El síndrome de Werner (SW) o progeria del adulto es un trastorno hereditario autosómico recesivo con envejecimiento prematuro a partir de la segunda década. Su incidencia es inferior a 1/106 nacimientos, aunque probablemente esté infradiagnosticado1. La descripción original fue en 1904, pero su base molecular no fue establecida hasta 19962. Está causado por mutaciones en el gen WRN o RECQL2, que codifica una ADN helicasa. Esta enzima es clave en los procesos de reparación de ADN y en el mantenimiento de la integridad de los telómeros, por lo que su deficiencia causa inestabilidad genómica, riesgo de neoplasias y senescencia celular2. Sus principales manifestaciones clínicas son la ausencia de estirón puberal con talla baja, pelo ralo con encanecimiento temprano, cambios cutáneos, sarcopenia, osteoporosis y alteraciones del metabolismo de la glucosa y lipídico con ateromatosis acelerada3. En el 97% de los pacientes se encuentran mutaciones bialélicas en el gen WRN. Los casos diagnosticados clínicamente en los que no se encuentran mutaciones en WRN se denominan SW atípico y en una proporción significativa de estos se identifican mutaciones en el gen LMNA, con síntomas más prematuros y progresión más rápida3.
Presentamos un caso de SW diagnosticado tras una orientación integradora y el uso de técnicas de secuenciación genética masiva.
Mujer de 55 años que consultó por úlceras dolorosas en ambos pies. No había fumado nunca y estaba diagnosticada de diabetes mellitus tipo 2 desde los 29 años, con necesidad temprana de insulina y pioglitazona, alcanzándose un control adecuado (HbA1c alrededor de 7%). Se había operado de cataratas bilaterales a los 50 años. Su talla era 147cm, el peso 46 kg y presentaba aumento de adiposidad abdominal (perímetro 94cm) con marcada disminución del panículo graso en extremidades. El pelo en cuero cabelludo era escaso y había encanecido a partir de los 20 años. La piel en manos y pies era gruesa y dura, con adelgazamiento de los tejidos subyacentes, por lo que se había sospechado esclerodermia. No presentaba fenómeno de Raynaud y la capilaroscopia en los pliegues ungueales mostró aisladas dilataciones y ramificaciones capilares. Las úlceras se iniciaron cinco años antes, precedidas de hiperqueratosis, y su evolución era muy tórpida, con dificultad para la cicatrización y frecuente sobreinfección. Las más profundas se localizaban tanto en pulpejos y dorsos del primer y segundo dedos de ambos pies, alguna de ellas profunda con exposición ósea; también se habían desarrollado úlceras sobre las cabezas de los metatarsianos del primero y quinto dedos y en caras laterales de los pies. Además, presentaba hallux valgus y dedos en garra. La sensibilidad en miembros inferiores y los pulsos periféricos distales eran normales, con índice tobillo-brazo indeterminado por rigidez arterial. Las presiones transcutáneas de oxígeno (TcPO2) en pies eran 8 y 2mmHg. Su colesterol total era 227mg/dl y los triglicéridos 289mg/dl. Las radiografías de manos y pies detectaron osteoporosis y calcificaciones vasculares y subcutáneas y en la ecografía hepática se observó estatosis. Las investigaciones complementarias descartaron afectación del tubo digestivo, cardiológica, pulmonar o renal y las pruebas de autoinmunidad fueron negativas. Tampoco existían signos de nefropatía o retinopatía diabéticas. Junto con el tratamiento intensivo de las úlceras (curas frecuentes, medidas de descarga y antibióticos), se inició tratamiento con bosentán (125mg/12 h) sin mejoría significativa. El dolor asociado y la necesidad de reposo funcional habían obligado al uso de silla de ruedas.
El estudio molecular con secuenciación masiva de 27 genes asociados a lipodistrofias hereditarias identificó una variante rara (c.3711del o p.K1237Nfs*11) en el gen WRN en homocigosis, clasificada como patogénica en ClinVar (ID:577673). Sus hijos, hermanos y padres no habían presentado cuadros similares. No se conocía una relación de consanguinidad entre los padres, aunque sus familias eran originales de la misma localidad de la provincia de Ciudad Real.
Aunque en España existen algunas descripciones de pacientes con sospecha de SW, la mayoría son antiguas y previas al descubrimiento de su gen causal. Este es el primer caso en nuestro país con descripción clínica completa y confirmación molecular. La mutación encontrada en el gen WRN, aunque ha sido descrita como patogénica, es muy infrecuente a nivel mundial4. Por otra parte, su hallazgo en homocigosis ha permitido revelar la existencia de algún grado de consanguinidad en sus padres, desconocida previamente.
