Introducción: Las patologías hepáticas [esteatosis, esteatohepatitis, cirrosis, hepatocarcinoma (HCC)] están asociadas con una fuerte desregulación de la expresión génica, incluida la aparición aberrante de variantes de splicing (VS). Sin embargo, se desconoce si estos procesos están asociados con la alteración de la maquinaria reguladora del propio splicing [componentes del spliceosoma (CS) y factores de splicing (FS)].

Objetivos: Identificar CS y FS alterados en HCC y analizar su posible implicación terapéutica.

Métodos: Se analizó la expresión (mRNA/IHQ) de más de 70 CS y FS en dos cohortes de muestras de HCC (n = 84 y n = 189) y los resultados se validaron en 4 cohortes in silico (n = 678 muestras). Posteriormente, se caracterizaron las consecuencias funcionales y mecanísticas del tratamiento con pladienolide-B (inhibidor farmacológico del FS SF3B1) en líneas celulares de hígado sano (THLE-2) y HCC (HepG2, Hep3B, SNU387) y en tumores xenógrafos (Hep3B).

Resultados: Existe una fuerte desregulación de CS y FS en HCC (> 50% alterados). SF3B1 se encuentra sobreexpresado (mRNA/IHQ) en las cohortes analizadas, correlacionándose con la expresión de VS oncogénicas (KLF6v2, BRBMs1, CCDC50-2). El bloqueo de SF3B1 in vitro con pladienolide-B inhibe la tumorigénesis (proliferación, migración, formación de clones y tumorosferas) en células de HCC, mientras que en THLE-2 muestra una toxicidad reducida. Su efecto se potencia en combinación con Sorafenib. In vivo, una dosis intratumoral de pladienolide-B bloqueó el crecimiento de tumores xenógrafos, un efecto comparable al del Sorafenib (oral, 3 días). Estos efectos los ejerce a través de la modulación de la expresión de la propia maquinaria del splicing, VS oncogénicas y oncogenes/supresores tumorales clave.

Conclusiones: SF3B1 está sobreexpresado en HCC y su inhibición farmacológica con pladienolide-B podría representar una nueva estrategia terapéutica en HCC.

Financiación: ISCIII (PI17-02287, PI16-00264), JdA (BIO-0139), CIBERobn.