Proporcionar recomendaciones sobre el efecto de las diferentes terapias antidiabéticas en la fragilidad ósea con el fin de ayudar a seleccionar el tratamiento antidiabético más adecuado, especialmente en pacientes diabéticos con elevado riesgo de fractura.
ParticipantesMiembros del Grupo de trabajo de Osteoporosis y Metabolismo Mineral de la SEEN.
MétodosSe empleó el sistema Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) para establecer tanto la fuerza de las recomendaciones como el grado de evidencia. Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed usando las siguientes palabras clave asociadas al nombre de cada tratamiento antidiabético: AND «osteoporosis», «fractures», «bone mineral density», «bone markers», «calciotropic hormones». Se revisaron artículos escritos en inglés con fecha de inclusio¿n hasta 30 de abril de 2016. Tras la formulación de las recomendaciones, estas se discutieron de forma conjunta por el Grupo de Trabajo.
ConclusionesEste documento resume los datos acerca de los potenciales efectos de los diferentes tratamientos antidiabéticos sobre el metabolismo óseo y el riesgo de fractura.
To provide recommendations on the effect of antidiabetic drugs on bone fragility to help select the most adequate antidiabetic treatment, especially in diabetic patients with high risk of fracture.
ParticipantsMembers of the Bone Metabolism Working Group of the Spanish Society of Endocrinology.
MethodsThe GRADE system (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation) was used to establish both the strength of recommendations and the quality of evidence. A systematic search was made in MEDLINE (Pubmed) using the following terms associated to the name of each antidiabetic drug: AND “osteoporosis”, “fractures”, “bone mineral density”, “bone markers”, “calciotropic hormones”. Papers in English with publication date before 30 April 2016 were reviewed. Recommendations were jointly discussed by the Working Group.
ConclusionsThe document summaries the data on the potential effects of antidiabetic drugs on bone metabolism and fracture risk.
Los pacientes con diabetes tienen un riesgo incrementado de fracturas, por lo que el conocimiento del efecto sobre el hueso de los fármacos antidiabéticos es de relevancia. Las recomendaciones se formularon de acuerdo al sistema Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) para establecer la fuerza de las recomendaciones y el grado de evidencia. Se distinguen recomendaciones fuertes, expresadas como «Recomendamos» y el número1, y recomendaciones débiles, expresadas como «Sugerimos» y el número2. La calidad de la evidencia se expresa con símbolos: ØOOO indica evidencia muy baja; ØØOO evidencia baja; ØØØO evidencia moderada, y ØØØØ evidencia alta.
MetforminaRecomendaciones- -
Sugerimos utilizar metformina como fármaco de primera elección para el tratamiento de la DM2 en los pacientes con osteoporosis (2ØØOO). El tratamiento con metformina incrementa discretamente la densidad mineral ósea (DMO) (2ØØOO) y su efecto sobre el riesgo de fractura es neutro o beneficioso (2ØØOO).
Los estudios acerca de los efectos de la metformina en humanos son limitados. Datos observacionales muestran un efecto protector sobre el riesgo de fractura, con una Hazard Ratio (HR) de 0,7 (intervalo de confianza [IC] al 95%: 0,6-0,96)1 y una Odds Ratio (OR) de 0,8 (IC al 95%: 0,7-0,93)2. En el estudio A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) no se observaron efectos beneficiosos de la metformina en el riesgo de fractura en el seguimiento a 4años, aunque sí una disminución en los niveles de marcadores de formación y resorción a los 12meses de iniciar el tratamiento3,4. Respecto al efecto de la metformina en la DMO, en el estudio de Borges et al.5 se observó un discreto incremento en la DMO de columna lumbar, cadera total y tercio distal de radio en los pacientes tratados con metformina durante 80 semanas.
GlitazonasRecomendaciones- -
Recomendamos evitar el uso de glitazonas en mujeres con diabetes y con osteoporosis o con alto riesgo de fractura (1ØØØO). En caso de emplearse, recomendamos considerar su uso como un factor de riesgo mayor de osteoporosis al evaluar el riesgo de fractura osteoporótica (1ØØØO).
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Recomendamos tener en cuenta que las glitazonas producen cambios variables de marcadores de remodelado (MRO) (1ØØØO), descensos de la DMO lumbar, femoral y apendicular (1ØØØO) y duplican el riesgo de fracturas osteoporóticas, especialmente en mujeres menopaúsicas (1ØØØO).