A pesar del cuadro clínico típico de SW en esta paciente, que cumplía los criterios para su diagnóstico (tabla 1), es destacable el retraso de más de 25 años desde su inicio hasta su reconocimiento. Uno de los aspectos más orientadores fue su aspecto físico general, con lipodistrofia regional (lipoatrofia severa de extremidades y obesidad troncal). Se conocen una veintena de síndromes progeroides con diferentes mecanismos moleculares, en los que, junto con el envejecimiento prematuro, se asocian a diferentes patrones de lipodistrofia5 y un depósito ectópico de lípidos que favorece el desarrollo de resistencia insulínica, diabetes tipo 2, hígado graso y dislipemia aterogénica6,7. Nuestra paciente presentaba esta constelación metabólica, aunque el control de su glucemia era adecuado y no presentaba signos de microangiopatía diabética. Estas complicaciones metabólicas contribuyen, junto con el riesgo elevado de tumores malignos, a la mortalidad prematura de los pacientes con SW por ateromatosis acelerada.
Criterios diagnósticos del Registro Internacional de síndrome de Werner
| Cumplimiento en nuestra paciente* | |
|---|---|
| I. Síntomas y signos cardinales (con inicio a edad mayor de 10 años): | |
| 1. Cataratas (bilaterales) | + |
| 2. Signos dermatológicos característicos (piel dura y tirante o atrófica, hiperqueratosis, úlceras, alteraciones pigmentarias, atrofia subcutánea regional) y aspecto facial peculiar («cara de pájaro») | + |
| 3. Estatura baja | + |
| 4. Padres consanguíneos o hermano afectado | ? |
| 5. Encanecimiento prematuro y pelo en cabeza fino y escaso | + |
| II. Otros síntomas y signos: | |
| 1. Diabetes mellitus | + |
| 2. Hipogonadismo (escaso desarrollo de caracteres sexuales secundarios, disminución de la fertilidad, atrofia testicular u ovárica) | ? |
| 3. Osteoporosis | + |
| 4. Osteoesclerosis de falanges distales | - |
| 5. Calcificaciones de tejidos blandos | + |
| 6. Evidencia de ateroesclerosis prematura (p. ej. infarto de miocardio) | - |
| 7. Tumores mesenquimales, raros o múltiples | - |
| 8. Cambios en la voz (voz aguda, chillona o ronca) | + |
| 9. Pies planos | - |
Diagnóstico definido: todos los signos cardinales y dos de los adicionales.
Diagnóstico probable: los tres primeros signos cardinales y dos de los adicionales.
Diagnóstico posible: cataratas o signos dermatológicos con cuatro de los signos adicionales.
Diagnóstico excluido: inicio de los síntomas y signos antes de la adolescencia (excepto la estatura baja).
También eran llamativos los signos esclerodermiformes. A diferencia de la esclerodermia, no presentaba fenómeno de Raynaud, el patrón de la capilaroscopia era atípico, el cribado de autoanticuerpos negativo y no existía evidencia de compromiso de órganos internos. La distribución de la esclerodermia era también muy característica del SW. Independientemente de lo anterior, puede ser difícil el diagnóstico diferencial con la esclerosis sistémica8.
Sin embargo, su principal morbilidad han sido las úlceras de evolución tórpida, con limitación severa en su calidad de vida y autonomía funcional. La patogenia de estas úlceras es más compleja y multifactorial que la del pie diabético simple9. Además de los mecanismos vasculares o la neuropatía, no determinantes en nuestro caso, la disfunción de la transcripción génica y la senescencia celular dificultan la reparación tisular. En una revisión extensa sobre las úlceras en los pacientes con SW se destacan su frecuencia (más del 40%), las callosidades como pródromo, su carácter refractario y la necesidad frecuente de procedimientos quirúrgicos10.
En conclusión, las manifestaciones del SW son multisistémicas e inespecíficas, lo que retrasa su diagnóstico y el manejo correctos. Sin embargo, su conocimiento facilita la sospecha diagnóstica y las pruebas moleculares que permiten su confirmación. A pesar de la ausencia de un tratamiento específico, es fundamental su identificación para un seguimiento y el asesoramiento genético apropiados.
Responsabilidades éticasLa paciente otorgó su consentimiento informado por escrito, tanto para el estudio molecular como para la toma de imágenes clínicas. El Comité de Ética de Investigación Clínica no planteó objeciones para esta publicación.