Los interferones (IFN) son glucoproteínas con efectos antivirales, antiproliferativos e inmunomoduladores. El alfa-IFN se emplea en el tratamiento de la hepatitis crónica B (VHB) y C (VHC), la leucemia de las células peludas y el sarcoma de Kaposi.
Está bien documentado que el tratamiento con α-IFN puede producir efectos adversos, principalmente relacionados con la dosis total (>200MU) y la duración de la terapia (>16 semanas). Se han observado diferentes complicaciones autoinmunes, incluyendo enfermedades endocrinológicas, como las tiroidopatías o la diabetes mellitus (DM) 1. Desde 1985 en que se describió el primer caso de hipotiroidismo asociado a α-IFN, la inducción de enfermedades tiroideas autoinmunes ha sido ampliamente estudiada. En cambio, tras la primera descripción de DM1 asociada a IFN en 19921, los casos descritos son pocos. Se ha postulado que este podría ser un factor precipitador de la respuesta inmune celular de tipo Th-1, que contribuiría al desarrollo de DM1 por activación de los linfocitos CD4 y destrucción de la célula beta2.
Describimos dos pacientes que desarrollaron DM1 durante el tratamiento con α-IFN por una hepatitis crónica por VHC. La primera era una mujer de 44 años sin historia familiar de DM que fue diagnosticada de VHC (genotipo 1) tras múltiples transfusiones sanguíneas en el período posparto. Los valores de glucemia basal (GB) fueron normales hasta un año previo al inicio del tratamiento con α-IFN. En 2006, al iniciar terapia combinada con peginterferón α2a (180μg/semana) y ribavirina (1.000mg/d) se observó un aumento de la GB desde 8,6mmol/l hasta 19,2mmol/l en la sexta semana de tratamiento. El tratamiento antiviral se suspendió al aparecer síntomas clásicos de diabetes y la paciente fue derivada al servicio de Endocrinología, iniciándose insulinoterapia en pauta bolo-basal. En el análisis de sangre realizado entonces se evidenció una hemoglobina glucosilada (HbA1C) del 8,8% (normal: 4,5–5,8%), péptido C inferior a 166pmol/l (normal: 300–900) y anticuerpos antidescarboxilasa del ácido glutámico (GAD) de 961,5U/ml (normal: <3,9). Asimismo, se determinaron anticuerpos anti-GAD en muestra de suero recogida previamente al inicio de la terapia siendo el título de 1.095,65U/ml. Tras conseguir un buen control metabólico (HbA1C del 5,5%), se reinició el tratamiento con IFN y ribavirina unos meses después, sin observarse empeoramiento del control glucémico. La segunda paciente era una mujer de 62 años con una infección crónica por VHC (genotipo 1b) y antecedentes familiares de enfermedad de Graves materna y DM2 en el abuelo que inició tratamiento con peginterferón α2b (100μg/semana) y ribavirina (1.000mg/d) en 2006 (GB de 5,3mmol/l). Tras 16 semanas de tratamiento, el análisis sanguíneo mostró un incremento de la GB hasta 21,8mmol/l, suspendiéndose dicha terapia. Fue remitida entonces al servicio de Endocrinología, refiriendo síntomas de poliuria y polidipsia de varias semanas de evolución. Se inició tratamiento con monodosis nocturna de insulina basal, requiriendo posteriormente insulina preprandial. Las pruebas de laboratorio mostraron los siguientes resultados: HbA1C del 6,7%, péptido C de 762pmol/l y anticuerpos anti-GAD de 1.359,40U/ml. Igualmente, se realizó el estudio retrospectivo de los anticuerpos anti-GAD (1.011,7U/ml) de la muestra de sangre obtenida previamente al tratamiento con IFN. En analíticas posteriores se determinó el péptido C, que disminuyó hasta 196pmol/l. Actualmente, la paciente presenta un control metabólico subóptimo (HbA1C del 8,6%) con múltiples dosis de insulina y sin haberse reiniciado la terapia con IFN.