Los datos acerca del efecto de rosiglitazona sobre la DMO son discordantes (revisado en Lecka-Czernik6), y en un metaanálisis reciente de 18 ensayos no ha mostrado un patrón consistente en los cambios en MRO7. En lo que respecta a la DMO, las glitazonas reducen la DMO en columna lumbar (diferencia −1,1%; IC95%: −1,6 a −0,7), cadera total (−1,0%; IC95%: −1,4 a −0,6) y antebrazo (−0,9%; IC95%: −1,6 a −0,3). Los cambios de DMO se mantienen un año tras la suspensión del tratamiento7. En lo referente al riesgo de fractura, estudios observacionales han mostrado un aumento de riesgo (pioglitazona: OR 2,59; IC95%: 0,96-7,01, y rosiglitazona: OR 2,38; IC95%: 1,39-4,09), relacionado con la edad (mayor en sujetos a partir de 65años), y con una mayor duración del tratamiento. El riesgo es superior en mujeres y en sujetos con fractura previa. También se ha descrito un aumento de riesgo en varones (estudios observacionales, revisado en Lecka-Czernik6). En cambio, en un estudio de casos y controles realizado en población asiática, las glitazonas se asociaron a un aumento del riesgo de fractura, especialmente en mujeres menores de 64años (OR 1,74-2,58)8. En el estudio ADOPT3 la rosiglitazona en monoterapia se asoció a una mayor incidencia de fractura (9,30% en 5años) que metformina (5,08%) y que glibenclamida (3,47%) (RR 1,81 y 2,13, respectivamente). Pioglitazona también aumenta el riesgo de fractura en mujeres (1,9 versus 1,1 fracturas por 100 pacientes-año) (revisados en Lecka-Czernik6 y McCulloc9). En el estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)10 el uso de glitazonas (74% rosiglitazona, 13% pioglitazona) aumentó la tasa de fracturas solo en mujeres, a partir de un año de uso (HR≥2), y el riesgo se redujo a partir de un año de suspensión del fármaco. Un metaanálisis11 de ensayos controlados (13.715 participantes) y estudios observacionales (31.679 participantes) han confirmado que las glitazonas doblan el riesgo de fractura, aunque solo en mujeres.
SulfonilureasRecomendaciones- -
Sugerimos que el tratamiento con sulfonilureas puede incrementar el riesgo de fractura de cadera en pacientes mayores de 65años y en sujetos con hipoglucemias documentadas (2ØØOO), así como la incidencia de caídas en pacientes institucionalizados (2ØØOO).
En un estudio prospectivo aleatorizado se observó un aumento de DMO relacionado con el uso de sulfonilureas (SU), mediado por el incremento de los niveles de péptido C y proinsulina endógenos12. Por otra parte, el mayor riesgo de hipoglucemia puede aumentar las caídas y el riesgo de fractura. En un estudio de casos y controles los autores reportaron un menor riesgo de fractura de cadera en pacientes tratados con SU2. En otro estudio de casos y controles, con un menor número de casos no existió asociación entre el tratamiento con SU y el riesgo de fractura (OR 0,77; IC95%: 0,44-1,37)13. Al analizar el riesgo de fractura vertebral, el tratamiento con SU fue un factor protector en mujeres pero no en varones13.
En una revisión sistemática realizada en 2013 se concluye que no existe evidencia suficiente para afirmar que existe una relación entre el uso de SU y el riesgo de fractura14. Sin embargo, en un estudio observacional posterior, en los pacientes con diabetes mayores de 65años el uso de SU se asoció a un mayor riesgo de fractura de cadera (OR 1,46; IC95%: 1,17-1,82), tanto en mujeres como en varones. Los pacientes con hipoglucemia documentada tienen un riesgo de fractura de cadera mayor (OR 2,42; IC95%: 1,35-4,34)15. En pacientes institucionalizados, el inicio de tratamiento con SU no se asoció a un mayor riesgo de fractura, aunque sí de caídas (HR 1,13; IC95%: 1,00-1,26)16.
Agonistas del receptor de GLP-1 (arGLP-1) e inhibidores de DPP-4Recomendaciones- -
Consideramos que el uso de inhibidores de la DPP-4 no modifica el riesgo de fractura (1ØØØO).
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Consideramos que el tratamiento con arGLP-1 (exenatida, liraglutida) no afecta a la DMO (1ØØOO) ni al riesgo de fractura (1ØØØO).
