El síndrome de Prader-Willi (SPW) es un trastorno genético del neurodesarrollo cuya prevalencia se estima entre 1:10.000 y 1:30.000 nacidos vivos y está causado por una falta de expresión de los genes de origen paterno de la región cromosómica 15q11-q13. Los subtipos genéticos pueden ser microdeleción paterna (70-75% de los casos), disomía materna (20-25%), defecto de la impronta (1-3%) o translocaciones cromosómicas (menos del 1%) 1.
Las manifestaciones clínicas del SPW incluyen talla baja por falta de hormona de crecimiento (GH), cifoescoliosis, hipopigmentación, hipogonadismo hipogonadotropo, manos y pies pequeños, diámetro bifrontal estrecho, boca en forma de U invertida con labio superior delgado y anomalías oculares (miopía, estrabismo o fisuras palpebrales en forma de almendra). Suele existir disminución de los movimientos fetales durante el embarazo, hipotonía neonatal con dificultades para la succión en la etapa perinatal y letargia infantil, que mejora con la edad. Asimismo, resulta muy característica la hiperfagia exagerada y la falta de saciedad, que les conduce a la búsqueda de comida de forma desesperada y a comer lo que sea (incluso en mal estado) y, con el tiempo, a una obesidad mórbida con múltiples comorbilidades asociadas, siendo éstas la principal causa de mortalidad en esta población 2.
En las últimas décadas, el interés por el conocimiento del síndrome y por el desarrollo de fármacos que puedan disminuir esta hiperfagia exagerada ha conseguido que algunas industrias farmacéuticas focalizaran su atención en la inclusión de este tipo de pacientes en sus ensayos clínicos. Desafortunadamente, algunos fármacos no consiguieron llegar a comercializarse con esta indicación por suspensión del ensayo por efectos secundarios. Uno por trombosis y muerte por tromboembolismo pulmonar; es el caso de beloranib, un inhibidor del enzima metionina aminopeptidasa-2 3; otros por inefectividad (livoletida, un análogo de ghrelina desacilada 4 y carbetocina, un análogo de oxitocina 5). Otros están todavía en vías de desarrollo, tales como diazóxido colina de liberación retardada 6, oxitocina intranasal7,8, fármacos inhibidores del receptor CB1 de los endocannabinoides 9, y se abre de nuevo una brecha de esperanza.
La comunidad científica y los expertos clínicos no dejan de trabajar para comprender mejor la fisiopatología de este síndrome y poder dar unas guías de actuación más precisas para mejorar la salud y la calidad de vida de estos pacientes y de sus cuidadores.
Nuestro grupo es referente en SPW tanto a nivel clínico como de investigación y ha contribuido al conocimiento de diferentes aspectos del síndrome. En cuanto a la hiperfagia, hemos estudiado el papel de los péptidos del hambre y de la saciedad, tales como la ghrelina, polipéptido YY (PYY) 10 y el factor neurotrófico derivado del cerebro (del inglés brain-derived neurotrophic factor (BDNF) 11. No obstante, recientemente hemos observado que analizando 9 péptidos en estado pre y postprandial en 3 grupos de sujetos adultos (pacientes con SPW, pacientes con obesidad y controles sanos) mediante el análisis de clústers, los péptidos en ayunas discriminan mejor que los péptidos postprandiales, un patrón hormonal característico de este síndrome. Este patrón consiste en niveles elevados de ghrelina, leptina, PYY, GLP1, GIP y sugiere no solo un exceso de hormona del hambre (ghrelina), sino también cierta resistencia a la acción de las hormonas saciantes. Por consiguiente, los nuevos fármacos deberían ir encaminados no solo al aumento de estas hormonas saciantes sino a modificaciones en ellas que les permitan superar esta resistencia 12.
Investigando el funcionamiento del cerebro en el SPW mediante resonancia magnética funcional en relación a distintos aspectos del síndrome, en cuanto a la comida, pudimos observar que mientras veían imágenes de comida en mal estado, la actividad cerebral cortical en áreas relacionadas con el asco evocado visualmente (ínsula anterior, opérculo frontal) estaba disminuida respecto a controles sanos. No obstante, destacaba la poca actividad a nivel subcortical en las estructuras límbicas (hipotálamo, amígdala, hipocampo y sustancia gris periacueductal), que son áreas relacionadas con el instinto de reacción ante esta situación. Esto implica que los pacientes con SPW, pueden llegar a discernir que aquella comida es teóricamente no adecuada, pero se la comen igual porque su instinto no les lleva a evitarla 13.
En cuanto a aspectos motores, observamos una disfunción a nivel del cerebelo para hacer tareas motoras complicadas que impliquen coordinación 14 así como una alteración en la habilidad para imitar gestos con una relativa praxis visuoespacial conservada, que no se correlacionaba con ninguna alteración anatómica concreta a nivel cerebral, sino que parece más relacionada con una disfunción cerebral difusa 15.
Los aspectos de comportamiento han sido ampliamente descritos en un reciente consenso 16. El más conocido es su comportamiento obsesivo-compulsivo 17, con obsesión por la comida y la repetición de ciertos actos como rascarse la piel o el ano. Las alteraciones de la conectividad funcional cerebral observadas que pueden justificar este comportamiento son más amplias y más subcorticales que las de los pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo clásico 18.
Un aspecto novedoso es la evaluación de la consciencia de enfermedad de estos pacientes. Nuestro grupo ha validado un test para su evaluación 19 y ha podido observar que estos pacientes tienen bastante consciencia de la enfermedad y de los efectos de la medicación, pero no de sus consecuencias sociales. Estos aspectos pueden ser de relevancia para la adherencia al tratamiento y para sus relaciones con sus compañeros y cuidadores 20.
El grupo de trabajo internacional INfoRMEd (International Network for Research, Management and Education on adults with PWS), creado en 2019, ha contribuido con varias publicaciones sobre distintos aspectos endocrinológicos del SPW tales como la insuficiencia suprarrenal central 21, la hiponatremia 22, el hipogonadismo 23 o el tratamiento con GH en adultos 24. En todos ellos se ha intentado dar una serie de pautas para el diagnóstico y tratamiento de cada una de estas anomalías.
Recientemente se ha iniciado un registro de pacientes con SPW en España, desde las sociedades españolas de Endocrinología y Nutrición (SEEN), Obesidad (SEEDO) y Endocrinología Pediátrica (SEEP), que esperemos que pueda ser útil para futuros estudios y ensayos clínicos, siempre con la intención de mejorar la calidad de vida de estos pacientes.
Para finalizar, remarcar la gran labor que desempeñan las asociaciones de pacientes a nivel local (catalana, valenciana, andaluza y española) y la organización internacional (IPWSO) apoyando a las familias y cuidadores y a la vez estando siempre dispuestas a colaborar con la comunidad científica. Sin esta simbiosis sería imposible avanzar paso a paso en el tratamiento de este síndrome tan complejo.