Es ampliamente conocido que los pacientes con VHC presentan una prevalencia superior de DM2, sobre todo asociada a mayor puntuación del Child-Pugh y a la edad del paciente3. La DM1 no se ha relacionado por sí misma al VHC. De hecho, se ha publicado que la prevalencia de los anticuerpos anticitoplasma del islote pancreático, anti-GAD y antitirosina fosfatasa en pacientes infectados por el VHC es similar al de la población general, aunque valores levemente positivos de anticuerpos antiinsulina pueden ser más frecuentes (42%), como también ocurre en otras infecciones víricas4.
La prevalencia de DM1 de nueva aparición durante el tratamiento con α-IFN en pacientes con VHC es muy baja, variando entre el 0,1–0,7%5,6. También se ha publicado algún caso en pacientes con VHB, como el descrito por Lu et al, aunque su prevalencia es todavía menor7. Es más frecuente en varones genéticamente predispuestos (antígenos leucocitarios humanos DR3 y DR4), pero su fisiopatología sigue sin estar demasiado clara.
En 1992, Fabris publicó que el tratamiento con IFN producía una destrucción autoinmune de las células betapancreáticas con amplificación de una agresión inmunológica ya presente (fenómeno de aceleración)1. De hecho, se ha sugerido que el tratamiento con α-IFN podía amplificar solo este fenómeno autoinmune en pacientes con valores elevados de anticuerpos antiinsulina asociados a otros marcadores de inmunidad pancreática4. De todos modos, no está claro que el IFN pueda inducir seroconversión en pacientes genéticamente predispuestos sin anticuerpos previos positivos, aunque hay algún caso publicado que lo apoyaría8. En el mismo sentido, es conocido que durante el tratamiento con α-IFN, la prevalencia de marcadores de inmunidad pancreática puede aumentar, aunque de modo no significativo, desde un 3 hasta un 7% al finalizar la medicación3. Aunque está bajo discusión, parece que el IFN también tendría otro efecto diabetogénico, induciendo resistencia a la insulina y alteración de la tolerancia a la glucosa que, indirectamente, podrían acelerar esta destrucción pancreática9. Gori et al10 describieron un varón con virus de la inmunodeficiencia humana que presentó hiperglucemia con autoinmunidad pancreática negativa tras 2 semanas de haber iniciado tratamiento con α-IFN por un sarcoma de Kaposi. La hiperglucemia se resolvió tras suspender el tratamiento, sugiriendo que la DM transitoria podía ser secundaria a la resistencia a la insulina inducida por el IFN.
La DM1 puede aparecer en cualquier momento tras haber iniciado el tratamiento con α-IFN, pero suele hacerlo en los 6 primeros meses. La presentación clínica más típica es la tríada cardinal, aunque hay algunos casos publicados de cetoacidosis diabética5,7. En la mayor parte de pacientes se suspende el tratamiento con α-IFN y se requiere insulinoterapia de por vida; la necesidad de insulina transitoria solo se observó en pocos casos2. Estos datos sugieren que en algunos pacientes el ataque inmune es parcialmente reversible tras la interrupción del tratamiento.
Se ha propuesto también la realización de un cribado de autoinmunidad pancreática previo al inicio del tratamiento con α-IFN para identificar los pacientes con riesgo elevado de desarrollar DM1. Los pacientes con uno o más autoanticuerpos pancreáticos podrían ser informados del potencial riesgo que tienen de desarrollar DM antes de iniciar el tratamiento con α-IFN y decidir si se someten a este. De todos modos, dado el coste que tendría la realización sistemática de tales anticuerpos, asociado al hecho de que se han descrito casos de viraje inmunológico tras el tratamiento con α-IFN, otra propuesta es la monitorización frecuente de los valores de glucemia, sobre todo durante los 3 primeros meses, tal y como se plantea en algún estudio8.
Así pues, el tratamiento con α-IFN debería administrarse con cautela, valorando el riesgo-beneficio individual en cada paciente. Las pacientes que aquí se describen ilustran respectivamente el agravamiento de una diabetes autoinmune ya existente y el inicio de hiperglucemia en una paciente con autoinmunidad, pero sin alteración metabólica.