En el estudio Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus (SAVOR) — Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI)53 no se observaron diferencias en el riesgo de fractura entre saxagliptina o placebo17. Estos resultados se han confirmado en un estudio de cohortes18 realizado entre los años 2007 y 2012, en el que no existieron diferencias en el riesgo de fractura al comparar los pacientes tratados con inhibidores de DPP-4 con los controles (HR ajustada 0,89; IC95%: 0,71-1,13). Tampoco se observó un mayor riesgo al comparar el tratamiento con inhibidores de DPP-4 con otras terapias antidiabéticas no insulínicas (HR 1,03; IC95%: 0,92-1,15). Sin embargo, como reconocen los autores, la duración del tratamiento podría haber sido demasiado corta para poder determinar el efecto18. Estos resultados contrastan con los de un metaanálisis de ensayos clínicos19 que mostró un 40% de reducción del riesgo de fractura en los usuarios de inhibidores de DPP-4 comparado con el tratamiento activo o el placebo. La identificación de fracturas como efectos adversos y no como objetivo primario, el bajo número de fracturas observado y el uso de diferentes comparadores podría haber influido en los resultados. En un estudio poblacional20 de pacientes con DM2 (edad media 52años) el uso de sitagliptina no se asoció a un mayor riesgo de fractura, mientras que sí se observó un mayor riesgo en los pacientes tratados con sulfonilureas o insulina.
En 66 pacientes con DM2 tratados con metformina, el tratamiento con exenatida (n=33) o insulina glargina (n=33) durante 44 semanas no afectó la DMO, los MRO o las hormonas calciotropas21. En un subanálisis de 61 pacientes del estudio LEAD322 no se observaron cambios significativos en la DMO desde la situación basal en los pacientes que recibieron liraglutida o glimepirida tras 104 semanas de tratamiento.
Diferentes metaanálisis23,24 y estudios de cohortes han confirmado que el tratamiento con arGLP-1 no afecta al riesgo de fractura. En un estudio de cohortes25 no se observó un menor riesgo de fractura en los pacientes tratados con arGLP-1 comparado con aquellos que nunca habían usado este tratamiento (HR ajustada 0,97; IC95%: 0,72-1,32). Tampoco se observó una relación entre el riesgo de fractura y la dosis acumulada. Estos hallazgos se han confirmado en otro estudio de casos y controles26, en el que el tratamiento con arGLP-1 no se asoció con un descenso del riesgo de fractura (OR 1,16; IC95%: 0,83-1,63). Tampoco se observó una asociación entre el tratamiento actual con arGLP-1 y el riesgo de fractura osteoporótica (OR 0,78; IC95%: 0,44-1,39).
En el metaanálisis de Su et al.24 el tratamiento con liraglutida se asoció a un descenso del riesgo de fracturas incidentes (Mantel-Haenszel OR 0,38; IC95%: 0,17-0,87), mientras que exenatida se asoció a un aumento del riesgo de fracturas incidentes (Mantel-Haenszel OR 2,09; IC95%: 1,03-4,21). Según los autores, la mayor homología de liraglutida con el GLP-1 humano, así como una mayor vida media, podrían explicar los efectos diferenciales sobre el riesgo de fractura. Sin embargo, el bajo número de fracturas reportado y la corta duración de muchos de los estudios limitan la fortaleza de las conclusiones.
Inhibidores de SGLT2Recomendaciones- -
Recomendamos considerar que el uso de canagliflozina se asocia a un aumento de los MRO y a una disminución discreta de la DMO en cadera total (1ØØOO).
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Sugerimos que el tratamiento con empagliflozina puede aumentar los marcadores urinarios de resorción ósea sin un aumento significativo del número de fracturas (2ØØOO).
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Sugerimos utilizar con precaución dapagliflozina y canagliflozina en determinados grupos de pacientes, ya que podrían incrementar el riesgo de fractura (2ØØOO).
