de UF y el desarrollo de esclerosis peritoneal.
Tabla 2. Posibles áreas de intervención para la prevención de la esclerosis peritoneal
La integridad y la adecuada regeneración de la capa de células mesoteliales sólo se conseguirán si el líquido de diálisis utilizado lo permite. Las nuevas soluciones de DP, más biocompatibles, han demostrado beneficios sobre la célula mesotelial en modelos animales e in vitro23,24. El empleo de soluciones con bicarbonato como tampón, pH fisiológico, disminución del contenido de productos de degradación de la glucosa (PDG) y sustitución parcial de la glucosa por nuevos agentes osmóticos abren nuevas expectativas en este terreno, aunque su efectividad in vivo a largo plazo aún debe demostrarse. Nuestro grupo ha demostrado que la realización de períodos de descanso peritoneal mejora la capacidad de UF y disminuye la permeabilidad peritoneal en pacientes con alto transporte peritoneal25. Datos más recientes han confirmado este hecho, observándose que tras el descanso peritoneal el 55% de los pacientes precisa menores concentraciones de glucosa en los intercambios peritoneales, y que en pacientes sin fallo de UF la función peritoneal no se modifica26. Rodrigues et al27 muestran el beneficio de la precocidad del descanso peritoneal. En ratas se ha observado que el descanso peritoneal puede revertir la fibrosis y otras alteraciones morfológicas del peritoneo inducidas por las soluciones de DP28.
La fibrosis mesotelial se ha asociado con el tiempo en DP y con una menor capacidad de UF. La regulación de la producción de exceso de matriz extracelular pasa también por la restauración tisular ad íntegrum. En modelos animales se ha observado que el uso de soluciones más biocompatibles (que contienen bicarbonato29, aminoácidos30 o bajas en PDG31) inducen menor fibrosis submesotelial que las soluciones convencionales. El empleo de heparina intraperitoneal puede tener también un efecto beneficioso sobre el peritoneo debido a su actividad fibrinolítica, su efecto antiproliferativo y antiangiogénico, y a que modula la síntesis de matriz extracelular. Su utilidad en pacientes en DP se ha probado durante los episodios de peritonitis y hemoperitoneo y en los períodos de descanso peritoneal. Un reciente estudio ha mostrado que el uso de tinzaparina intraperitoneal mejora la capacidad de UF y disminuye el cociente dializado/plasma (D/P) de creatinina32. El uso de sustancias que bloquean la transición epitelio mesenquimal (TEM) de la célula mesotelial, uno de los mecanismos implicados en los procesos fibróticos, podría ser también de utilidad para prevenir estos procesos33.
La neoangiogénesis o proliferación vascular está mediada fundamentalmente por el factor endotelial de crecimiento vascular (VEGF). Agentes que neutralicen la producción local de este factor podrían ser útiles para frenar la angiogénesis. Se ha observado que los PDG, presentes en las soluciones convencionales de DP, estimulan la producción de VEGF por la CM34. La utilización de líquidos bajos en PDG y con bicarbonato como tampón disminuye la expresión de VEGF y la angiogénesis en ratas35. Zareie et al30 también mostraron que el uso de soluciones con aminoácidos disminuye la angiogénesis en ratas. Las células mesoteliales que han sufrido un proceso de TEM producen mayor cantidad de VEGF36 y los mecanismos encaminados a disminuir la TEM podrían ser también beneficiosos a este nivel37. Otras drogas con efecto anti-VEGF, o sustancias como el octeótrido, que en un modelo de rata se ha visto que protege al peritoneo de los efectos del aumento del VEGF inducido por soluciones con alto contenido de glucosa38, podrían ser alternativas terapéuticas futuras. Sin embargo, actualmente no existen estudios clínicos que hayan comprobado su beneficio en los pacientes.
Medidas preventivasPara evitar el desarrollo de EPE en pacientes en DP es necesario identificar los factores de riesgo, pues la única alternativa es la prevención temprana. Algunas de las medidas propuestas se describen en la tabla 3.
