El término apoplejía hipofisaria designa un síndrome neurológico agudo caracterizado por cefalea, déficit campimétrico, oftalmoplejía, meningismo y disminución del grado de conciencia, que se produce como resultado de una expansión brusca de la hipófisis consecutiva a un infarto isquémico o hemorrágico1,2. Este último parece requerir la existencia previa de un adenoma glandular3. El hipopituitarismo total o parcial, permanente o transitorio, es otra de las señas de identidad del cuadro1,4,5.
La expresividad clínica de la hemorragia intrahipofisaria es muy variable, con un espectro que abarca desde las formas asintomáticas detectadas tras cirugía o en los estudios autópsicos hasta las formas graves, incluso mortales, descritas clásicamente6,7. En los últimos años, ha ido en aumento la notificación de casos de gravedad intermedia, que pueden resolverse satisfactoriamente con tratamiento médico8-10.
Se han identificado varios factores de riesgo para la hemorragia y/o necrosis de un adenoma hipofisario como, por ejemplo, las pruebas de estímulo hormonal11-13, los trastornos de la coagulación y la terapia con anticoagulantes14, el esfuerzo físico15 o la administración de bromocriptina16. En cambio, el tratamiento con levotiroxina no se ha relacionado, hasta el momento, con la producción de episodios apoplécticos hipofisarios.
Presentamos el caso de una paciente que sufrió una hemorragia en la hipófisis inmediatamente después de iniciar tratamiento con dosis bajas de tiroxina a causa de un hipotiroidismo primario
CASO CLINICO
Mujer de 38 años que consultó por edema facial, astenia, debilidad muscular y ganancia de 5 kg de peso en los meses anteriores. La exploración general era normal, salvo el edema, no presentaba hiperpigmentación ni bocio y su presión arterial (PA) era de 130/80 mmHg. Se determinaron T4 libre: 0,25 ng/dl (valores normales [VN]: 0,9-1,9), y TSH: 85 µ U/l (VN: 0,25-4,22), anticuerpos anti-TPO: 1.370 U/ml (VN < 100), colesterol total: 303 mg/dl, Na: 140 mEq/l y K: 4 mE/l, así como glucosa, calcio, fósforo y albúmina séricos, hemograma y estudio de coagulación, que fueron normales.
Con el diagnóstico de hipotiroidismo primario autoinmunitario, se inició tratamiento con 50 µ g/día de tiroxina. Diez días después, la paciente acudió a urgencias por cefalea intensa de inicio brusco a las 48 h de la primera dosis del fármaco, que remitió espontáneamente y se acompañaba de letargia y debilidad muscular creciente, además de vómitos en las últimas 24 h. La paciente no refería fiebre, su PA era de 150/80 mmHg y no presentaba signos meníngeos ni alteraciones de la campimetría o la motilidad ocular. La natremia era de 114 mEq/l, y la natriuria de 165 mEq/l; el potasio sérico, de 3,62 mEq/l; el cortisol a las 14:00 h, de 1,3 µ g/dl (VN: 13-23 a las 8:00 h); la ACTH de 6 pg/ml (VN: 10-52 a las 8:00 h); la ADH de 6,3 pg/ml (VN: 1-7,6); la T4 libre de 0,58 ng/dl, y la TSH de 9,5 µ U/l. Al día siguiente, en condiciones de reposo y en el tercer día de menstruación, la prolactina (PRL) fue de 68 ng/ml (VN: 3,9-29), la GH de 2,6 ng/ml (VN < 5) y la IGF-I de 119 ng/ml (VN: 114-490), la FSH de 12 U/l (VN: 3-12), la LH de 3,2 U/l (VN: 2,3-10,7), y el estradiol de 10,5 pg/ml (VN: 10-50).
Se inició entonces tratamiento con dosis altas de hidrocortisona intravenosa, y se midió la cortisolemia a las 8:00 h en el suero correspondiente a la TSH inicial (85 µ U/ml) con el resultado de 22 µ g/dl. Se realizó también una resonancia nuclear magnética (RNM) de hipófisis (fig. 1) que permitió ver una silla turca totalmente ocupada por una masa definida, con diámetro máximo de 16 mm y señal hiperintensa en T1, indicativa de material hemático; la neurohipófisis no era identificable, y el tallo hipofisario se encontraba rechazado en sentido dorsal.
A las 48 h del ingreso, y con la natremia normalizada, la paciente desarrolló un síndrome poliúrico-polidípsico de más de 11 l al día, con osmolaridad plasmática de 286 mOsm/kg y urinaria de 93 mOms/kg, que fue interpretado como una diabetes insípida y tratado con desmopresina intranasal. No se determinó la ADH pretratamiento.
La evolución clínica durante el ingreso, con desaparición completa de los síntomas iniciales, y a lo largo de los 4 meses siguientes fue satisfactoria. La paciente ha mantenido menstruaciones mensuales, la hiperprolactinemia se ha reducido (PRL: 28 ng/ml), las concentraciones de T4 libres y TSH han alcanzado la normalidad (1,38 ng/dl y 0,42 µ U/ml, respectivamente), con 100 µ g/día de tiroxina, y la poliuria y la natremia se han controlado perfectamente con 300 µ g/día de desmopresina. Por el momento, no ha podido reducirse la dosis del último fármaco y tampoco se ha modificado la dosis sustitutiva de hidrocortisona (30 mg/día) siendo la cifra de cortisol a las 8:00 h de 3,9 µ g/dl. En la RNM de control, a los 4 meses (fig. 2), se observa una reducción clara del diámetro craneocaudal de la glándula, con persistencia de la señal indicativa de hemorragia.