El uso de canagliflozina y dapagliflozina se ha asociado a un leve aumento de las concentraciones de fosfato, magnesio y PTHi, sin cambios significativos en el calcio sérico y con un descenso discreto de 1,25 dihidroxivitaminaD27. En un estudio aleatorizado y doble ciego28, el tratamiento con canagliflozina se asocia a una disminución del estradiol sérico, a un aumento significativo de MRO a las 52semanas de tratamiento y a un descenso de la DMO a nivel de cadera total (−0,9% y −1,2%, canagliflozina 100mg y 300mg, respectivamente). Los cambios observados en MRO y DMO se explican, en parte, por la pérdida de peso observada. No se objetivaron cambios significativos en los parámetros de resistencia ósea analizados28. El tratamiento con dapagliflozina no se ha asociado a alteraciones significativas en los MRO, en la 25-hidroxivitaminaD (25OHD) ni en la DMO en las diferentes regiones analizadas29. Con empagliflozina no se han notificado cambios significativos en el calcio sérico, el fósforo, 25OHD, PTHi ni fosfatasa alcalina, si bien la dosis de 25mg sí aumenta de manera discreta pero estadísticamente significativa los valores de amino-terminal collagen crosslinks (NTX) en orina30. Con relación a la DMO, el uso de empagliflozina no parece asociarse a cambios clínicamente significativos en base a los resultados de un subestudio del ensayo clínico comparativo con glimepirida30.
En lo que respecta a las fracturas, el riesgo podría estar aumentado en determinados subgrupos de pacientes, aunque los datos son limitados. Los estudios fase IIb/III con dapagliflozina no han mostrado un aumento significativo del riesgo de fractura31. Sin embargo, en sujetos con insuficiencia renal moderada, el 9,4 y el 6% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10mg y 5mg, respectivamente, presentaron una fractura durante el tratamiento a 104 semanas, mientras que los sujetos que recibieron placebo no presentaron ninguna fractura. Tras excluir aquellas de localización no típicamente osteoporótica, el 7% de los pacientes con dapagliflozina 10mg presentaron fractura32. En un metaanálisis reciente de 9 ensayos clínicos el uso de canagliflozina se asocia a un aumento de la incidencia de fracturas principalmente en los sujetos incluidos en el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) (4% canagliflozina vs 2,6% placebo) que representan a una población de mayor edad y elevado riesgo cardiovascular33. La exposición media al fármaco fue de 85semanas, y aunque el riesgo aparece desde las primeras semanas de tratamiento, parece mantenerse a lo largo del tiempo. Finalmente, los resultados del estudio EMPA-REG OUTCOME34 y el análisis de los datos agrupados de los diferentes ensayos clínicos no indican una mayor tasa de fracturas para empagliflozina comparada con placebo35.
InsulinaRecomendaciones- -
Sugerimos que el tratamiento con insulina se asocia a un incremento del riesgo de fracturas en pacientes con hipoglucemias y un aumento de la incidencia de caídas (2ØØOO).
Varios estudios observacionales encuentran una relación positiva entre el tratamiento con insulina y un mayor riesgo de fractura, tanto en varones como mujeres, con diabetes tipo1 y213-39. Estos datos deben ser interpretados con cuidado por la presencia de sesgos de prescripción, por el uso mayor de insulina en pacientes con insuficiencia renal y en diabetes más avanzada, y por la posible coexistencia de complicaciones microvasculares. Sin embargo, la asociación del tratamiento con insulina y riesgo de fractura se mantiene a pesar de ajustar por distintos factores confusores, aunque sin llegar a poder descartar que se deba a mayor riesgo de caídas por hipoglucemia más que a un efecto de la insulina per se40. Por otro lado, los estudios observacionales no confirman la relación entre el tratamiento con insulina y las fracturas41, e incluso muestran una tendencia no significativa a un menor número de fracturas2.
ConclusiónLa diabetes conlleva un mayor riesgo de fractura, por lo que los efectos sobre el hueso deben ser considerados como un factor más a tener en cuenta al seleccionar el tratamiento antidiabético. Esto es de especial relevancia en los pacientes con DM2, donde existen diferentes opciones de tratamiento. A pesar de que la evidencia disponible en algunos casos es escasa, el efecto sobre la DMO y el riesgo de fractura de las terapias antidiabéticas desarrolladas más recientemente, como pioglitazona, terapias incretínicas e inhibidores de SGLT-2, sí está mejor definido. Exceptuando la familia de las glitazonas, globalmente podríamos afirmar que el resto de familias de antidiabéticos son razonablemente seguras para el hueso. La consideración del riesgo de fractura asociado a las terapias antidiabéticas puede ser de especial relevancia en pacientes con diabetes en los que, además, existen otros factores de riesgo de osteoporosis y fracturas, como posmenopausia, edad avanzada y presencia de complicaciones crónicas macro y microvasculares.
FinanciaciónLa realización de este documento no ha contando con ninguna fuente de financiación.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflicto de intereses en relación con la elaboración de este documento.
Nota de los autoresEl presente artículo representa el resumen ejecutivo del documento completo que se puede consultar en la página web de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición42.