Tabla 3. Prevención de la esclerosis peritoneal encapsulante en pacientes tratados con diálisis peritoneal
Davies et al39 refirieron que algunos de los cambios morfológicos y funcionales en la membrana peritoneal que se observan en pacientes tratados con DP están relacionados con la exposición a la glucosa. Por ello, uno de los elementos fundamentales es minimizar las concentraciones de glucosa utilizadas en las soluciones de DP, intentando evitar el uso de líquidos hipertónicos, siempre que el paciente pueda mantenerse euvolémico. El empleo de soluciones de DP más biocompatibles, bajas en PDG, con pH neutro, tamponadas con bicarbonato o con agentes osmóticos diferentes de la glucosa puede disminuir la incidencia de esta complicación, aunque actualmente la evidencia existente se basa fundamentalmente en estudios realizados in vitro o datos indirectos de estudios in vivo40-44. Los pacientes con más riesgo, como aquellos con hiperpermeabilidad peritoneal adquirida, previsión de largas estancias en DP etc., serían los que se beneficiarían más de esta medida.
Las peritonitis se asocian a un aumento de la permeabilidad peritoneal y con formación y depósito de fibrina. Minimizar la incidencia de peritonitis y tratarlas adecuadamente y de forma temprana cuando aparezcan debe ser otro de los objetivos de una unidad de DP. Es importante intentar evitar la retirada del catéter durante la fase inflamatoria, aunque en muchas ocasiones es inevitable por la falta de respuesta al tratamiento. La situación de DP supone una eliminación continua de productos de la inflamación y su interrupción somete al peritoneo a toda la explosión del fenómeno. De hecho, las peritonitis severas y con mala evolución pueden complicarse con la aparición de EPE45-47.
El estado de alto transportador adquirido que se acompaña de déficit de UF puede ser un paso previo al desarrollo de EPE48,49. El manejo adecuado de esta situación y la puesta en marcha de todas las medidas existentes encaminadas a prevenirlo y evitar su progresión deberían ser útiles50. La monitorización de la volemia, las recomendaciones dietéticas, el empleo de diuréticos en pacientes con función renal residual, el uso de diálisis peritoneal automática con intercambios con corta permanencia y el empleo de icodextrina durante el intercambio diurno deben ser algunas de las medidas para tratar a estos pacientes. La realización de períodos de descanso peritoneal temprano con transferencia transitoria a hemodiálisis entre 4 y 12 semanas y la realización de lavados peritoneales con administración de heparina intraperitoneal es una medida eficaz25,26. La heparina, además de su actividad fibrinolítica, ha demostrado tener efecto antiproliferativo y antiangiogénico, modula la síntesis de matriz extracelular y remueve los AGE del peritoneo51.
El tiempo en DP es uno de los factores de riesgo fundamental en el desarrollo de EPE y por ello uno de los problemas que se plantean es si, a partir de un determinado tiempo en la técnica, el paciente debería ser transferido a HD. La mayoría de los autores consideran que la decisión debe individualizarse. Parece innecesario durante los primeros ocho años de terapia si la función peritoneal permanece estable y no hay signos o síntomas de EPE. Además, a la hora de valorar la suspensión del tratamiento con DP hay que tener en cuenta la incidencia previa de peritonitis, conocer que hay pacientes que no desarrollan la EPE a pesar de más de 10 años en DP y que puede desarrollarse la enfermedad al suspender la DP16. Tras el diagnóstico se requiere la transferencia a HD, si es posible con retirada tardía del catéter, tras heparinización peritoneal durante 6-12 meses.
No existe actualmente un tratamiento eficaz de la esclerosis peritoneal, aunque los inmunosupresores, especialmente los esteroides, han evidenciado en casos aislados alguna mejoría. Existen datos esperanzadores con el tamoxifeno52,53, antiestrógeno que parece disminuir la tasa de complicaciones y la mortalidad en estos pacientes. Son necesarios estudios prospectivos aleatorizados para evaluar su auténtica eficacia.
FinanciaciónEste trabajo ha sido financiado parcialmente por los fondos de Investigaciones Sanitarias PI050618 a M.A. Bajo y PI 060098 a R. Selgas.
* Autor para correspondencia.Correo electrónico: mabajo.hulp@salud.madrid.org (M.A. Bajo)