DISCUSION
En el momento de la primera consulta la paciente presentaba un hipotiroidismo primario autoinmunitario sin bocio, por lo que se instauró tratamiento con dosis bajas de tiroxina. No existían datos clínicos ni analíticos indirectos indicativos de insuficiencia suprarrenal primaria ni de disfunción hipofisaria, y con posterioridad se comprobó la existencia de una cortisolemia normal. Cabe suponer que la paciente presentase, como es norma en el hipotiroidismo primario de cierta entidad y tiempo de evolución, un tumor hipofisario secundario productor de TSH, que en la actualidad no suele evaluarse mediante técnicas de imagen. A este respecto Beck-Peccoz et al, en una revisión de 199617, afirman que la hiperplasia hipofisaria presente en cerca del 90% de los pacientes con hipotiroidismo primario resulta indistinguible mediante técnicas radiológicas del adenoma hipofisario, ya que ambos se manifiestan como un aumento de tamaño de la glándula sin/con extensión supraselar.
Inmediatamente después del inicio del tratamiento con tiroxina, la paciente aquejó cefalea intensa autolimitada, de unos días de duración, sin oftalmoplejía ni alteraciones del campo visual. Ése fue, con toda probabilidad, el momento en que aconteció el infarto hemorrágico de la hipófisis, demostrado luego en la RNM18. La debilidad muscular intensa de la paciente al ingreso y la letargia podrían ser debidas a la hiponatremia, y tanto ésta como los síntomas digestivos podrían obedecer a un fracaso del eje suprarrenal. La cifra inicial de ADH resulta inadecuadamente normal para una situación de hiponatremia grave y puede relacionarse con una hipersecreción no osmótica de la hormona.
La apoplejía de la hipófisis condicionó una disminución brusca de la concentración sérica de TSH, no justificable por el tratamiento con T4. El eje gonadal no resultó afectado por la hemorragia, como prueba el mantenimiento de menstruaciones regulares, a pesar de que se describe su insuficiencia casi en el 100% de los casos1,4. La discreta hiperprolactinemia postapopléctica podría justificarse por la desviación-compresión del tallo hipofisario, evidenciada en la RNM, así como por la situación de hipotiroidismo primario previo. Otra posibilidad poco probable sería la existencia previa de un pequeño prolactinoma que no habría provocado irregularidades en el ciclo menstrual; en esta circunstancia cabría esperar, además, que las concentraciones de PRL experimentasen un descenso agudo en el momento de la hemorragia, debido a la autólisis tumoral, y se transformasen en infranormales. El origen de la diabetes insípida debería remontarse al momento de la apoplejía (este déficit se describe en aproximadamente un 3% de los casos1), pero sólo se manifestó tardíamente tras la instauración del tratamiento con glucocorticoides; a pesar de no haber practicado un test de deshidratación ni una nueva determinación de ADH, creemos que, en el contexto clínico de la hemorragia hipofisaria, la magnitud de la poliuria y las osmolaridades plasmáticas y urinaria medidas apoyan suficientemente el diagnóstico. No se ha evaluado todavía mediante pruebas dinámicas el estado definitivo de la función hipofisaria tras la apoplejía, en espera de la reabsorción del material hemático.
El aspecto más interesante del caso radica en la posibilidad de establecer una relación causa-efecto entre el tratamiento con tiroxina y la producción de un infarto hemorrágico en la hipófisis. Resulta arriesgado establecer un vínculo de causalidad cuando la indicación de tratamiento con hormona tiroidea es muy frecuente en la práctica clínica y, sin embargo, no hemos encontrado ninguna referencia bibliográfica que los relacione en una búsqueda en MEDLINE que abarcaba los últimos 15 años.
Una explicación posible sería la derivada de la concepción clásica de la apoplejía hipofisaria como un síndrome necesariamente explícito, por su gravedad, con lo que los casos publicados son relativamente escasos19, una pequeña proporción de los acaecidos en realidad. Un dato a favor de este argumento serían las notificaciones recientes de infartos hermorrágicos consecutivos a tests de estímulo hormonal hipofisario11-13; estas pruebas se practican desde hace años como sistemática de estudio en los adenomas de la glándula, y no es verosímil que sólo en los últimos tiempos hayan causado apoplejías hipofisarias.
Puesto que es muy probable la existencia de un tumor productor de TSH (anatomopatológicamente, una hiperplasia) en la hipófisis de esta paciente pretratamiento con tiroxina17, también se cumpliría uno de los requisitos imprescindibles para el desarrollo del infarto hemorrágico hipofisario. No parece probable la existencia previa de un adenoma (no funcionante), tanto por el tamaño de la hipófisis en el momento de la hemorragia (16 mm de diámetro máximo) como por la imagen homogénea que se observó en la primera RNM18.
El mecanismo íntimo de la hemorragia resulta difícil de aventurar. Es sabido que la tiroxina potencia los efectos de los anticoagulantes orales20, pero la paciente no estaba tomándolos. Beck-Peccoz et al17 comunican un 1% de casos en los que el tratamiento con hormona tiroidea ocasionó un aumento del volumen hipofisario en la hiperplasia inducida por el hipotiroidismo primario (observado por tomografía axial computarizada o RNM), pero lo atribuyen a la acumulación aguda de TSH ya sintetizada y cuya liberación se frena súbitamente. Podría establecerse cierto paralelismo entre la hemorragia tumoral inducida por la bromocriptina en algún prolactinoma16 y la hipotéticamente inducida por la tiroxina; sin embargo, no disponemos de explicación en ninguno de los casos, ya que el efecto conocido y habitual del derivado ergótico es más bien la disminución de volumen, involución de organelas e incluso apoptosis de las células productoras de PRL21.
En resumen, notificamos el primer caso de una apoplejía hipofisaria consecutiva al inicio del tratamiento con tiroxina de un hipotiroidismo primario.
